Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 07/04/2009

MINIRINMELT 240 microgrammes, lyophilisat oral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Desmopressine ............................................................................................................... 240 microgrammes

Pour un lyophilisat oral.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat oral.

Lyophilisat oral, blanc, rond, comportant sur une face l'empreinte de 3 gouttes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.

· Traitement symptomatique de l'énurésie nocturne chez l'enfant de plus de 6 ans et l'adulte après élimination d'une pathologie organique sous jacente. La durée du traitement à dose minimale efficace déterminée après adaptation posologique est limitée à 3 mois, renouvelable une fois.

· Traitement symptomatique de la nycturie chez l'adulte âgé de moins de 65 ans, lorsqu'elle est associée à une polyurie nocturne.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie sublinguale.

La posologie sera déterminée individuellement pour chaque patient en fonction de l'efficacité obtenue et de la tolérance au traitement (voir rubrique 4.8).

Dans tous les cas, l'adaptation posologique sera progressive en respectant un délai suffisant entre chaque palier posologique.

L'administration par voie orale d'une dose de 60, 120 et 240 µg de MINIRINMELT correspond respectivement à 0,1, 0,2 et 0,4 mg de MINIRIN comprimé.

· Diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible:
La posologie initiale est de 60 µg 3 fois par jour par voie sublinguale; elle peut varier en fonction de l'âge. Elle sera ensuite ajustée en fonction de la diurèse du patient.
La posologie varie en moyenne entre 120 µg et 720 µg par jour. La posologie optimale se situe, pour la majorité des patients, entre 180 µg et 360 µg par jour (généralement en 3 prises par jour, parfois 2).

· Enurésie nocturne isolée:
MINIRIN est contre-indiqué dans l'indication énurésie nocturne chez les enfants âgés de moins de 6 ans. La posologie initiale est de 120 µg par jour en 1 prise le soir. En cas d'efficacité insuffisante, celle-ci peut ensuite être progressivement augmentée par paliers de 60 µg, jusqu'à 240 µg par jour, en fonction de la réponse au traitement, en respectant un intervalle au minimum de 1 semaine entre chaque palier d'adaptation posologique. Dans des cas exceptionnels, une posologie de 360 µg par jour peut s'avérer nécessaire.
Le traitement doit être pris en une prise unique le soir.
Après 3 mois de traitement à dose minimale efficace déterminée après adaptation posologique, le traitement sera interrompu et l'énurésie réévaluée au moins une semaine après l'arrêt du traitement.
Dans certains cas, un traitement par la desmopressine peut à nouveau être envisagé, il convient alors de respecter les mêmes règles d'initiation et d'arrêt du traitement (adaptation posologique, surveillance, durée) que lors de l'instauration initiale du traitement.
La durée du traitement à dose minimale efficace déterminée après adaptation posologique est limitée à 3 mois, renouvelable une fois (voir rubrique 4.1).

· Nycturie associée à une polyurie nocturne:
MINIRIN est contre-indiqué dans l'indication nycturie avec polyurie nocturne chez les sujets âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.3). La posologie initiale est de 60 µg par jour; en cas d'efficacité insuffisante, celle-ci peut ensuite être progressivement augmentée, à 120 µg par jour, puis à 240 µg par jour, en respectant un intervalle d'une semaine entre chaque augmentation de posologie (palier hebdomadaire).
Le traitement doit être pris en une prise unique le soir au coucher. Il convient de réévaluer régulièrement l'efficacité et la tolérance du traitement.
Dans les indications énurésie nocturne isolée et nycturie associée à une polyurie nocturne, si l'effet clinique souhaité n'est pas obtenu dans les 4 semaines suivant la détermination de la dose minimale efficace, le traitement doit être interrompu.

Mode d'administration

Un traitement par desmopressine nécessite une restriction hydrique. Dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte il est impératif de restreindre toute prise de liquides au moins 1 heure avant et pendant les 8 heures suivant la prise de desmopressine (voir rubrique 4.4).

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une "rétention hydrique" ou d'une hyponatrémie (céphalées, nausées, vomissements, anorexie, augmentation rapide du poids corporel, état confusionnel et convulsions dans les cas sévères), le traitement doit être interrompu. Si le traitement est repris, la restriction hydrique devra être plus stricte (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la desmopressine ou l'un des excipients.

· Insuffisance cardiaque.

· Etat pathologique nécessitant un traitement par les diurétiques.

· Insuffisance rénale modérée ou sévère (taux de filtration glomérulaire < 50 ml/min).

· Hyponatrémie.

· Syndrôme de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique.

· Polydypsie ou potomanie (avec production d'urine excédant 40 ml/kg/24 h).

· Patients dans l'incapacité de respecter la restriction hydrique: troubles cognitifs sévères, démence, maladie neurologique.

· Nycturie: sujets âgés de 65 ans et plus (en raison d'un risque accru d'hyponatrémie au-delà de 65 ans).

· Enurésie nocturne: enfants de moins de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La desmopressine entraîne une réabsorption hydrique au niveau rénal avec pour conséquence une rétention hydrique. En conséquence, lors de toute prescription, quelle que soit l'indication, il convient:

· de débuter le traitement à la posologie la plus faible recommandée;

· d'augmenter progressivement et prudemment la posologie (sans dépasser la posologie maximale recommandée);

· de respecter la restriction hydrique;

· de s'assurer que, chez l'enfant, l'administration se fait sous la surveillance d'un adulte.

Avant l'initiation du traitement

Avant l'initiation d'un traitement par la desmopressine dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, toute anomalie organique vésico-sphinctérienne doit être éliminée.

La desmopressine doit être administrée avec prudence et sa posologie doit être réduite si nécessaire chez les sujets âgés et les patients présentant des troubles cardio-vasculaires (insuffisance coronarienne, hypertension artérielle).

A forte dose, notamment dans le cas du diabète insipide, la desmopressine peut parfois provoquer une légère élévation de la pression artérielle, qui disparaît avec la diminution de la posologie.

En cas d'insuffisance corticotrope ou thyroïdienne, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée, afin d'éviter la survenue d'une intoxication par l'eau.

La prise en charge thérapeutique de l'énurésie nocturne de l'enfant commence en règle générale par des mesures d'ordre hygiéno-diététique. En cas d'échec de ces mesures, un traitement par desmopressine peut être proposé en complément.

Chez les enfants atteints d'énurésie nocturne isolée, il est recommandé de demander au patient de noter avant le début du traitement la fréquence des mictions et les heures de prise de boissons pendant 48 heures, et le nombre de nuits mouillées pendant 7 jours.

Chez les patients atteints de nycturie, un calendrier mictionnel évaluant la fréquence et le volume des mictions doit être réalisé pour diagnostiquer une polyurie nocturne pendant au minimum 2 jours avant le début du traitement.

Suivi du traitement

1/ Hyponatrémie / Intoxication par l'eau

Dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, il est impératif de restreindre toute prise de liquides au moins 1 heure avant et pendant les 8 heures suivant la prise de desmopressine.

Dans tous les cas, l'adaptation posologique sera progressive en respectant un délai suffisant entre chaque palier posologique.

Un suivi du poids du patient est recommandé dans les jours suivant l'instauration du traitement ou une augmentation de dose. Une augmentation rapide et importante du poids peut être le signe d'une rétention hydrique excessive.

Un traitement par desmopressine sans diminution parallèle de la prise liquidienne peut entraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, avec ou sans survenue de symptômes d'alarme tels que céphalées, nausées, vomissements, anorexie, prise de poids rapide, état confusionnel, voire convulsions.

En cas d'apparition de ces symptômes, dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, le traitement doit être interrompu et un ionogramme sanguin réalisé pour mesurer la natrémie. Si le traitement est repris, la restriction hydrique devra être plus stricte.

Une attention particulière sera apportée aux patients prenant en association un médicament pouvant majorer le risque d'hyponatrémie. Chez ces patients, la restriction hydrique devra être particulièrement respectée et une surveillance de la natrémie (ionogramme sanguin) sera instaurée (voir rurbique 4.5).

2/ Par ailleurs

Dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, le traitement par desmopressine doit être interrompu lors d'affections intercurrentes caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique telles que: épisode infectieux, fièvre, gastroentérite.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Les traitements diurétiques (action antagoniste et majoration du risque d'hyponatrémie).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Autres médicaments plus fréquemment impliqués dans la survenue d'une hyponatrémie: les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l'oxycarbazépine. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Compte tenu des données disponibles et des indications thérapeutiques, l'utilisation de la desmopressine est envisageable en cours de grossesse. En effet, les données animales sont rassurantes et en clinique l'utilisation de la desmopressine sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Allaitement

La desmopressine passe dans le lait maternel; cependant, l'absorption gastro-intestinale de la desmopressine chez l'enfant est très peu probable. En conséquence, l'allaitement est vraisemblablement dénué de risque pour l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le traitement sans réduction concomitante de l'ingestion de liquide, peut entraîner une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, il faut y penser devant la survenue de symptômes d'alarme (céphalées, nausées, vomissements, anorexie, prise de poids rapide, état confusionnel et, dans les cas sévères, convulsions).

Diabète insipide et énurésie nocturne isolée:

Effets indésirables fréquents (> 1/100, < 1/10):

· céphalées,

· douleurs abdominales,

· nausées.

Effet indésirable très rare (< 1/10 000): intoxication par l'eau avec hyponatrémie.

Les cas d'intoxication par l'eau avec hyponatrémie surviennent le plus souvent en début de traitement, lors d'une augmentation de la posologie, ou lors d'un changement de la voie d'administration.

Des données après commercialisation de MINIRIN ont rapporté de rares cas de perturbations émotionnelles chez l'enfant, des cas isolés de réactions cutanées allergiques et des réactions allergiques générales plus sévères.

Nycturie

Les effets indésirables de la desmopressine ont été décrits chez des patients, incluant la population âgée de 65 ans et plus, traités pour nycturie au cours d'essais cliniques. Au total, environ 35 % des patients ont présenté des effets indésirables pendant la phase d'adaptation posologique. La majorité des cas d'hyponatrémie cliniquement significative (natrémie < 130 mmol/L) est survenue chez des patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 4.3). L'hyponatrémie est apparue soit précocement après l'initiation du traitement, soit lors d'une augmentation de posologie.

Pendant la période de traitement à long terme, 24 % des patients ont présenté des effets indésirables.

	Traitement à court terme		Traitement à long terme
	Très fréquent (>1/10)	Fréquent (>1/100; < 1/10)	Fréquent (>1/100; < 1/10)
Affections du système nerveux	Céphalées	Etourdissements	Céphalées Vertiges
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyponatrémie	Œdèmes périphériques
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales Nausées Sécheresse de la bouche	Nausées
Affections du rein et des voies urinaires			Mictions fréquentes
Investigations			Prise de poids

Les effets indésirables autre que l'hyponatrémie sont essentiellement mineurs.

4.9. Surdosage

Un surdosage augmente le risque d'hémodilution et d'intoxication par l'eau avec hyponatrémie. Les symptômes d'alerte sont une augmentation rapide du poids du patient, une tachycardie, des céphalées, des nausées, vomissements et, dans les cas sévères, convulsions voire coma.

En cas de surdosage dans le cadre du traitement du diabète insipide, la posologie doit être diminuée.

En cas de surdosage dans les indications énurésie nocturne isolée de l'enfant et nycturie de l'adulte, les recommandations générales suivantes doivent s'appliquer: interruption du traitement par la desmopressine, restriction des apports hydriques jusqu'à normalisation de la natrémie.

Un traitement symptomatique peut être prescrit si nécessaire.

En cas de surdosage important avec risque majeur d'intoxication par l'eau, des mesures spécifiques s'imposent, en milieu hospitalier, avec surveillance clinique et biologique stricte.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: HORMONE ANTIDIURETIQUE

Code ATC: H01BA02

La desmopressine est un analogue structural de synthèse de l'hormone antidiurétique naturelle, l'arginine-vasopressine.

Dans la molécule de desmopressine, l'hémicystéine en position 1 est désaminée et la L-arginine est remplacée par la D-arginine. Par rapport à l'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est très réduite. La desmopressine se comporte comme un agoniste sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine, situés principalement sur les cellules des tubes collecteurs du rein.

L'administration par voie orale d'une dose de 0,1 à 0,2 mg de MINIRIN comprimé (correspondant à 60 µg et 120 µg de MINIRINMELT) provoque un effet antidiurétique qui se prolonge environ 8 heures avec d'importantes variations inter-individuelles.

Nycturie: Les résultats poolés d'études cliniques contrôlées, randomisées, chez des hommes et des femmes âgés de 18 à 65 ans et plus, traités pour nycturie, par la desmopressine (Minirin comprimé) à une dose individualisée comprise entre 0,1 mg et 0,4 mg (correspondant à 60 µg et 240 µg de Minirinmelt) par jour pendant 3 semaines montrent une réduction d'au moins 50% du nombre moyen de mictions nocturnes chez 39% des patients versus 5% chez les patients sous placebo (p<0,0001).

En raison d'effets indésirables, 8 % des 448 patients sous desmopressine ont interrompu leur traitement pendant la phase d'adaptation posologique, et 2 % des 295 patients pendant la période de double aveugle (0,63 % sous desmopressine et 1,45 % sous placebo).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration de 200, 400 et 800 µg, la concentration plasmatique maximale (C_max) est respectivement de 14, 30 et 65 pg/ml. Elle est atteinte entre 0,5 et 2 heures (T_max).

La biodisponibilité absolue de la desmopressine (Minirinmelt) par voie sublinguale est en moyenne de 0,25 % (0,21 % - 0,31 %).

Tableau d'équivalence entre MINIRIN comprimé et MINIRINMELT:

MINIRIN comprimé	MINIRINMELT lyophilisat oral	MINIRIN comprimé	MINIRINMELT lyophilisat oral
Acétate de Desmopressine	Desmopressine base	Desmopressine base	Acétate de Desmopressine
0,1 mg	60 µg	89 µg	Approx. 67 µg*
0,2 mg	120 µg	178 µg	Approx. 135 µg*
0,4 mg	240 µg	356 µg	Approx. 270 µg*