RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/10/2009
CARBAMAZEPINE MYLAN L.P. 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Carbamazépine ................................................................................................................................ 200 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable à libération prolongée.
Comprimés ronds, plats, à bords biseautés, de couleur blanche ou jaunâtre, portant une double barrette de sécabilité sur une face et la mention 200 gravée sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
· Epilepsie
o épilepsie généralisée tonicoclonique
o épilepsie partielle
· Douleurs paroxystiques de la névralgie du trijumeau.
· Prévention des épisodes maniaques ou hypomaniaques dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives, dans les formes résistantes ou présentant des contre-indications au lithium.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie est strictement individuelle et fonction du type et de la sévérité des symptômes. Mise en place du traitement avec une dose initiale faible, elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre la dose d'entretien optimale convenant à chaque patient.
La posologie sera déterminée en fonction du contrôle des crises ou de l'apparition d'effets indésirables. Les dosages plasmatiques de carbamazépine permettent de vérifier si les doses prescrites se situent ou non dans les taux thérapeutiques afin d'expliquer l'absence de contrôle des crises ou le développement d'une intolérance. Ceci est particulièrement utile en cas de polythérapie antiépileptique. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de carbamazépine sont généralement de l'ordre de 4 à 12 μg/l, ce qui correspond à une posologie de 400 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, chez l'adulte, la dose maximale de 1600 à 2000 mg peut être nécessaire.
Lors de la substitution d'une carbamazépine à libération immédiate, la dose quotidienne totale n'est généralement pas modifiée. Chez quelques patients, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose quotidienne totale, notamment en cas de polythérapie antiépileptique.
La dose quotidienne est généralement répartie en deux prises, pendant ou après le repas, avec un peu d'eau. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer ni les écraser.
Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés à libération prolongée peuvent également être mis en suspension dans l'eau où ils se désintégreront sous forme de granules. Le mécanisme de la libération prolongée étant conservé dans la suspension pendant un laps de temps assez bref la suspension devra donc, dans ce cas, être ingérée aussitôt.
En cas de maladie cardiovasculaire, d'insuffisance hépatique ou rénale sévères et chez le sujet âgé, une posologie réduite peut s'avérer suffisante.
En outre, pour certains patients, en raison de l'augmentation du métabolisme par auto-induction des enzymes hépatiques ou résultant d'interactions médicamenteuses dans le cadre d'une polythérapie, une posologie très différente des doses de départ et d'entretien recommandées ci-après, peut être nécessaire.
Une recherche de l'allèle HLA B1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d'un traitement par carbamazépine chez les sujets d'origines Thaïlandaise ou chinoise Han compte tenu que sa présence serait liée à un risque élevé de survenue d'un Syndrome de Stevens-Johnson(SJS) (voir rubrique 4.4).
Posologie recommandée
Epilepsie
La posologie est strictement individuelle et fonction du type et de la sévérité des symptômes. Mise en place du traitement avec une dose initiale faible, elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre la dose d'entretien optimale convenant à chaque patient.
Une monothérapie antiépileptique par la carbamazépine est recommandée chaque fois que cela est possible. Lorsqu'on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement.
Lorsque la substitution de la carbamazépine par un autre traitement anti-épileptique, s'avère nécessaire, celle-ci doit être réalisée progressivement par paliers et en aucun cas de manière brutale.
Tout arrêt du traitement par la carbamazépine se fera par réduction lente et progressive de la posologie.
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Dose de départ |
Dose d'entretien |
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Chez l'adulte |
100 - 200 mg en une ou deux fois par jour |
400 - 600 mg matin et soir |
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Chez l'enfant de 10 à 15 ans |
200 mg le soir (ou 100 mg matin et soir) |
100 - 400 mg le matin et 400 - 600 mg le soir |
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Chez l'enfant de 5 à 10 ans* |
200 mg le soir (ou 100 mg matin et soir) |
100 -200 mg le matin et 200 - 400 mg le soir |
Les comprimés de carbamazépine à libération prolongée peuvent être cassés en deux permettant ainsi d'administrer si nécessaire des doses fractionnées à l'enfant ou à l'adulte.
* Les comprimés à libération prolongée de carbamazépine sont généralement déconseillés chez l'enfant de moins de 5 ans. Il est recommandé de prescrire la carbamazépine sous une forme conventionnelle, comprimés à libération immédiate ou sirop.
Prévention des douleurs paroxystiques associées à la névralgie du trijumeau
La dose initiale quotidienne usuelle est de 100 à 400 mg/jour de carbamazépine. La dose initiale la plus faible peut être suffisante chez le sujet âgé ou sensible. La posologie sera ensuite augmentée jusqu'à disparition de la douleur, celle-ci étant habituellement obtenue avec une dose de 600 à 800 mg/jour répartie en 1 ou 2 prises quotidiennes, la dose maximale étant de 1600 mg. La dose peut être réduite progressivement après la disparition de la douleur et le traitement peut éventuellement être suspendu au bout de quelques semaines en cas d'absence de récidive.
Prévention des épisodes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives
La dose initiale de 100 à 400 mg par jour répartie en plusieurs prises, est augmentée progressivement jusqu'à la disparition des symptômes ou jusqu'à 800 mg. Dans des cas exceptionnels un maximum de 1600 mg/jour, répartis en plusieurs prises dans la journée peut être nécessaire. La dose d'entretien usuelle est de 400 à 600 mg par jour, répartie en plusieurs prises dans la journée.
La prévention des épisodes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives représente un traitement au long cours.
Afin de prévenir une interaction médicamenteuse, il est nécessaire de maintenir la concentration plasmatique de carbamazépine à un niveau inférieur à 8 μg/ml et le lithium à un taux thérapeutique minimal (0,3 -0,8 mEq/l), dans les cas exceptionnels où la carbamazépine est administrée en association avec le lithium en prévention dans le cadre de la psychose maniaco-dépressive ne répondant pas au lithium en monothérapie.
Tout traitement neuroleptique concomitant est à exclure et doit en outre avoir été interrompu au minimum 8 semaines avant l'instauration de la carbamazépine.
L'altération de la capacité de réagir rapidement se manifeste particulièrement en cas d'association avec le lithium (voir rubrique 4.7).
L'administration de carbamazépine est contre-indiquée en cas de:
· hypoplasie médullaire connue,
· anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire,
· hypersensibilité à la carbamazépine, ou aux substances structurellement apparentées (par exemple, les antidépresseurs tricycliques) ou à l'un des composants de la formulation,
· porphyrie aiguë intermittente.
La carbamazépine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec le voriconazole, une diminution de son efficacité due à l'induction des enzymes hépatiques par la carbamazépine peut conduire à un échec du traitement par le voriconazole.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La prescription de carbamazépine exige que soient soigneusement examiné le rapport risque /bénéfice et nécessite la plus grande prudence dans les conditions suivantes:
· anomalies hématologiques,
· anomalies du métabolisme du sodium,
· insuffisances cardiaque, hépatique et rénale sévères,
· grossesse et allaitement,
· dystrophie myotonique de Steinert: risques de troubles de la conduction cardiaque chez ces patients.
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebportant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la carbamazépine.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Il a été observé que la présence du HLA B1502 chez les sujets d'origine thaïlandaise ou Chinoise Han a été fortement associée au risque de réaction cutanée sévère de type SJS ou Lyell lors d'un traitement par carbamazépine. Il est recommandé d'effectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine. Si le résultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, à l'exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n'est envisageable.
Les patients pour lesquels la recherche de l'allèle HLA B1502 est négative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas être négligé.
Les données sont insuffisantes pour préciser si tous les sujets originaires d'Asie du sud-est présentent ce risque majoré.
Dans la population caucasienne la présence de l'allèle HLA B1502 n'a pas été associée à un risque majoré de SJS ou de Lyell.
Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine, d'éruption cutanée, d'ulcérations buccales, d'apparition spontanée d'ecchymoses, purpura ou pétéchies, nausées, ictère et hépatomégalie, impose d'avertir tout de suite le médecin traitant.
En présence d'affections cardiovasculaires, d'affections hépatiques ou rénales sévères et chez le sujet âgé, la carbamazépine doit être utilisée sous surveillance médicale rapprochée. La posologie doit être adaptée à chaque cas.
Si la suspension du traitement par la carbamazépine s'avère nécessaire, le relais devra être pris par un autre anti-épileptique.
La carbamazépine peut déclencher ou aggraver les absences. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant des absences.
Comme avec d'autres anti-épileptiques, la carbamazépine peut, dans certains cas, induire une augmentation de la fréquence des crises ou provoquer l'apparition de nouveaux types de crises. Ces phénomènes peuvent également résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique administré parallèlement ou d'un effet paradoxal.
Avant toute instauration d'un traitement par la carbamazépine, un hémogramme, une numération des plaquettes et un bilan biologique avec dosage des électrolytes doivent être pratiqués. La numération formule sanguine doit être pratiquée une fois par mois au cours des cinq premiers mois, puis 2 à 4 fois par an.
La surveillance clinique est primordiale pendant toute la durée du traitement.
L'administration de carbamazépine doit être interrompue en cas d'apparition de leucopénie ou de thrombopénie sévères.
