Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/02/2009

CHLORHYDRATE D'AMILORIDE HYDROCHLOROTHIAZIDE RPG 5 mg/50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'amiloride ................................................................................................................... 5,68 mg

Quantité correspondant à chlorhydrate d'amiloride anhydre ................................................................ 5,00 mg

Hydrochlorothiazide ....................................................................................................................... 50,00 mg

Pour un comprimé.

Excipients: lactose, jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Œdèmes d'origine cardiaque,

· Hypertension artérielle,

· Ascite et œdèmes des cirrhotiques

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

· Œdèmes cardiaques: on doit commencer le traitement par le chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg, à raison de 1 ou 2 comprimés par jour.
Cette posologie peut être augmentée mais ne doit pas dépasser 4 comprimés par jour. La posologie optimale est déterminée en fonction de la réponse diurétique et du taux de potassium sérique. Une fois la diurèse déclenchée on peut tenter de réduire la posologie en vue d'un traitement d'entretien et administrer le médicament sur un mode discontinu.

· Hypertension artérielle: la posologie habituelle est de 1 ou 2 comprimes par jour en une ou plusieurs prises.
La dose quotidienne peut être augmentée mais ne doit pas dépasser 4 comprimés.
Lorsqu'il est associé à d'autres antihypertenseurs, le chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg peut avoir un effet additif ou potentialiser leur action, il peut alors être nécessaire de réduire la posologie de ces derniers.

· Ascite des cirrhotiques (voir rubrique 4.4): on doit commencer le traitement par de petites doses de chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg (1 comprimé une fois par jour). La posologie peut être augmentée progressivement jusqu'au déclenchement d'une diurèse efficace. La posologie du chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg ne doit pas dépasser 4 comprimés par jour. La posologie du traitement d'entretien peut être plus faible que celle nécessaire au déclenchement de la diurèse. On peut donc tenter une réduction des doses quotidiennes lorsque le poids du malade s'est stabilisé. Une progression graduelle de la perte de poids est particulièrement souhaitable chez les cirrhotiques afin de diminuer le risque d'effets secondaires induits par le traitement diurétique.

4.3. Contre-indications

· Hyperkaliémie
le chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg ne doit pas être utilisé lorsque la kaliémie est élevée (supérieure à 5,5 mmol/litre).

· Autre thérapeutique antikaliurétique et apport des sels de potassium
L'administration d'autres agents antikaliurétiques ou de suppléments de potassium est contre-indiquée chez les malades traités par chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg (une telle association s'accompagne d'ordinaire d'une élévation rapide du taux plasmatique de potassium).

· Association au lithium (voir rubrique 4.5)
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association au lithium.

· Encéphalopathie hépatique.

· Insuffisance rénale aiguë ou chronique
On ne peut administrer le médicament aux malades dont la créatininémie est supérieure à 125 μmol/litre (soit 15 mg/litre) ou dont le taux d'urée sanguine totale dépasse 10 mmol/litre (soit 0,60 g/litre) qu'en faisant des contrôles fréquents du taux des électrolytes et de l'urée sanguine. En cas d'insuffisance rénale, la rétention de potassium est majorée par l'adjonction d'un antikaliurétique et peut évoluer rapidement vers l'hyperkaliémie.

· Hypersensibilité à l'amiloride, à l'hydrochlorothiazide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Hyperkaliémie

Toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d'évènements intercurrents (voir également rubrique 4.5).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont:

· - diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier: déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale:

· avant l'instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement,

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques.

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement et indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.

Ce médicament contient un agent azoïque, le jaune orangé S (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

Précautions d'emploi

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l).

En cas d'atteinte hépatique les diurétiques thiazidiques peuvent induire une encéphalopathie hépatique. En cas de survenue d'une telle encéphalopathie, le diurétique doit immédiatement être interrompu.

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et du sexe:

Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

avec:

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

Désordres électrolytiques et élévation réversible de l'urée sanguine:

Déshydratation extracellulaire; possibilité d'hyponatrémie et d'hypochlorémie avec insuffisance rénale fonctionnelle (voir rubrique 4.8).

