RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/04/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DETRUSITOL L.P. 2 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Toltérodine ...................................................................................................................................... 1,37 mg

Sous forme de tartrate de toltérodine ................................................................................................. 2,00 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Chaque gélule à libération prolongée contient au maximum 61,52 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule bleu-vert portant une inscription blanche (symbole et «2").

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (sujets âgés inclus):

La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour excepté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (filtration glomérulaire ≤ 30 ml/min) pour lesquels la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour (cf. rubriques 4.4 et 5.2). En cas d'effets indésirables gênants, la dose peut être réduite de 4 mg à 2 mg une fois par jour.

Les gélules à libération prolongée peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Elles ne doivent être ni ouvertes ni croquées avant la prise.

L'effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (cf. rubrique 5.1).

Enfants:

L'efficacité de DETRUSITOL n'a pas été démontrée chez l'enfant (cf. rubrique 5.1). Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant:

· une rétention urinaire,

· un glaucome à angle fermé non contrôlé,

· une myasthénie,

· une hypersensibilité connue à la toltérodine ou aux excipients,

· une rectocolite hémorragique sévère,

· un mégacôlon toxique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant:

· un syndrome obstructif vésical significatif avec risque de rétention urinaire;

· des troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose du pylore;

· une insuffisance rénale (cf. rubrique 4.2 et 5.2);

· une pathologie hépatique (cf. rubriques 4.2 et 5.2);

· une neuropathie autonome;

· une hernie hiatale;

· un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

Il a été démontré qu'une dose quotidienne orale totale de 4 mg (dose thérapeutique) et de 8 mg (dose supra-thérapeutique) de toltérodine à libération immédiate allongent l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1). La signification clinique de ces observations n'est pas certaine et dépendra de la présence de facteurs de risque et des susceptibilités individuelles.

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, tels que:

· un allongement de l'espace QT congénital ou acquis et documenté;

· des perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésiémie et hypocalcémie;

· une bradycardie;

· une pathologie cardiaque pré-existante significative (par exemple cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive);

· une administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, incluant des anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol) (cf. rubrique 5.3).

Il en va particulièrement de même lors de la prise d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5 Interactions).

Comme pour tous les traitements des symptômes de l'impériosité et de l'incontinence urinaire par impériosité, une origine organique à l'impériosité et à la pollakiurie doit être recherchée avant tout traitement.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie héréditaire rare telle qu'une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Un traitement concomitant par voie systémique par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple érythromycine et clarithromycine), les agents antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, avec, en conséquence, un risque de surdosage (cf. rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant des propriétés anticholinergiques peut entraîner un effet thérapeutique et des effets indésirables plus prononcés. Inversement, l'effet thérapeutique de la toltérodine peut être réduit par une administration concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques de type muscarinique.

L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peut être diminué par la toltérodine.

Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6) n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'une équivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6 dépendant, la toltérodine 5-hydroxyméthylée.

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol / levonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'une administration concomitante avec la toltérodine, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes n'est pas attendue.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. rubrique 5.3).

Le risque potentiel chez la femme enceinte n'est pas connu. En conséquence, DETRUSITOL LP est déconseillé pendant la grossesse.

Allaitement

Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait maternel n'est disponible.

L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament pouvant causer des troubles de l'accommodation et modifier le temps de réaction; l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être perturbée.

4.8. Effets indésirables

En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer des effets anticholinergiques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de la bouche, une dyspepsie et une diminution de la sécrétion lacrymale.

Le tableau ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL LP lors des essais cliniques et d'après les données disponibles depuis sa commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sécheresse de la bouche qui est survenue chez 23,4 % des patients traités par DETRUSITOL L.P. versus 7,7 % des patients traités par le placebo.

Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par ex. confusion, désorientation, délire) ont été rapportés après initiation d'un traitement par la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Enfants

Au cours de deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et ayant inclus 710 patients pédiatriques, la proportion de patients présentant des infections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal a été plus élevée chez les patients traités par toltérodine que par placebo (infection des voies urinaires: toltérodine 6,8%, placebo 3,6%; diarrhée: toltérodine 3,3%, placebo 0,9%; comportement anormal: toltérodine 1,6%, placebo 0,4% (cf. rubrique 5.1)).

4.9. Surdosage

La plus forte dose de toltérodine-L-tartrate à libération immédiate administrée en prise unique chez des volontaires est de 12,8 mg. Les effets indésirables les plus sévères ont été des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.

En cas de surdosage avec la toltérodine, faire un lavage gastrique et traiter par du charbon activé.

Traiter les symptômes de la façon suivante:

· effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple: hallucinations, excitation sévère): traiter par la physostigmine;

· convulsions ou excitation importante: traiter par des benzodiazépines;

· insuffisance respiratoire: mettre en place une assistance respiratoire;

· tachycardie: traiter par des bêta-bloquants;

· rétention urinaire: traiter par cathétérisme;

· mydriase: traiter avec un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Une augmentation de l'intervalle QT a été observée à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (soit deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et l'équivalent de trois fois le pic d'exposition obtenu avec la formulation de gélule à libération prolongée) administrée pendant quatre jours. En cas de surdosage de toltérodine, des mesures de suivi standard pour la prise en charge d'un allongement de l'intervalle QT doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTISPASMODIQUES URINAIRES

Code ATC: G04BD07

La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs cholinergiques spécifiques avec une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires in vivo. Un des métabolites de la toltérodine (le dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (cf. rubrique 5.2).

L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.

Au cours du programme de phase III, le critère principal d'évaluation était la réduction du nombre des épisodes d'incontinence par semaine. Les critères secondaires étaient la réduction du nombre de mictions par 24 heures et l'augmentation du volume mictionnel moyen.

Ces paramètres sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Effet du traitement avec Détrusitol LP 4 mg une fois par jour après 12 semaines, par comparaison au placebo.

Modification en nombre absolu et pourcentage par rapport à l'état initial.

Différence moyenne estimée par la méthode des moindres carrés (intervalle de confiance à 95%) entre le groupe Détrusitol et le groupe placebo.

^*Intervalle de confiance de 97,5 % selon Bonferroni.

Après 12 semaines de traitement, 23,8 % soit 121 sur 507 patients du groupe Détrusitol LP et 15,7 % soit 80 sur 508 patients du groupe placebo ont rapporté de façon subjective qu'ils ne présentaient pas de troubles vésicaux ou seulement des troubles vésicaux mineurs.

Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients ayant subi un examen urodynamique au début de l'étude et qui, selon le résultat, étaient répartis dans un groupe de patients présentant un examen urodynamique positif (patients atteints d'impériosité avec hyperactivité détrusorienne) ou dans un groupe de patients présentant un examen urodynamique négatif (patients atteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne). Au sein de chaque groupe, les patients étaient randomisés pour recevoir soit la toltérodine soit le placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine a des effets supérieurs au placebo chez les patients atteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés sur des électrocardiogrammes (ECG) obtenus auprès de plus de 600 patients traités, incluant des patients âgés et des patients présentant une pathologie cardiovasculaire pré-existante. Les modifications de l'intervalle QT entre le groupe de patients recevant le placebo et celui recevant le traitement n'ont pas été significativement différentes.

L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a été étudié plus en détails sur 48 volontaires sains hommes et femmes de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration de toltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode de Fridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et de 4 mg deux fois par jour respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin interne actif. Un modèle pharmacodynamique/pharmacocinétique a permis d'évaluer que les augmentations de l'intervalle QTc observées chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jour étaient comparables à celles observées chez les métaboliseurs rapides traités par toltérodine 4 mg deux fois par jour.

Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, indépendamment de son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms d'allongement par rapport à l'état initial, qui sont considérés comme des seuils d'intérêt particulier. La dose quotidienne de 4 mg deux fois par jour correspond à un pic d'exposition (C_max) triple de celui obtenu avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de Détrusitol LP.

Enfants:

L'efficacité chez l'enfant n'a pas été établie. Deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ont été conduites sur 12 semaines avec les gélules à libération prolongée de toltérodine. Un total de 710 enfants (486 sous toltérodine et 224 sous placebo), âgés de 5 à 10 ans et présentant une pollakiurie et une incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes dans aucune des études en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur initiale du nombre total d'épisodes d'incontinence par semaine (cf. rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques propres à cette formulation

L'absorption de toltérodine est plus lente avec les gélules à libération prolongée qu'avec les comprimés à libération immédiate. Par conséquent, les concentrations plasmatiques maximales sont observées 4 (2-6) heures après administration des gélules. La demi-vie apparente de la toltérodine administrée en gélule est d'environ 6 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Les concentrations à l'équilibre sont atteintes en 4 jours après administration des gélules.

L'alimentation n'a pas d'effet sur la biodisponibilité des gélules.

Absorption

Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6 lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation du métabolite 5-hydroxyméthylé, pharmacologiquement actif.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez les métaboliseurs rapides (la majorité des patients) et de 65 % chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).

Distribution

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalement à l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7% et 36 % respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 l.

