Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2009

EVEPAR 2 mg/0,035 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone .................................................................................................................. 2,000 mg

Ethinylestradiol ............................................................................................................................. 0,035 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients: lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'acné chez la femme: l'efficacité est modérée et ne s'observe qu'après plusieurs mois de traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans un oubli, 1 comprimé par jour au même moment de la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette.

· Début du traitement:
1^er comprimé à prendre le premier jour des règles.

· Relais d'un autre estroprogestatif:
1^er comprimé: après un arrêt de 7 jours si la plaquette contenait 21 comprimés (6 jours, si elle en contenait 22 et sans intervalle si elle en contenait 28). En cas d'absence d'hémorragie de privation pendant les 6 ou 7 jours qui suivent l'arrêt de la pilule précédente, s'assurer de l'absence de grossesse avant de commencer le traitement.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés.

L'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse.

Si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié et poursuivre le traitement contraceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanément une méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides,...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante, y compris pendant les règles.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· allaitement (voir rubrique 4.6);

· accidents thrombo-emboliques ou antécédents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);

· accidents thrombo-emboliques ou antécédents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) avec ou sans facteur déclenchant;

· affections cardiovasculaires: hypertension artérielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes;

· pathologie oculaire d'origine vasculaire;

· diabète compliqué de micro- ou de macro-angiopathie;

· tumeurs malignes du sein et de l'utérus;

· affections hépatiques sévères ou récentes;

· tumeurs hypophysaires;

· hémorragies génitales non diagnostiquées;

· connectivites;

· porphyries;

· en association avec le ritonavir.

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes:

· tabagisme;

· affections métaboliques: diabète non compliqué, hyperlipidémies (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie);

· obésité (indice de masse corporelle = Poids/ Taille² ≥ 30 kg/m² );

· otosclérose;

· tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome);

· hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée;

· insuffisance rénale;

· cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d'une grossesse antérieure;

· herpès gestationis;

· en association avec les inducteurs enzymatiques (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose ou au saccharose.

Ce médicament inhibe l'ovulation et a donc un effet contraceptif, mais il ne doit pas être utilisé à ce titre en l'absence de manifestations périphériques d'androgénisation chez la femme.

RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE ARTERIEL ET VEINEUX

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thromboembolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement: céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

1 - Risque thrombo-embolique VEINEUX

Des études épidémiologiques ont montré que l'utilisation d'un contraceptif oral augmente faiblement le risque thrombo-embolique veineux. Cependant, ce risque est inférieur à celui associé à la grossesse.

De plus, chez les utilisatrices de contraceptifs oraux contenant un progestatif de troisième génération (desogestrel ou gestodène), une légère augmentation du risque thrombo-embolique veineux par rapport aux femmes utilisant une contraception orale comprenant un progestatif de deuxième génération (lévonorgestrel, lynestrénol ou noréthistérone) a été observée dans certaines études épidémiologiques.

Ces résultats pourraient être en partie expliqués par des biais ou des facteurs de confusion. En particulier, l'augmentation apparente du risque pourrait être due à une prescription préférentielle des contraceptifs oraux de 3 ème génération à des femmes présentant plus de risque de développer des thromboses veineuses.

· Les facteurs de risque thrombo-emboliques veineux sont:

o les antécédents personnels thrombo-emboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) qui sont des contre-indications (voir rubrique 4.3);

o l'intervention chirurgicale, l'alitement, et le post-partum:
En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois à l'avance.
En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu.
En post-partum jusqu'au retour de couche, il est souhaitable d'utiliser une autre méthode contraceptive (contraception mécanique ou contraception orale progestative microdosée).

o les antécédents familiaux:
En cas d'antécédents familiaux thrombo-emboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans) il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.

o les varices (cf. Précautions d'emploi).

2-Risque thrombo-embolique ARTERIEL

· Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs oraux de 2^ème et de 3^ème génération mais un risque moindre pourrait exister chez les utilisatrices de contraceptifs oraux de 3^ème génération.

· Le risque thrombo-embolique artériel associé à la prise de contraceptifs oraux augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif oral doivent impérativement cesser de fumer.