Dans ce cas, surveiller le taux des électrolytes sériques et de l'urée sanguine; cesser l'administration de chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg, comprimé et/ou apporter du sel.

Réactions en rapport avec la diurèse chez le cirrhotique

Les effets indésirables sont plus fréquents chez les cirrhotiques ascitiques, car ces malades supportent mal les modifications de l'équilibre électrolytique et ont déjà souvent une hypokaliémie par hyperaldostéronisme secondaire. On a signalé occasionnellement l'apparition d'une encéphalopathie hépatique, avec tremblements, confusion et coma, chez des malades traités par le chlorhydrate d'amiloride seul. Surveillez les malades atteints d'une affection hépatique, lorsqu'on leur administre le chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg.

Chez les cirrhotiques, sous chlorhydrate d'amiloride seul, un ictère associé à l'affection hépatique sous jacente s'est aggravé dans quelques cas, mais la relation de cause à effet avec le médicament n'est pas certaine.

Réactions métaboliques ou endocriniennes

Les thiazidiques peuvent réduire les taux sériques de P.B.I. en dehors de tout signe de dysfonction thyroïdienne.

L'excrétion du calcium est diminuée par l'hydrochlorothiazide, l'excrétion du magnésium augmente.

Chez les malades porteurs d'un adénome parathyroïdien, les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une hypercalcémie.

Interrompre le traitement par des thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Chez certains malades traités par les thiazidiques, on peut voir une hyperuricémie ou une crise de goutte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Associations contre-indiquées

+ Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (amiloride, canréonate de potassium, triamtérène)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Associations déconseillées

+ Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémants).

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (sauf s'il existe une hypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale), notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sauf s'il existe une hypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour):

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales.

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle Insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 μmol/l) chez l'homme et 12 mg/litre (110 μmol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Ce médicament étant l'association d'un hyperkaliémiant et d'un hypokaliémiant, il existe néanmoins des risques hypokaliémie entraînant des précautions d'emploi avec les médicaments donnant des torsades de pointes: bépridil, brétylium, antiarythmiques de type quinidine, sotalol, amiodarone, disopyramide, terfénadine, astémizole, érythromycine IV, sultopride, vincamine, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine.

L'hypokaliémie est un facteur favorisant des torsades de pointes de même qu'une bradycardie et un espace QT long pré-existant.

En cas de torsade, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'E.C.G. et s'il y a lieu, reconsidérer le traitement .

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses)

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, avec des doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse:

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'étude de tératogenèse disponible chez l'animal. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'association amiloride hydrochlorothiazide lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation de l'association amiloride hydrochlorothiazide est déconseillée pendant la grossesse.

Toutefois, la découverte d'une grossesse sous cette association n'en justifie pas l'interruption.

Chez la femme enceinte, l'administration de cette association ne se justifie pas dans le traitement des œdèmes et rétentions hydrosodées gravidiques, ni dans l'HTA gravidique, car elle peut entraîner une ischémie fœtoplacentaire avec un risque d'hypotrophie fœtale, d'ictère fœtal ou néonatal, de thrombocytopénie.

Allaitement

Les thiazidiques passent dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Cette association est en régie générale bien tolérée et des effets indésirables significatifs n'ont pas souvent été rapportés.

Le risque d'hyperkaliémie (K⁺ > 5,5 mEq/l) sous cette association est d'environ 1,2 % chez les patients sans insuffisance rénale ou diabète sucré.

Des effets secondaires mineurs attribués au chlorhydrate d'amiloride ont été assez souvent rapportés (= 20 %) mais la relation de cause à effet avec le médicament est restée incertaine.

Nausées, anorexie, douleurs abdominales, ballonnement abdominal, et rashs cutanés peu graves ont été notifiés et sont probablement dus à l'amiloride.

Les autres effets secondaires rapportés sous cette association sont en régie générale ceux rencontrés lors des augmentations de diurèse, ou des traitements thiazidiques ou ceux relatifs à la maladie sous-jacente ayant justifié le traitement.