Elimination

Après administration orale, la toltérodine est fortement métabolisée par le foie. La voie métabolique principale fait intervenir l'enzyme CYP2D6 qui présente un polymorphisme et conduit à la formation du composé 5-hydroxyméthylé. L'étape suivante conduit à la formation du métabolite 5-carboxylé et du métabolite désalkylé qui représentent respectivement 51 % et 29 % des métabolites urinaires. Une partie (environ 7 %) de la population est déficiente en CYP2D6. La voie métabolique décrite pour ces patients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisant à la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effet clinique. Les métaboliseurs rapides constituent le reste de la population.

La clairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides est d'environ 30 l/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairance conduit à des concentrations plasmatiques de toltérodine significativement augmentées (environ 7 fois) associées à des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le composé 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équivalent à la toltérodine.

Du fait de la différence de liaison aux protéines entre la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé, la quantité (ASC) de toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est similaire à la quantité associant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients qui ont une activité CYP2D6 et qui reçoivent la même posologie. La sécurité, la tolérance et la réponse clinique sont similaires indépendamment du phénotype.

L'excrétion de la radioactivité après administration de la toltérodine [¹⁴C] est environ de 77 % dans les urines et de 17 % dans les fèces. Moins de 1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant comptent respectivement pour environ 51 % et 29 % de l'excrétion totale urinaire.

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique: une quantité environ deux fois plus élevée de toltérodine libre et du métabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les patients ayant une cirrhose du foie (cf. rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale: la quantité moyenne de toltérodine libre et de son métabolite 5-hydroxyméthylé est deux fois plus élevée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de l'inuline ≤ 30 ml/min.). Les concentrations plasmatiques des autres métabolites sont nettement augmentées (jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentation de ces métabolites est inconnue. Il n'existe pas de données dans l'insuffisance rénale légère à modérée (cf. rubriques 4.2 et 4.4).

Enfants: l'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire entre adultes et adolescents. L'exposition moyenne à la fraction active par mg de dose est deux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez les adulte (cf. rubriques 4.2 et 5.1).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité générale, de génotoxicité, de carcinogénicité et de sécurité pharmacologique, aucun effet cliniquement pertinent n'a été observé excepté ceux relatifs à l'effet pharmacologique du médicament.

Des études sur la reproduction ont été réalisées chez la souris et le lapin.

Chez la souris, aucun effet de la toltérodine sur la fertilité ni sur les fonctions de reproduction n'a été observé. Aux expositions plasmatiques (C_max ou ASC) 20 ou 7 fois supérieures à celles observées au cours du traitement chez l'homme, la toltérodine a provoqué une embryolétalité et des malformations.

Chez le lapin, il n'a pas été observé d'effet malformatif, mais les études ont été réalisées à des expositions plasmatiques (C_max ou ASC) 20 ou 3 fois supérieures à celles attendues en clinique.

La toltérodine, de même que ses métabolites actifs chez l'homme, prolonge la durée du potentiel d'action (repolarisation à 90%) des fibres de purkinje chez le chien (14 à 75 fois les concentrations thérapeutiques) et bloque les canaux potassiques K⁺ du gène cloné humain HERG (human ether a go-go related gene) (0,5 à 26,1 fois les concentrations thérapeutiques). Chez le chien, une prolongation de l'intervalle QT a été observée après application de toltérodine et de ses métabolites chez l'homme (3,1 à 61,0 fois les concentrations thérapeutiques). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules neutres (saccharose et amidon de maïs), hypromellose.

Surelease E-7-19010 clear: éthylcellulose, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique.

Enveloppe: gélatine.

Encre: gomme-laque, dioxyde de titane (E 171), propylèneglycol, diméticone.

Colorants: indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons: conserver dans le conditionnement d'origine.

Plaquettes thermoformées: conserver la plaquette dans la boîte.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules sont conditionnées sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) recouvertes d'un film PVDC thermocollant ou en flacons (PEHD) avec fermeture en PEBD.

Taille du conditionnement:

Les gélules sont disponibles sous plaquettes thermoformées de 1 x 7, 2 x 7, 4 x 7, 7 x 7, 12 x 7, 14 x 7 et 40 x 7 gélules et en flacons de 30, 100 et 200 gélules.

Les présentations hospitalières sont disponibles sous plaquettes thermoformées de 10 x 2 x 4, 20 x 2 x 4 et 40 x 2 x 4 gélules.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 358 060-1 ou 34009 358 060 1 7: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 358 061-8 ou 34009 358 061 8 5: 49 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 563 565-4 ou 34009 563 565 4 6: 160 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 573 504-8 ou 34009 573 504 8 2: 200 gélules en flacon (PEHD).

· 563 566-0 ou 34009 563 566 0 7: 320 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.