RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/02/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SEREVENT DISKUS 50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Xinafoate de salmétérol ..................................................................................................................... 72,5 µg

Quantité correspondant à salmétérol ..................................................................................................... 50 µg

Pour une dose.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique continu de l'asthme:

o chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à action rapide et de courte durée;

o et/ou en cas de symptômes nocturnes;
en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés.

· Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

N.B.: le salmétérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas de crise d'asthme, utiliser un bêta-2 mimétique d'action rapide et de courte durée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.

· Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

N.B.: il n'y a pas lieu d'associer systématiquement un corticoïde inhalé à un bronchodilatateur dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

Cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d'inhalation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée.

Posologie

Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 4 ans:

· Traitement symptomatique continu de l'asthme:

o Dose usuelle: 50 µg matin et soir.

o Dose maximale:

§ chez l'adulte: 100 µg matin et soir (soit 2 doses de 50 µg à inhaler matin et soir),

§ chez l'enfant de plus de 4 ans: il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de posologies supérieures à 50 µg deux fois par jour dans cette indication.

· Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort:

o 1 dose de 50 µg 1/2 à 1 heure avant l'effort.

· Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive:

o chez l'adulte: 1 dose de 50 µg matin et soir.

Mode d'administration

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s'assure du bon usage de l'appareil.

· ouvrir le Diskus. Pousser le levier jusqu'en butée,

· souffler à fond loin du Diskus pour vider les poumons,

· placer l'embout buccal du Diskus entre les lèvres,

· inspirer par la bouche aussi profondément que possible,

· retenir brièvement la respiration,

· refermer le Diskus.

Une fois les 28 ou 60 doses utilisées, il est inutile de forcer le levier: le Diskus doit être jeté.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le salmétérol est un bronchodilatateur à action retardée et de longue durée.

Le salmétérol devra être administré avec prudence chez les patients atteints d'hyperthyroïdie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.

Des effets cardiovasculaires, tels que l'augmentation de la fréquence cardiaque et éventuellement de la pression artérielle systolique, peuvent survenir occasionnellement en relation avec l'activité sympathomimétique particulièrement lorsque le produit est utilisé à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Ainsi, le salmétérol devra être prescrit avec prudence chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire préexistante.

Une baisse transitoire de la kaliémie peut se produire du fait de l'activité sympathomimétique à des doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.9). Ainsi, le salmétérol devra être prescrit avec prudence chez les patients prédisposés à une hypokaliémie.

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.

En cas d'intolérance à ce médicament (survenue de toux, de bronchospasme après inhalation du produit), il conviendra d'arrêter le traitement et d'envisager d'autres thérapeutiques ou formes d'administration.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Asthme

Serevent Diskus ne doit pas être utilisé (et n'est pas suffisant) en traitement de première intention dans l'asthme.

Chez les patients asthmatiques adultes, l'association à un traitement anti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu'il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaine aux bêta-2 mimétiques. Le salmétérol, indiqué en traitement continu chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 mimétiques et/ou en cas d'asthme nocturne, doit être associé à un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes par voie inhalée et ne doit en aucun cas s'y substituer. Le patient asthmatique doit, par ailleurs, être averti que l'amélioration de son état clinique ne doit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier à l'arrêt de la corticothérapie par voie inhalée sans avis médical.

Bien qu'il puisse être utilisé en traitement additif lorsque la corticothérapie n'apporte pas un contrôle suffisant des symptômes d'asthme, le traitement par Serevent Diskus ne doit pas être initié dans le but de traiter une exacerbation sévère d'asthme, une aggravation significative ou une déstabilisation aigue de l'asthme.

Serevent Diskus ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme et doit être réservé au traitement continu de fond. Si en dépit d'un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient, il sera recommandé au patient de recourir à un bronchodilatateur bêta-2 mimétique par voie inhalée d'action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes.

Le médecin devra l'informer qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observé après inhalation du bronchodilatateur de courte durée d'action.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateur bêta-2 mimétiques d'action rapide et de courte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs du débitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) une décompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un état de mal asthmatique.

Le médecin devra donc prévenir de la nécessité dans ce cas, d'une consultation immédiate, sans avoir, au préalable, dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par Serevent Diskus. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Serevent Diskus, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Serevent Diskus doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Serevent Diskus doit être utilisée.

Des données issues d'un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») ont suggéré une augmentation du risque de survenue d'évènements indésirables respiratoires graves ou de décès chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo (voir rubrique 5.1). Il n'a pu être déterminé si ces observations étaient d'origine pharmacogénétique ou résultaient d'autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Serevent, les patients d'origine noire africaine ou originaires des Caraïbes doivent continuer leur traitement par Serevent tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données cliniques pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du salmétérol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du salmétérol ne sera envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le salmétérol peut être retrouvé à très faible taux dans le lait maternel. Le retentissement de ce passage chez le nouveau-né n'est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.