Des tests biologiques hépatiques doivent également être pratiqués avant toute instauration du traitement par la carbamazépine, puis à intervalles réguliers, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'affection hépatique et chez le sujet âgé. L'apparition de signes et symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique impose l'interruption du traitement par la carbamazépine.
Toute réaction sévère d'hypersensibilité impose l'arrêt immédiat du traitement.
Une diminution modérée du nombre des leucocytes ou des thrombocytes, généralement transitoire, est souvent observée au cours du traitement par la carbamazépine. Toutefois, l'arrêt du traitement s'impose en cas de leucopénie (généralement à type de neutropénie) ou de thrombopénie associées à des manifestations cliniques telles que fièvre, angine ou hypoplasie médullaire importante.
Des réactions cutanées sévères, notamment un syndrome de Lyell (épidermolyse nécrosante suraiguë), un syndrome de Stevens-Johnson ou une pustulose exanthématique aiguë généralisée exigent l'arrêt immédiat du traitement. Dans ces cas, la ré-administration de la carbamazépine est contre-indiquée.
En raison du risque de photosensibilité, les patients traités par carbamazépine, doivent éviter une exposition excessive au soleil pendant le traitement.
L'utilisation de la carbamazépine n'est pas recommandée en association avec les inhibiteurs de la monoamino-oxidase (IMAO). Les IMAOs doivent être arrêtés au moins 2 semaines ou plus, si le tableau clinique le permet, avant d'administrer la carbamazépine.
Précautions d'emploi
En cas de glaucome, les patients doivent être informés des risques éventuels associés à l'activité faiblement anticholinergique de la carbamazépine. La pression intra-oculaire doit être régulièrement contrôlée chez ces patients.
De fortes doses de carbamazépine peuvent être responsables de la réactivation d'une psychose latente et entraîner éventuellement agitation ou confusion chez le sujet âgé.
La carbamazépine est susceptible de diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux.
La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, la carbamazépine risquant d'en majorer les effets.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Antiépileptiques
Plusieurs médicaments antiépileptiques sont responsables d'une interaction avec la carbamazépine: l'acide valproïque, l'éthosuximide, le felbamate, la lamotrigine, le phénobarbital, la primidone et la phénytoïne. Leurs taux plasmatiques peuvent varier d'un patient à l'autre et sont généralement bidirectionnels.
Compte tenu des interactions potentielles dans le cadre d'une polythérapie antiépileptique, les taux plasmatiques doivent faire l'objet d'un contrôle régulier et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Inducteurs du Cytochrome P450
La carbamazépine est un puissant inducteur de plusieurs enzymes hépatiques responsables du métabolisme de divers médicaments. L'administration concomitante de carbamazépine peut augmenter le métabolisme et donc diminuer les concentrations plasmatiques des médicaments éliminés par métabolisation.
Une attention particulière doit être attirée sur le fait que la rifampicine est un puissant inducteur du CYP 450 et qu'elle diminue les taux plasmatiques de la carbamazépine.
Inhibiteurs de la Monoamine -oxydase
Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) sont, de par leur structure, apparentés aux antidépresseurs tricycliques. L'utilisation de la carbamazépine n'est pas recommandée en association avec les inhibiteurs de la monoamino-oxidase (IMAO). Les IMAOs doivent être arrêtés au moins 2 semaines ou plus, si le tableau clinique le permet, avant d'administrer la carbamazépine.
Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique de la carbamazépine:
Une diminution du taux plasmatique de carbamazépine peut s'observer en cas d'association avec d'autres inducteurs enzymatiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le felbamate (environ 25 %), l'acide valproïque, la théophylline, la rifampicine, le clonazépam, le cisplatine ou la doxorubicine.
D'autre part, une augmentation de la concentration plasmatique du métabolite actif de la carbamazépine, le 10, 11-époxyde, peut être induite par l'acide valproïque, le felbamate (environ 50 %), la primidone, le clonazépam et la digoxine.
En raison des interactions potentielles dans le cadre d'une polythérapie antiépileptique, les taux plasmatiques doivent faire l'objet d'une étroite surveillance et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Les taux plasmatiques de la carbamazépine peuvent être diminués en cas d'administration concomitante de préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'effet inducteur sur les enzymes responsables du métabolisme de la carbamazépine, qui peut persister jusqu'à deux semaines après l'arrêt du traitement avec le millepertuis. Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être surveillés en cas d'instauration ou arrêt du traitement avec le millepertuis.
Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de carbamazépine:
Une augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine peut s'observer en cas d'association avec des inhibiteurs du CYP3A4: les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (p. ex. érythromycine, josamycine, clarithromycine et troléandomycine), l'isoniazide, les inhibiteurs calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), la digoxine, l'acétazolamide, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, le clonazépam, la fluoxétine, la viloxazine, le danazol, la nicotinamide (chez l'adulte à doses élevées), la néfazodone, la fluvoxamine, la terfénadine, la loratadine, le jus de pamplemousse, les inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. rinotavir), et possiblement aussi la cimétidine (à une dose égale ou supérieure à 800 mg), le felbamate et la désipramine. Rarement le phénobarbital, la lamotrigine et la primidone.
L'augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine peut entraîner l'apparition de symptômes assimilés à des effets secondaires (p. ex. vertiges, fatigue, instabilité à la marche, diplopie). En présence de ces symptômes, il convient de contrôler les taux plasmatiques de carbamazépine et de réduire la posologie, si nécessaire.
Effet de la carbamazépine sur les concentrations plasmatiques d'autres médicaments pris en association:
La carbamazépine peut diminuer la réponse clinique de certains médicaments.
L'utilisation de la carbamazépine en association avec les substances médicamenteuses mentionnées ci-après, peut nécessiter un ajustement de la posologie pour assurer la réponse clinique recherchée, notamment lors de l'instauration ou de l'interruption du traitement par la carbamazépine:
Clobazam, clonazépam, éthosuximide, primidone, tiagabine, acide valproïque, lamotrigine, alprazolam, corticoïdes (p. ex. prednisolone, dexaméthasone), digoxine, doxycycline, dihydropyridines (p. ex. félodipine), halopéridol et autres neuroleptiques (comme risperidone, clozapine), antidépresseurs tricycliques (comme l'amitriptyline, la nortriptyline, la clomipramine, l'imipramine), néfazodone, trazodone, topiramate, indinavir, ritonavir, méthadone, tramadol, théophylline, anticoagulants type warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, phénytoïne (les taux de phénytoïne peuvent parfois augmenter), antifongiques azolés (comme itraconazole, voriconazole), brompéridol, olanzapine, quetiapine, praziquantel, caspofungine, fentanyl, midazolam, phénazone, propranolol, methylphenidate, flunarizine, quinidine et hydroquinidine.
De plus, d'autres immunosuppresseurs comme le tracolimus, sirolimus et la ciclosporine.
Médicaments à base d'œstrogènes et/ou progestatifs, y compris les contraceptifs oraux et le traitement hormonal substitutif (cf. section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une autre méthode contraceptive fiable doit être utilisée. Chez les patientes prenant des contraceptifs, il peut apparaître brutalement des hémorragies de privation ou un spotting imputables à la diminution de l'activité du contraceptif.
La carbamazépine peut diminuer les concentrations plasmatiques du bubropion et augmenter celles de son métabolite l'hydrobupropion.
Autres associations médicamenteuses à prendre en compte
L'association de carbamazépine à d'autres médicaments psychotropes p.ex. neuroleptiques, antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antalgiques, antihistaminiques sédatifs, peut s'accompagner d'une augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques.
Un risque augmenté de développer un syndrome de Stevens-Johnson existe en cas d'association aux neuroleptiques.
L'association de carbamazépine et paracétamol, peut diminuer la biodisponibilité du paracétamol (acétaminophène).
Les risques d'effets neurotoxiques peuvent être augmentés lors de l'association de carbamazépine (ataxie) et de lithium (syndrome cérébelleux) même si les taux plasmatiques du lithium sont dans les limites de la normale (voir également 4.2. Posologie et mode d'administration). Les autres symptômes de neurotoxicité possibles sont les suivants: instabilité à la marche, nystagmus horizontal, hyper-réflexie, contractions musculaires. Ces effets neurologiques sont réversibles à l'arrêt du lithium.
L'hépatotoxicité de l'isoniazide peut être augmentée par la carbamazépine.
L'association de carbamazépine et de diurétiques hypokaliémiants (diurétiques de l'anse et thiazides), par exemple l'hydrochlorothiazide et le furosémide, peut induire une hyponatrémie.
L'association de carbamazépine et antiarythmiques, antidépresseurs cycliques ou erithromycine, augmente le risque d'anomalies de la conduction cardiaque.
La carbamazépine peut réduire l'action des myorelaxants tels que le pancuronium. Un bloc neuromusculaire peut être plus rapidement réversible. Les patients doivent être surveillés en conséquence et la posologie du myorelaxant peut être augmentée si nécessaire.
En cas de traitement concomitant avec l'isotrétinoïne (antiacnéique), il convient de surveiller les concentrations plasmatiques de carbamazépine car des cas de modification imprévisible de la biodisponibilité de la carbamazépine et de son métabolite actif imputable à l'isotrétinoïne ont été signalés.
La carbamazépine semble augmenter l'élimination des hormones thyroïdiennes et par conséquent augmenter les besoins chez les patients atteints d'hypothyroïdie. Un bilan thyroïdien sera donc pratiqué au début et à l'arrêt du traitement par carbamazépine en cas d'hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Un ajustement de la posologie de cette dernière peut s'avérer nécessaire.
L'administration concomitante de carbamazépine et de médicaments inhibiteurs la recapture de la sérotonine (p. ex. fluoxétine) peut entraîner un syndrome sérotoninergique.
Les effets hématotoxiques graves de la clozapine peuvent être augmentés en cas d'association à la carbamazépine.
Une augmentation de l'hypersensibilité (p. ex. éruptions cutanées, hypereosinophilie) peut apparaître en cas d'association à la procarbazine.
L'alcool peut augmenter les effets indésirables neurologiques de la carbamazépine. Les patients doivent donc s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la durée du traitement.
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général:
Il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3%) de la population générale. Une augmentation du nombre d'enfants malformés a été observée dans la population traitée par une polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement déterminée.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires.
Risque lié à la carbamazépine:
L'expérimentation animale met en évidence un effet tératogène.
Dans l'espèce humaine, le nombre de femmes traitées par la carbamazépine pendant le premier trimestre dans les diverses études prospectives est encore trop limité pour qu'on puisse tirer une conclusion précise en ce qui concerne la réalité de ce risque malformatif. Cependant, quelques études suggèrent la possibilité d'augmentation des anomalies de fermeture du tube neural par exemple spina bifida et myéloméningocèle (le risque atteint 1% ce qui correspond à un taux 10 fois supérieur à la normale), malformations pour lesquelles un diagnostic anténatal est possible.
Compte tenu de ces données:
La carbamazépine ne peut être utilisée pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice. Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité de la planification et de la surveillance stricte de toute grossesse.
Si une femme est enceinte ou si une grossesse est envisagée:
· ceci représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement;
· dans l'épilepsie, si c'est possible, la carbamazépine sera prescrite en monothérapie, à la dose minimale efficace;
· la surveillance des taux plasmatiques de carbamazépine est recommandée (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la carbamazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Surveillance et prévention:
La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes enceintes traitées par la carbamazépine, n'est pas totalement étayée à ce jour; toutefois, compte tenu que la déficience en acide folique due à l'inhibition enzymatique provoquée par la carbamazépine peut contribuer aux anomalies fœtales, il peut être bénéfique de prendre de l'acide folique 2 mois avant la conception et pendant la grossesse.
Les patients doivent être informés du risque augmenté des malformations. Un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.
Chez le nouveau-né:
Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer:
· peu fréquemment, un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent appropriés;
· rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse.
La carbamazépine et son principal métabolite, le 10,11-époxycarbamazépine, sont tous les deux présents dans le lait maternel à des concentrations situées entre 25 et 60 % de la concentration plasmatique totale. Compte tenu de la possibilité d'apparition d'effets indésirables non dose dépendants, par précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
L'allaitement sera interrompu en cas de signes de sédation du nourrisson.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La carbamazépine agit de façon importante sur les réactions du patient, notamment en début de traitement. La capacité de réaction du patient peut être altérée encore plus en cas d'utilisation de doses élevées ou d'association de la carbamazépine à d'autres médicaments agissant sur le système nerveux, ou à des boissons alcoolisées. Les patients devront être avertis des dangers que peuvent représenter la conduite de véhicules et/ou l'utilisation de machines.
Les effets indésirables tels que étourdissements, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, nausées et vomissements semblent être dose dépendants (dose initiale très élevée ou chez les sujets âgés) et sont observés notamment en début de traitement. Ils peuvent céder spontanément en quelques jours ou après une réduction temporaire de la posologie.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 - < 1/10), peu fréquents (>1/1000 - < 1/100 ), rares (>1/10000 - < 1/1000) et très rares (<1/10000, incluant les cas isolés).
Troubles hématologiques et du système immunitaire
Peu fréquents-Fréquents: Modifications de la numération sanguine: leucocytose, éosinophilie, leucopénie et thrombopénie. Selon les données publiées, le trouble le plus fréquemment décrit est une leucopénie bénigne, transitoire dans 10 % des cas, tandis que 2 % sont persistants.
Il a été signalé des cas isolés de troubles hématologiques pouvant même mettre en jeu le pronostic vital: agranulocytose, anémie aplasique et autres formes d'anémie (hémolytique, mégaloblastique), érythroblastopénie acquise, porphyrie aiguë intermittente, hyper-réticulocytose, carence en acide folique, lymphadénopathie et splénomégalie.
Troubles du système immunitaire
Rares: réaction d'hypersensibilité retardée systémique avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, adénopathies, arthralgies, leucopénie, éosinophilie, hypogammaglobuliménie hépatomégalie et splénomégalie ou anomalies des tests hépatiques, ces manifestations se combinant de diverses manières. D'autres organes tels que les poumons, les reins, le pancréas et le muscle cardiaque peuvent également être affectés.