Les essais cliniques ne montrent pas que l'association amiloride-hydrochlorothiazide augmente le risque d'effets indésirables par rapport à chaque composant donné isolément.

Sous cette association ont été rapportés:

· céphalées, faiblesse musculaire, fatigue, asthénie, malaises, douleurs thoraciques et lombaires;

· arythmie, tachycardie, hypotension orthostatique, angor, signes d'intoxication digitalique;

· anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, hémorragies gastro-intestinales, troubles de l'appétit, ballonnement abdominal, soif, hoquet;

· élévation de la kaliémie (> 5,5 mmol/l), goutte, déshydratation avec hypovolémie, hyponatrémie justifiant la réduction de posologie ou l'arrêt du traitement;

· rash, prurit, bouffées vasomotrices;

· douleurs des jambes, crampes musculaires, douleurs articulaires;

· étourdissements, vertiges, paresthésies, léthargie;

· insomnie, nervosité, confusion mentale, dépression, somnolence;

· dyspnée;

· troubles visuels transitoires, congestion nasale, dysgueusie;

· impuissance, dysurie, nycturie, incontinence.

D'autres effets indésirables ont été rapportés avec chacun des composants de l'association:

Avec le chlorhydrate d'amiloride:

· anomalies de la fonction hépatique,

· activation d'ulcère gastroduodénal probablement pré-existant,

· sécheresse de la bouche,

· anémie aplasique, neutropénie,

· un bloc auriculo-ventriculaire complet est apparu chez un patient déjà atteint d'un bloc incomplet.

Avec l'hydrochlorothiazide:

· choc anaphylactique, fièvre,

· angéite nécrosante,

· hépatite cholestatique, pancréatite.
En cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.3).

· glycosurie, hyperglycémie, hyperuricémie,

· peau et tissus sous cutanés: des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés,

· hypersialorrhée, urticaire,

· syndrome des jambes sans repos,

· détresse respiratoire, pneumonie,

· vision trouble transitoire, xanthopsie,

· agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie.

Que les effets secondaires soient modérés ou graves, il faut réduire la posologie de l'association ou interrompre le traitement.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

DIURETIQUE/ASSOCIATION DE THIAZIDIQUE ET EPARGNEUR POTASSIQUE

(C: système cardiovasculaire).

Cette association est un diurétique qui unit:

· Hydrochlorothiazide
Salidiurétique qui agit principalement au niveau du segment cortical de dilution.
Il augmente l'excrétion du sodium, du potassium et du chlore dans des limites approximativement équivalentes et entraîne en même temps une perte de bicarbonate généralement minime.
L'hydrochlorothiazide ne modifie pas la pression artérielle normale.

· Chlorhydrate d'amiloride
Le chlorhydrate d'amiloride intervient au niveau des échanges sodium/potassium dans le tubule contourné distal du néphron avec augmentation de l'excrétion ionique du sodium et diminution de l'excrétion des ions potassium et hydrogène, en présence ou en l'absence d'aldostérone, ce qui est évocateur d'une action directe sur le tubule.
Il a été démontré que, grâce au chlorhydrate d'amiloride, l'amiloride-hydrochlorothiazide entraîne une moindre excrétion de magnésium que les diurétiques thiazidiques ou de l'anse utilisés seuls.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· L'action du chlorhydrate d'amiloride-hydrochlorothiazide RPG 5 mg/50 mg commence habituellement 2 à 4 heures après son administration. Ses effets diurétiques et natriurétiques atteignent leur maximum vers la 4^ème heure et son activité peut être décelée pendant environ 24 heures. Néanmoins l'effet diurétique efficace du médicament ne persiste que pendant à peu près 12 heures. L'effet d'épargne potassique du chlorhydrate d'amiloride se manifeste 2 heures après son administration et atteint son maximum entre la 6^ème et la 10^ème heure suivant une prise orale.

· L'action efficace du médicament persiste pendant au moins 12 heures tandis qu'une activité antikaliurétique peut être décelée pendant 24 heures.
Chez la femme enceinte, l'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire, on le retrouve aussi dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, laque aluminique de Jaune orangé S (E110), povidone K 30, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur