RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/01/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL APOTEX 5 mg, comprimé quadrisécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de nébivolol équivalant à 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol.

Excipient: 136 mg de lactose monohydrate par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, gravés "APO" sur "N5" sur une face, avec deux barres de cassure sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en 2 ou 4 doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, légère et modérée en association aux traitements conventionnels chez des patients âgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Voie orale

Le comprimé ou les parties de comprimé doivent être pris avec une quantité suffisante de liquide (par ex. un verre d'eau). Le comprimé peut être pris avec ou en dehors d'un repas.

Hypertension

Adultes

La posologie est de 5 mg de nébivolol par jour, de préférence au même moment de la journée.

L'effet antihypertenseur se manifeste après 1 à 2 semaines de traitement.

Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association à d'autres antihypertenseurs

Les bêta-bloquants peuvent être administrés seuls ou en association à d'autres antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effet antihypertenseur n'a été observée que lors de l'association de nébivolol avec 12,5 à 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Insuffisants rénaux

Chez les insuffisants rénaux, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg.

Insuffisants hépatiques

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération de la fonction hépatique. L'utilisation de nébivovol chez ces patients est donc contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les patients de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée à 5 mg. Cependant, du fait de l'expérience limitée chez les patients de plus de 75 ans, la prudence s'impose et une surveillance étroite doit être assurée.

Enfants et adolescents

Le NEBIVOLOL APOTEX ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison du manque de données de sécurité d'emploi et d'efficacité.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit être débuté par une phase de titration progressive jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretien optimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable sans épisode aigu au cours des six dernières semaines. Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de l'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement médicamenteux cardiovasculaire incluant diurétiques et/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou antagonistes de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabilisée pendant les deux semaines précédant l'initiation du traitement par nébivolol.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivant à intervalles de 1 à 2 semaines selon la tolérance du patient:

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 10 mg une fois par jour.

La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

L'initiation du traitement et l'augmentation successive des doses doivent être réalisées sous la surveillance d'un médecin ayant de l'expérience, sur une période d'au moins 2 heures, afin de s'assurer que l'état clinique du patient reste stable en particulier au regard de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des troubles de la conduction, des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque).

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous les patients traités du fait de la survenue d'événements indésirables. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstaurée conformément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, il est recommandé en premier lieu de diminuer la dose de nébivolol ou d'arrêter le traitement immédiatement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, d'aggravation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo-ventriculaire).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable par le nébivolol est habituellement un traitement au long cours.

Il est déconseillé d'interrompre brutalement le traitement par le nébivolol, ce qui peut induire une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque Si l'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement en la divisant de moitié chaque semaine.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en présence d'une insuffisance rénale légère à sévère, la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée étant ajustée individuellement. On ne dispose pas de données chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (créatinémie 250 μmol/l). L'utilisation du nébivolol chez ces patients n'est donc pas recommandée.

Insuffisants hépatiques

Les données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. L'utilisation de nébivolol chez ces patients est donc contre-indiquée.

Sujets âgés

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

Enfants et adolescents

NEBIVOLOL APOTEX ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison du manque de données de sécurité d'emploi et d'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope intraveineux.

· Maladie du sinus incluant bloc sino-auriculaire.

· Blocs cardiaques des deuxième et troisième degrés (sans pacemaker).

· Antécédents de bronchospasme et d'asthme bronchique.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 battements par minute avant le début du traitement).

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).

· Troubles circulatoires périphériques sévères.

· Associations avec la floctafénine et le sultopride (voir aussi rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir aussi rubrique 4.8.

Anesthésie

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques. Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaires

· Généralement, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

· Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêta-bloquant devra être diminué progressivement c'est-à-dire sur 1 à 2 semaines. Si nécessaire, un traitement substitutif devra être commencé en même temps pour éviter une aggravation de l'angor.

· Les bêta-bloquants peuvent induire une bradycardie; si la fréquence s'abaisse au dessous de 50-55 battements par minute au repos et/ou que les patients présentent des symptômes suggérant une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

· Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence:

· chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), une aggravation de ces troubles pouvant apparaître,

· chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, en raison de leur effet dromotrope négatif,

· chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal: les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises.

· L'association du nébivolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec les anti-hypertenseurs d'action centrale n'est en général pas recommandée (pour plus d'information, se référer à la rubrique 4.5).

Métaboliques/endocriniennes

NEBIVOLOL APOTEX n'affecte pas la glycémie chez les patients diabétiques. Cependant une surveillance des patients diabétiques doit être effectuée car le nébivolol peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (tachycardie, palpitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes

Respiratoires

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive, car ils peuvent aggraver la constriction des voies aériennes.

Autres

L'administration de bêta-bloquants mérite d'être pesée chez les patients ayant des antécédents de psoriasis.

Les bêta-bloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

Les bêta-bloquants peuvent diminuer la sécrétion de larmes.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au lactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

L'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, se référer à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, sauf indication formelle (pour plus d'information, se référer à la rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine (AINS)

Les bêta-bloquants peuvent réduire les réactions cardiovasculaires de compensation associées à l'hypotension ou la floctafénine peut induire un choc.

+ Sultopride (antipsychotique)

Le bisoprolol ne doit pas être administré en même temps que le sultopride en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire.

Associations déconseillées

+ Anti-arythmiques de classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexiletine, propafénone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et augmentation de l'effet inotropique négatif (voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes calciques du type vérapamil/diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration de vérapamil par voie intraveineuse chez des patients traités par bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus sympathique central (baisse de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). L'arrêt brutal de l'antihypertenseur, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque d' "hypertension de rebond".

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-arythmiques de classe III (Amiodarone)

Potentialisation de l'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire.

+ Anesthésiques - volatiles halogénés

L'utilisation concomitante d'antagonistes bêta-adrénergiques et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par nébivolol.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

+ Baclofène (antispastique), amifostine (antinéoplasique en adjuvant)

L'administration concomitante avec des antihypertenseurs étant susceptible d'accroître la chute de la pression artérielle, la posologie du traitement antihypertenseur sera donc ajustée en conséquence.

+ Méfloquine (antipaludique)

En théorie, la co-administration avec des bêta-bloquants peut contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

Associations à prendre en compte

+ Glycosides digitaliques

L'utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'une interaction. Le nébivolol ne modifie pas la cinétique de la digoxine.

+ Antagonistes calciques du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction de la pompe ventriculaire chez les patients insuffisants cardiaques ne peut être exclue.

+ Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques et phénothiazines), nitrates organiques ainsi que d'autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante peut augmenter l'effet hypotenseur des bêta-bloquants (effet additif).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet hypotenseur du nébivolol. A noter que de faibles doses antithrombotiques journalières d'acide acétylsalicylique (ex. 50 ou 100 mg) peuvent être administrées sans risque avec nébivolol.

+ Sympathicomimétiques

L'utilisation concomitante peut neutraliser les effets des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathicomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risque d'hypertension, bradycardie sévère et bloc cardiaque).

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, la co-administration d'inhibiteurs de cette isoenzyme, telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine, la quinidine, la terbinafine, le bupropion, la chloroquine et la lévomépromazine peut augmenter les niveaux plasmatiques de nébivolol associés à un risque accru de bradycardie excessive et d'événements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les niveaux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. Sous réserve que NEBIVOLOL APOTEX soit administré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas, les deux traitements peuvent être co-prescrits.

L'association de nébivolol à la nicarpidine a augmenté légèrement les niveaux plasmatiques des deux médicaments mais sans modifier les effets cliniques. La co-administration d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol.

NEBIVOLOL APOTEX n'affecte pas la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité.

Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Les études menées chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. Toutefois, l'excrétion du nébivolol dans le lait maternel chez la femme n'est pas connue. La plupart des bêta-bloquants, en particulier les composés lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel encore que l'importance soit variable. Aussi, l'allaitement n'est pas recommandé en cas de traitement par nébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Les études pharmacodynamiques ont montré que le nébivolol n'affecte pas la fonction psychomotrice. Certains patients peuvent présenter des effets indésirables (voir rubrique 4.8) tels que des étourdissements ou des évanouissements, dus principalement à une baisse de la pression artérielle. Les patients doivent donc prendre en compte leur apparition éventuelle et s'abstenir de conduire et d'avoir d'autres activités nécessitant de la vigilance.

Ces effets sont plus susceptibles de survenir après l'initiation du traitement ou après l'augmentation des doses.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés respectivement dans l'hypertension et l'insuffisance cardiaque chronique, compte tenu des différences entre les pathologies.

Hypertension

Les effets indésirables rapportés figurent dans le tableau ci-dessous et sont classés par type d'organes et par ordre de fréquence:

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec certains antagonistes bêta adrénergiques: hallucinations, psychoses, confusion, refroidissement/cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Les bêta-bloquants peuvent diminuer la sécrétion de larmes.

Insuffisance cardiaque chronique

Les données disponibles sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sont issues d'un essai clinique contre placebo portant sur 1067 patients sous nébivolol et 1061 patients sous placebo. Dans cette étude, 449 patients sous nébivolol (42,1 %) et 334 patients sous placebo ont rapporté des effets indésirables dont la relation avec le nébivolol était au moins possible.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous nébivolol étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacun chez environ 11 % des patients. Chez les patients sous placebo, la fréquence de ces effets était d'environ 2 % et 7 % respectivement.

Les événements indésirables (ayant une relation avec le traitement au moins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec les fréquences suivantes:

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % des patients sous nébivolol et chez 5,2 % des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patients sous nébivolol et chez 1 % des patients sous placebo.

· Une intolérance au traitement est survenue chez 1,6 % des patients sous nébivolol et chez 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré est survenu chez 1,4 % des patients sous nébivolol et chez 0,9 % des patients sous placebo.

· Des œdèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 1 % des patients sous nébivolol et chez 0,2 % des patients sous placebo.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas de données disponibles sur le surdosage par nébivolol.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage par bêta-bloquants sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs. La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique et par l'administration de charbon activé et d'un laxatif. La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie ou les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et, si nécessaire, par des catécholamines. L'effet bêta-bloquant peut être neutralisé par l'administration intraveineuse lente de chlorhydrate d'isoprénaline, en démarrant avec une posologie d'environ 5 μg/minute, ou de dobutamine, en démarrant avec une posologie de 2.5 μg/minute, jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu. Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 μg/kg. Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et suivie, si nécessaire, par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 μg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: BETA-BLOQUANT SELECTIF , Code ATC: C07AB12

Le nébivolol est un racémique de deux énantiomères, SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et RSSS-nébivolol (ou 1-nébivolol). Il combine deux activités pharmacologiques:

· C'est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs bêta: cette activité est attribuée au SRRR-énantiomère (énantiomère d).

· Il possède des propriétés vasodilatatrices modérées dues à une interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

En dose unique ou répétée, le nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et durant l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet anti-hypertenseur est maintenu au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'antagonisme alpha-adrénergique.

Au cours d'un traitement aigu ou chronique par nébivolol chez des patients hypertendus, les résistances vasculaires systémiques sont diminuées. Malgré la réduction de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et durant l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique.

La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas été entièrement établie.

Chez les hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (ACh) médiée par le NO qui est diminuée chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial.

Dans une étude de morbi-mortalité contrôlée par placebo réalisée chez 2128 patients âgés de plus de 70 ans (âge médian 75,2 ans) atteints d'insuffisance cardiaque chronique avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne: 36 ± 12,3 %, avec la répartition suivante: FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients, FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieure à 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol, en addition au traitement conventionnel, a augmenté de façon significative le délai de survenue de décès ou d'hospitalisations pour causes cardiovasculaires (critère principal d'efficacité) avec une réduction relative du risque de 14 % (réduction absolue: 4,2 %). Cette réduction du risque s'est manifestée après 6 mois de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane: 18 mois). L'efficacité du nébivolol était indépendante de l'âge, du sexe ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de la population de l'étude. Le bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues n'a pas atteint le seuil de signification statistique comparativement au placebo (réduction absolue: 2,3 %).

Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traités par le nébivolol (4,1 % contre 6,6 %, réduction relative de 38 %).

Les donnés expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque.

Les donnés expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol, aux doses pharmacologiques, n'a pas d'effet stabilisant de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ni sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le nébivolol est un bêta-bloquant cardiosélectif, lipophile, sans action sympathicomimétique intrinsèque ni propriétés de stabilisation de membrane (énantiomère 1). Il a également un effet vasodilatateur médié par l'oxyde nitrique (énantiomère d).

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés après administration orale. L'absorption du nébivolol n'est pas influencée par la nourriture; le nébivolol peut être administré durant ou en dehors des repas.

Métabolisme

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites actifs hydroxylés. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalhylation et glucuronidation avec, de surcroît, formation de glucuronides avec les métabolites hydroxylés. Le métabolisme du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumis au polymorphisme génétique oxydatif d'expression de l'isoenzyme CYP2D6.

Par voie orale, la biodisponibilité du nébivolol est d'environ 12 % chez les métaboliseurs rapides et est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l'état d'équilibre et à dose égale, le pic des concentrations plasmatiques du nébivolol inchangé est environ 23 fois plus élevé chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Lorsque l'ensemble, produit inchangé et métabolites actifs, est pris en compte, les niveaux des concentrations au pic plasmatique ne diffèrent que d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, une adaptation posologique doit toujours être réalisée: des doses plus faibles peuvent donc être nécessaires chez les métaboliseurs lents.

De plus, la dose sera ajustée chez les patients de plus de 65 ans, les patients présentant une insuffisance rénale et les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des énantiomères du nébivolol sont en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents, elles sont 3 à 5 fois plus longues. Chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de l'énantiomère RSSS sont légèrement plus élevés que ceux de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus importante. Chez les métaboliseurs rapides, les demi-vies d'élimination des métabolites hydroxylés sont en moyenne de 24 heures et sont environ deux fois plus longues chez les métaboliseurs lents.

Chez la plupart des sujets (métaboliseurs rapides), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les métabolites hydroxylés.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol sont principalement liés à l'albumine.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et 97,9 % pour le RSSS-nébivolol.

Le volume de distribution varie entre 10,1 et 39,4 l/kg

Excrétion

Après une semaine d'administration, 38 % de la dose sont excrétés dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol inchangé est inférieure à 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur les études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel carcinogénique n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, copovidone, croscarmellose sodique, amidon de maïs, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 90 comprimés quadrisécables sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium/PVDC transparent).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

APOTEX EUROPE B.V.

DARWINWEG 20

2333 CR LEIDEN

PAYS BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 346 327-8 ou 34009 346 327 8 5: 28 comprimés quadrisécables sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium/PVDC transparent).

· 346 328-4 ou 34009 346 328 4 6: 30 comprimés quadrisécables sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium/PVDC transparent).

· 346 330-9 ou 34009 346 330 9 6: 90 comprimés quadrisécables sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium/PVDC transparent).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.