Les autres facteurs de risque thrombo-emboliques artériels sont:

· certaines affections cardiovasculaires: HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes; le diabète; les dyslipidémies qui sont des contre-indications (voir rubrique 4.3);

· l'âge: le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge, le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

· Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein.
Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.
La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué.
Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.

· Par ailleurs, la contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'utérus (endomètre).

Précautions d'emploi:

· Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement; les contrôles porteront essentiellement sur: poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervico-vaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.

· Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant: épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.

· La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode, et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides ) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

· Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.

· En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Rifampicine, rifabutine (par extrapolation à partir de la rifampicine), barbituriques, certains anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine), griséofulvine. Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Leur prise simultanée compromet, par induction enzymatique et accélération de la dégradation hépatique, l'effet contraceptif du traitement.

Associations à prendre en compte

+ Ciplosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de la créatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué: diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.

+ Flunarizine

Risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet féminisant dose-dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, le risque est potentiel, en cas de fortes doses administrées pendant la période de différenciation sexuelle (de la 8^ème semaine d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un suivi d'une centaine de grossesses.

La grossesse ne représente pas une indication à l'utilisation de ce produit.

En cas de doute sur l'éventualité d'une grossesse, un test sera pratiqué avant le début du traitement.

Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, l'administration de ce médicament chez la femme qui allaite est contre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Incidents relativement rares mais sévères, devant faire interrompre le traitement:

o accidents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);

o accidents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire);

o hypertension artérielle, coronaropathie;

o hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie), diabète;

o mastodynie sévère, mastopathie bénigne;

o adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par une galactorrhée);

o céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision;

o exacerbation d'une comitialité;

o adénome hépatique, ictères cholestatiques;

o choasma.

· Incidents plus fréquents mais mineurs, n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement mais pouvant faire envisager un changement du type d'estroprogestatif:

o nausées, céphalées banales, prise de poids, irritabilité, jambes lourdes;

o tension mammaire, saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée, modification de la libido;

o irritation oculaire par les lentilles de contact.

· Rarement:

o acné, séborrhée, hypertrichose.

· Autres: lithiase biliaire.

· Effets à l'arrêt du traitement: aménorrhées post-thérapeutiques.
Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmes ayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêt du traitement. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs ( nausées, vomissements...) et des troubles du cycle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIACNEIQUES.

(D: Dermatologie/ G: Système Genito-urinaire et Hormones Sexuelles)

Association estroandrogénique, faiblement dosée en estrogène, possédant les propriétés des deux substances:

· L'effet spécifique antiandrogénique de l'acétate de cyprotérone, par inhibition compétitive de la liaison de la 5-α-dihydrotestostérone au récepteur cytosolique des cellules cibles, qui freine la production et l'excrétion de sébum, la croissance et le développement du poil.
Dérivé de la 17β-hydroxyprogestérone, il a une action progestative. Son action antigonadotrope est additive de celle de l'éthinylestradiol. L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action estrogénique mais un effet antiestrogène, ni d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

· L'effet trophique sur l'endomètre et l'action antigonadotrope des 35 µg d'éthinylestradiol.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après absorption rapide et totale, les deux substances suivent chacune une voie métabolique propre:

· L'éthinylestradiol circulant est transformé en dérivé sulfoconjugé. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il est éliminé avec une demi-vie d'environ 24 heures dans les urines et dans les selles. Les métabolites urinaires sont glycuronoconjugués.

· L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sans important effet de premier passage hépatique. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il présente une certaine affinité pour le tissu adipeux d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ après métabolisation principalement hépatique. L'élimination est complète pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est le 15β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leur association. Les études de toxicité aiguë n'indiquent pas de risque particulier, en cas d'ingestion accidentelle d'une forte dose d'estroprogestatif.

Les études en administration réitérée n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plus récentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivés stéroïdiens et d'autres principes actifs de nature différente, pouvaient induire la formation d'adduits d'ADN (accompagnée d'une augmentation de réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que sur des hépatocytes humains.

Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'exposition, qui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque, comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésions hépatiques en foyers, peut-être pré-néoplasiques, avec altération des enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Les données cliniques accumulées jusqu'à ce jour ne laissent pas supposer une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate de magnésium, talc, saccharose, povidone, macrogol 6 000, carbonate de calcium, glycérol à 85 pour cent, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (E 172), cire de lignite.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

21 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE