RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/02/2009
DILTIAZEM RPG LP 90 mg, gélule à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de diltiazem ................................................................................................................... 90 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement préventif des crises d'angor stable.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement sera initié avec 1 gélule à 90 mg matin et soir (soit 180 mg/jour).
S'il y a lieu, la posologie peut être augmentée à 1 gélule à 120 mg matin et soir (soit 240 mg/jour).
Dans certains cas exceptionnels la posologie peut être portée à 2 gélules à 90 mg matin et soir (soit 360 mg/jour).
Chez les sujets âgés, a fortiori présentant une bradycardie et/ou polymédiqués, chez les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, la posologie quotidienne n'excédera pas une gélule à 90 mg matin et soir (voir rubrique 4.4).
La gélule doit être avalée avec un peu d'eau, sans être croquée.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:
· Dysfonctionnement sinusal, BAV II et III non appareillé.
· Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 bat/min).
· Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
· Association au dantrolène (perfusion).
· Association au cisapride, au pimozide, à l'ergotamine et à la dihydroergotamine.
Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé en association aux antiarythmiques et à l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche) et chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une bradycardie (risque de majoration) ou un BAV de 1er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et exceptionnellement de bloc complet).
En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Par mesure de prudence
+ Dantrolène (perfusion)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.
+ Cisapride:
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide:
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Ergotamine, dihydroergotamine:
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
+ Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Antiarythmiques:
Le diltiazem a des propriétés antiarythmiques et du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. La coprescription est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs. L'association à un autre antiarythmique est TRES DELICATE, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Alpha 1-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur et risque d'hypotension orthostatique sévère. Une surveillance clinique doit être faite avec recherche d'hypotension orthostatique dans les heures qui suivent la prise du médicament alpha 1-bloquant (en particulier en début de traitement par celui-ci).
+ Bêta-bloquants
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
+ Amiodarone
Risque accru de bradycardie ou de bloc aurico-ventriculaire notamment chez les sujets âgés. Il convient de mener une surveillance clinique et ECG.
+ Ciclosporine
Augmentation des taux circulants de ciclosporine. Le mécanisme invoqué est une inhibition du métabolisme de la ciclosporine. Il convient de diminuer la posologie de la ciclosporine, de contrôler la fonction rénale, de doser les taux circulants de ciclosporine et d'adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Carbamazépine
Augmentation des taux circulants de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Il convient de mener une surveillance clinique et une réduction éventuelle de la posologie de carbamazépine.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Il convient de mener une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Esmolol (en cas de fonction ventriculaire gauche normale)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Il faut mener une surveillance clinique et ECG.
+ Midazolam (voie IV):
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Il convient de mener une surveillance clinique et une réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
+ Baclofène:
Majoration de l'effet antihypertenseur. Il convient de mener une surveillance de la tension artérielle et une adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Antidépresseurs imipraminiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Les effets indésirables sont en général peu fréquents, bénins et transitoires. Par ordre de fréquence décroissante sont à signaler: céphalées et/ou bouffées vasomotrices et/ou malaises, œdèmes des membres inférieurs, troubles digestifs (dyspepsie, gastralgie, sécheresse buccale), éruptions cutanées, asthénies, palpitations.
Les phénomènes correspondant à une vasodilatation (en particulier œdèmes) peuvent être influencés par l'âge du patient.
Exceptionnellement: bradycardie symptomatique, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.
L'expérience acquise a montré que les éruptions cutanées sont le plus souvent localisées et consistent en des érythèmes simples, des urticaires ou exceptionnellement des érythèmes desquamatifs, éventuellement fébriles, régressifs à l'arrêt du traitement.
De rares cas d'augmentations isolées, modérées et transitoires, des transaminases hépatiques ont été observés à la période initiale du traitement. De très exceptionnels cas d'hépatites cliniques ont été rapportés.
Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique.
Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un traitement électrosystolique temporaire.
Les antidotes proposés sont: l'atropine, l'adrénaline, le glucagon, voire le gluconate de calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFET CARDIAQUE DIRECT / DERIVE DE LA BENZOTHIAZEPINE
(C08DB01: système cardio-vasculaire)
Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.
Chez l'animal
Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.
Chez l'homme
· Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
· Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
· Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement la conduction intranodale et n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infra-hissien.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du diltiazem sous forme de gélule à libération prolongée est de l'ordre de 40%, en raison d'un effet de premier passage hépatique. Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80-85%.
Le pic de concentration plasmatique est atteint environ 4 à 8 heures après la prise de la gélule à libération prolongée. Le diltiazem est fortement métabolisé par le foie; le principal métabolite circulant est le N-déméthyl diltiazem. La demi-vie plasmatique apparente est en moyenne de 7 à 8 heures. On ne retrouve que 0,2 à 4% de diltiazem inchangé dans les urines.
Après administrations répétées, il y a une augmentation de 30% des paramètres suivants: Cmax, AUC, Cmin, par rapport aux valeurs obtenues après administration unique, mais chez un même malade, les concentrations plasmatiques sont stables.
Les concentrations plasmatiques chez le sujet âgé et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées, à doses égales, en raison d'une augmentation de la biodisponibilité. Chez l'insuffisant rénal, une réduction de la posologie ne s'imposera qu'en fonction de la réponse clinique.
Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Microgranules neutres contenant: (saccharose, amidon de maïs), polyvidone, saccharose, éthylcellulose, talc, suspension polymérique aqueuse d'éthylcellulose (AQUACOAT ECD 30), sébaçate de dibutyle.
Composition de l'enveloppe de la gélule: indigotine, érythrosine, dioxyde de titane, gélatine.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à +25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30, 56 ou 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES
11/15, Quai Dion Bouton
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 340 035-5: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 340 036-1: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 340 037-8: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 340 038-4: 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.