Des cas isolés de réaction allergique généralisée aiguë et de méningite aseptique accompagnée de myoclonies et d'éosinophilie ont été décrits.
Troubles psychiatriques
Peu fréquents: confusion et agitation chez le sujet âgé, état dépressif, agressivité, troubles de la pensée, hallucinations.
Le traitement par carbamazépine peut faire réactiver une psychose latente.
Très rarement: phobies et troubles de l'humeur y compris manie.
Troubles du système nerveux
Fréquents: étourdissements, somnolence, sédation, fatigue, ataxie (troubles ataxiques et corticaux).
Peu fréquents: céphalées, diminution de la libido.
Rares: Mouvements involontaires à type d'astérixis, tics et nystagmus. Chez le sujet âgé ou en présence d'une lésion cérébrale: dyskinésies: notamment buccofaciale et troubles choréo-athétosiques peuvent apparaître.
Très rares: troubles de l'élocution, paresthésies, faiblesse musculaire, neuropathie périphérique, parésie des membres inférieurs, troubles du goût.
La plupart de ces effets disparaissent dans les 8 à 14 premiers jours de traitement, soit spontanément, soit après réduction temporaire de la posologie. C'est pourquoi le traitement doit être instauré à une dose faible qui sera ensuite progressivement augmentée.
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés. Le rôle de la carbamazépine dans l'apparition de ce syndrome, n'est pas bien défini, spécialement en cas d'association avec des neuroleptiques.
Troubles visuels
Rare: troubles visuels transitoires: troubles de l'accommodation, diplopie, nystagmus, opacités du cristallin.
Très rares: conjonctivite et toxicité rétinienne.
Troubles auditifs et vestibulaires
Peu fréquent: acouphènes.
Très rares: troubles de la perception auditive, hypoacousie, hyperacousie.
Troubles cardiaques
Rares: bloc auriculo-ventriculaire, accompagné dans des cas isolés de syncope et hypertension ou hypotension.
De fortes doses de carbamazépine peuvent induire une hypotension artérielle.
Très rare: bradycardie, arythmies.
Des cas isolés d'aggravation d'une insuffisance coronarienne, notamment chez le sujet âgé ou en cas de préexistence de troubles de la fonction cardiaque ont été rapportés.
Troubles vasculaires
Des cas de thrombophlébite et d'embolie ont été rapportés.
Troubles respiratoires, thoraciques et mediastinaux
Des cas isolés de réactions pulmonaires d'hypersensibilité accompagnées de fièvre, dyspnée, pneumopathie ou pneumonie (alvéolite), fibrose pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Peu fréquents: anorexie, sécheresse buccale, nausées, vomissements.
Rares: diarrhée, constipation.
Très rares: douleurs abdominales, stomatite, gingivite, glossite.
Ces effets disparaissent généralement dans les 8 à 14 premiers jours du traitement, soit spontanément, soit après réduction temporaire de la posologie (dose de départ faible).
Dans de très rares cas, la carbamazépine peut induire une pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: augmentation des gamma-glutamyltranspeptidases (due à une induction enzymatique), généralement sans signification clinique.
Peu fréquents: augmentation des phosphatases alcalines, plus rarement des transaminases.
Rares: ictère.
Très rarement: insuffisance hépatique.
Quelques cas isolés d'hépatite (cholestatique, cytolytique, granulomateuse, mixte).
Troubles cutanés et sous-cutanés
Peu fréquents - fréquents: réactions cutanées allergiques accompagnées ou non de fièvre, par exemple: urticaire, prurit.
Rares - peu fréquents: alopécie, hypersudation et vascularite.
Très rares: modification de la pigmentation de la peau, acné, sudation, hirsutisme, dermatite exfoliative, érythrodermie, syndrome de Lyell, photosensibilité, érythème polymorphe et érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, purpura, lupus érythémateux disséminé, pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Troubles musculo-squelettiques et connectivites
Très rares: arthralgie, myalgies ou crampes.
Troubles rénaux et urinaires
Rares: Atteinte rénale à type de protéinurie, hématurie, oligurie, autres troubles mictionnels tels que dysurie, pollakiurie et rétention urinaire.
Très rares: cas isolés d'insuffisance rénale aiguë, probablement imputables à l'effet antidiurétique de la carbamazépine; néphropathie interstitielle et d'augmentation de l'urée sanguine.
Troubles génitaux
Rares: gynécomastie, galactorrhée.
Cas isolés de troubles sexuels à type d'impuissance, diminution de la libidet de stérilité masculine.
Troubles génétiques, congénitaux
Deux cas de porphyrie aiguë intermittente ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Investigations
Peu fréquent: diminution de l'osmolalité plasmatique liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, pouvant entraîner des cas isolés d'intoxication hydrique accompagnés de léthargie, vomissements, céphalées, confusion mentale, anomalies neurologiques.
Très rares: hypercholestérolémie, y compris augmentation du cholestérol HDL, et des triglycérides. La carbamazépine est susceptible d'augmenter le métabolisme du 25-OH-cholécalciférol, entraînant ainsi une diminution du taux de calcium qui peut, dans de rares cas, se traduire par une ostéomalacie.
La carbamazépine peut diminuer les taux plasmatiques de l'acide folique et de la vitamine B12 et peut augmenter le taux de l'homocysteine.
Anomalies des tests thyroïdiens, diminution de la L-thyroxine (T4 libre, T4, T3) et augmentation de la TSH, généralement sans manifestations cliniques.
Le surdosage de carbamazépine n'a été décrit qu'avec de très fortes doses (4 à 20 g). Les concentrations plasmatiques étaient alors toujours supérieures à 20 μg/ml. Un taux plasmatique de 38 μg/ml ne s'est pas avéré fatal pour le patient. Des cas de décès par surdosage de carbamazépine ont été rapportés dans la littérature.
Symptômes
Les signes et symptômes évoquant un surdosage impliquent le système nerveux central (SNC) et les appareils cardiovasculaire ou respiratoire.
Système nerveux central: dépression du SNC, désorientation, somnolence, agitation, hallucinations, coma, vision trouble, troubles de l'élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, hyper- puis hypo-réflexie; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonies, hypothermie.
Appareil respiratoire: dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Appareil cardiovasculaire: tachycardie, modification de la pression sanguine (hypotension, avec possibilité d'épisodes d'hypertension), arythmies, troubles de la conduction avec élargissement du complexe QRS, syncope.
Appareil digestif: vomissements, ralentissement de la vidange gastrique, diminution du transit intestinal.
Fonction rénale: rétention urinaire, oligurie ou anurie; œdèmes, intoxication hydrique imputables à l'effet antidiurétique de la carbamazépine.
Anomalies biologiques: hyponatrémie, possibilité d'acidose métabolique, possibilité d'hyperglycémie, augmentation de la créatine-phosphokinase (CPK).
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. La conduite à tenir face à un surdosage de carbamazépine varie en fonction de l'état clinique du patient. Après hospitalisation, un dosage des taux plasmatiques sera pratiqué afin de confirmer l'intoxication par la carbamazépine et de déterminer l'importance du surdosage. La conduite d'urgence consiste à faire évacuer rapidement le médicament par évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Si nécessaire, traitement symptomatique en unité de soins intensifs avec surveillance des fonctions vitales, notamment cardiaque et correction soigneuse des déséquilibres électrolytiques.
Recommandations particulières
Hypotension: administration i.v. de dopamine ou de dobutamine. Troubles du rythme cardiaque: prise en charge symptomatique à déterminer pour chaque patient.
Les convulsions seront traitées avec une benzodiazépine (p. ex. diazépam) ou un autre anticonvulsivant tels que le phénobarbital (avec prudence, en raison du risque accru de détresse respiratoire) ou le paraldéhyde.
Hyponatrémie (intoxication hydrique): restriction hydrique et perfusion i.v. lente et prudente de NaCl à 0,9 %. Ces mesures peuvent être utiles pour prévenir les lésions cérébrales.
La perfusion de charbon activé a été recommandée. La diurèse forcée, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces.
Compte tenu de l'absorption différée, prévoir une rechute ou l'aggravation de la symptomatologie aux 2ème et 3ème jours suivant le surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La carbamazépine est un dérivé de la dibenzazépine dotée de propriétés antiépileptiques, neurotropes et psychotropes.
La carbamazépine pourrait inhiber l'afflux de calcium dépendant de l'AMP et est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l'adénosine cyclique associé à la libération du neurotransmetteurs; et ces deux actions pourraient être à l'origine de son activité antiépileptique. Les études chez l'animal ont démontré que la carbamazépine exerce des effets inhibiteurs sur les décharges hippocampiques et inhibe également les voies réticulo-thalamiques et thalamo-corticales impliquées dans les crises tonico-cloniques.
Les antiépileptiques sont dotés de propriétés stabilisantes de membrane qui se sont révélées utiles pour soulager la douleur de type neuropathique, notamment lorsqu'elle est assortie d'une composante lancinante comme dans la névralgie du trijumeau.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La résorption de la carbamazépine est pratiquement totale, quoique lente et variable d'un patient à l'autre.