Les fréquences sont définies en fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), et très rare (< 1/10000) y compris les cas isolés.

Les effets fréquents et peu fréquents ont généralement été décrits dans les essais cliniques. L'incidence correspondante dans les bras placebo n'a pas été prise en considération. Les effets indésirables « très rares » sont issus des notifications spontanées après commercialisation.

Les fréquences mentionnées ci-après ont été estimées pour une dose usuelle de 50 µg de salmétérol deux fois par jour.

Les fréquences avec la plus forte dose autorisée de 100 µg deux fois par jour ont aussi été prises en compte lorsque cela s'avèrait nécessaire.

Les effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynamiques du bêta-2-mimétique, tels que tremblements, maux de tête et palpitations ont été rapportés mais sont habituellement transitoires, liés à la dose et tendent à disparaître avec la poursuite du traitement.

Les tremblements et la tachycardie surviennent plus fréquemment quand les doses administrées sont supérieures à 50 µg deux fois par jour.

Comme avec d'autres médicaments inhalés, possibilité de survenue de toux et de bronchospasme paradoxal survenant à la suite de l'inhalation de ce produit. Dans ce cas, il conviendra d'interrompre le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiques ou d'autres formes d'administration.

Chez les patients sensibles à l'inhalation d'une poudre, il peut occasionnellement apparaître un enrouement, ceci peut être prévenu en se rinçant la bouche après inhalation.

4.9. Surdosage

La répétition abusive des inhalations peut favoriser l'apparition d'effets indésirables typiques d'une stimulation excessive bêta-2 mimétique tels que tremblements, tachycardie, troubles du rythme cardiaque, céphalées, nausées, hypokaliémie, hyperglycémie, augmentation de la pression artérielle systolique.

Conduite à tenir: traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGONISTE SELECTIF BETA-2 ADRENERGIQUE

Code ATC: R03AC12

Bronchodilatateur bêta-2 mimétique à action retardée et de longue durée par voie inhalée.

Après inhalation, le salmétérol exerce une action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique.

Après inhalation d'une dose unique, il entraîne une bronchodilatation ne débutant que 15 minutes après l'administration et persistant environ 12 heures.

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contre placebo, réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines. 13176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients ont reçu du placebo, en plus de leur traitement anti-asthmatique habituel. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés d'au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement anti-asthmatique en cours (hormis un bêta-2 agoniste de longue durée d'action). La corticothérapie inhalée n'était pas obligatoire pendant l'étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l'entrée dans l'étude. Le critère de jugement principal de l'étude SMART était un critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

Résultats de l'étude SMART sur le critère de jugement principal:

**Statistiquement significatif à 95 %.

Autres résultats de l'étude SMART en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l'inclusion:

* = risque relatif n'ayant pu être calculé en raison de l'absence d'événement dans le groupe placebo.

**Les résultats sont statistiquement significatifs à 95 %. Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans l'ensemble de la population étudiée.

Les critères secondaires de « décès ou menaces vitales toutes causes confondues », « décès toutes causes confondues » ou « hospitalisation toutes causes confondues » n'ont pas atteint la significativité statistique sur l'ensemble de la population étudiée.

Etude clinique menée avec Serevent dans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par l'association fixe salmétérol/FP Diskus 500/50 µg/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 µg/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 µg/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle. Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec l'association fixe salmétérol/FP par rapport au placebo.

*p = statistiquement non significatif-valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité - Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec l'association fixe salmétérol/FP par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p≤0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo; 6,1 % pour le salmétérol; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour l'association fixe salmétérol/FP.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par l'association fixe salmétérol/FP comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe l'association fixe salmétérol/FP: 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p<0,001) par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16%], p=0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22%], p<0,001) et de 18 % (IC 95 % [11% à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire Respiratoire de l'Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe des patients traités par l'association fixe salmétérol/FP, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p<0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p<0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p=0,017).

Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo; 13,3% pour le salmétérol; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour l'association fixe salmétérol/FP (Risque relatif pour l'association fixe salmétérol/FP vs placebo: 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p<0,001)). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour l'association fixe salmétérol/FP. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo: 5,1 %; salmétérol: 5,1 %; FP: 5,4 % et l'association fixe salmétérol/FP: 6,3 % - Risque relatif pour l'association fixe salmétérol/FP vs placebo: 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le salmétérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. En outre, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol car les taux plasmatiques maximaux après inhalation sont très faibles (au plus 200 picogrammes/ml), valeurs techniquement difficiles à mesurer.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 doses sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC) avec distributeur.

60 doses sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC) avec distributeur.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

100 route de Versailles

78163 MARLY-LE-ROI CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 339 192-3: 28 doses sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC) avec distributeur.

· 339 194-6: 60 doses sous plaquette thermoformée (Aluminium/PVC) avec distributeur.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.