Le pic plasmatique du principe actif sous forme inchangée est atteint dans les 24 heures. La biodisponibilité de la carbamazépine est de l'ordre de 85 à 100 % et n'est pas influencée par la prise d'aliments. Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de 70 à 80 %.
Les données de la littérature en ce qui concerne les concentrations thérapeutiques et toxiques, permettent de conclure que le contrôle des convulsions intervient pour des concentrations plasmatiques comprises entre 4 et 12 μg/ml, des taux supérieurs à 20 μg/ml entraînant une aggravation de la symptomatologie. La douleur associée à la névralgie du trijumeau est contrôlée pour des taux plasmatiques compris entre 5 et 18 μg/ml. Les effets indésirables apparaissent à des concentrations plasmatiques supérieures à 8 - 9 μg/ml.
Distribution
La concentration de carbamazépine inchangée dans le LCR et la salive représente 20 à 30 % de la concentration plasmatique totale (la fraction non liée dans le plasma). La concentration de carbamazépine dans le lait maternel représente 25 à 60 % de la concentration totale dans le plasma.
La carbamazépine franchit la barrière placentaire. Le volume apparent de distribution est de 0,8 - 1,5 l/kg.
Métabolisme
La carbamazépine est largement métabolisée par le foie, principalement par voie oxydative aboutissant à la production d'un seul métabolite pharmacologiquement actif, le 10-11,époxydecarbamazépine. Celui-ci peut représenter jusqu'à 30 % de la molécule mère active circulante. Le métabolite inactif 10,11-diol est le métabolite final de la biotransformation de la carbamazépine. Chez l'enfant, le métabolisme relativement intensif du produit peut nécessiter l'administration de doses de carbamazépine plus élevées (en mg/kg de poids corporel) pour assurer le maintien de concentrations thérapeutiques efficaces.
Elimination
Seul 1 % environ de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La plupart est excrétée dans l'urine presque exclusivement sous forme de métabolites; une partie est excrétée dans les fèces.
Après administration d'une dose unique, la demi-vie d'élimination de la substance sous forme inchangée dans le plasma est de l'ordre de 36 heures, tandis qu'après administration réitérée, celle-ci n'atteint en moyenne que 16 à 24 heures, en fonction de la durée du traitement. Chez les patients traités de manière concomitante avec d'autres inducteurs enzymatiques tels que la phénytoïne ou le phénobarbital, des demi-vies moyennes de 9 à 10 heures ont été observées.
Populations particulières
La carbamazépine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
En cas d'affection hépatique à un stade avancé, le métabolisme de la carbamazépine peut être altéré.
La pharmacocinétique de la carbamazépine n'est pas modifiée chez le sujet âgé, mais son métabolisme peut être influencé par une insuffisance hépatique. La forme à libération prolongée donne lieu à une diminution de la variabilité des concentrations de carbamazépine pour une même dose, et la tolérance et le contrôle des crises peuvent être améliorés chez l'épileptique.
La forme à libération prolongée doit être envisagée chez les patients traités par de fortes doses et présentant de manière intermittente des effets indésirables tels que diplopie, nausées, étourdissements et fatigue; cette forme peut permettre de réduire la dose.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les tests effectués in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat a révélé une augmentation de l'incidence des hépatomes après deux ans. Cependant, il n'y a pas d'arguments prouvant la pertinence de cette information lors de l'utilisation de la carbamazépine dans l'espèce humaine.
Copolymère de méthacrylate d'ammonium type B*, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1)**, triacétine, talc, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
* Contient de l'acide sorbique et de l'hydroxyde de sodium.
** Contient du laurilsulfate de sodium et du polysorbate 80.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Emballages de sécurité:
Plaquette thermoformée PVC/PVDC/aluminium/pergamyne ou plaquette thermoformée PVC/PVDC/aluminium souple alvéolé. Boîte de 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 150, 168, 180, 200, 250 ou 500.
Boîte échantillon de 30 comprimés sécables à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MYLAN SAS
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 353 056-6: 28 comprimés sécables à libération prolongés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium/Pergamyne.
· 353 057-2: 30 comprimés sécables à libération prolongés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium/Pergamyne.
· 353 058-9: 50 comprimés sécables à libération prolongés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium/Pergamyne.
· 353 059-5: 60 comprimés sécables à libération prolongés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium/Pergamyne.
· 353 060-3: 90 comprimés sécables à libération prolongés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium/Pergamyne.
· 353 062-6: 28 comprimés sécables à libération prolongée sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.
· 353 063-2: 30 comprimés sécables à libération prolongée sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.
· 353 064-9: 50 comprimés sécables à libération prolongée sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.
· 353 065-5: 60 comprimés sécables à libération prolongée sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.
· 353 066-1: 90 comprimés sécables à libération prolongée sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium souple alvéolé.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.