RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/02/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluconazole ........................................................................................................................................ 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Une poche de 50 ml contient 100 mg de fluconazole

Une poche de 100 ml contient 200 mg de fluconazole

Excipient: sodium, 3.54 mg/ml

Une poche de 50 ml contient 177 mg (7.7 mmol) de sodium.

Une poche de 100 ml contient 354 mg (15.4 mmol) de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution claire, incolore et stérile.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement des mycoses causées par Candida, Cryptococcus et d'autres levures sensibles, notamment:

· Candidose systémique (y compris les infections profondes disséminées et la péritonite)

· Candidose sévère des muqueuses (y compris la candidose oropharyngée, la candidose œsophagienne et la candidose broncho-pulmonaire non-invasive), lorsque le traitement par voie orale n'est pas possible

· Cryptococcose neuro-méningée

· Prophylaxie contre les infections profondes à Candida (notamment Candida albicans) chez des patients atteints de neutropénie consécutive à une greffe de moelle osseuse.

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antimycosiques. Avant d'initier un traitement, des analyses microbiologiques devront être effectuées, et la pertinence de la thérapie devra ensuite être confirmée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Chez certains patients atteints d'une cryptococcose méningée sévère, la réponse mycologique au cours du traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion peut être plus lente que celle obtenue avec d'autres traitements (voir rubrique 4.4).

Enfants et adolescents

Traitement des mycoses causées par Candida et d'autres levures sensibles, notamment:

· candidose systémique (y compris les infections profondes disséminées et la péritonite);

· candidose sévère des muqueuses (y compris la candidose oropharyngée, la candidose œsophagienne et la candidose broncho-pulmonaire non invasive), lorsque le traitement par voie orale n'est pas possible.

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être utilisé dans les cas de tinea capitis (teigne tondante microscopique).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antimycotiques.

Avant d'initier un traitement, des analyses microbiologiques devront être effectuées, et la pertinence de la thérapie devra ensuite être confirmée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Destiné uniquement à l'usage intraveineux par perfusion.

Le traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doit être administré par un médecin expérimenté dans la prise en charge d'infections fongiques invasives. La dose dépend du type et de la gravité de l'infection. Le traitement des infections réclamant des doses répétées doit se poursuivre jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les résultats de laboratoire indiquent que l'activité de l'infection diminue. Une période de traitement insuffisante pourrait entraîner la récidive de l'infection.

Le fluconazole existe également sous forme orale. Il convient de faire passer le patient du mode d'administration par voie intraveineuse à celui par voie orale aussi tôt que possible. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne de fluconazole lorsque l'on passe de la voie intraveineuse à la voie orale.

ADULTES

Veuillez consulter le Tableau 1 pour des recommandations concernant des doses spécifiques.

LES PERSONNES AGEES

S'il n'y a pas de signe d'insuffisance rénale, la dose à administrer est la posologie adulte normale. Pour cela, se référer au Tableau 1.

Tableau 1 - Orientations relatives à la dose à administrer aux adultes traités par voie intraveineuse

Le traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doit être administré par un médecin expérimenté dans la prise en charge d'infections mycosiques invasives.

USAGE EN PEDIATRIE

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans en raison de données insuffisantes concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 5.2).

Il ne peut être utilisé que s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique.

Veuillez consulter le Tableau 2 pour des recommandations concernant des doses spécifiques.

De même qu'avec les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement dépend de la réaction clinique et mycologique. Le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est administré sous forme de dose unique. En raison de l'élimination plus lente chez les nouveau-nés, les intervalles entre les doses sont augmentés.

Pour les enfants insuffisants rénaux, se référer aux doses indiquées au paragraphe « Utilisation chez les patients insuffisants rénaux. »

Tableau 2 - Orientations concernant la dose à administrer aux patients pédiatriques traités par voie intraveineuse

PATIENTS (ADULTES ET PEDIATRIQUES) INSUFFISANTS RENAUX

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est principalement éliminé par la voie rénale, sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal recevant une thérapie à doses multiples, la dose initiale recommandée peut être administrée (voir tableau 1). Puis la posologie journalière sera adaptée (en fonction de l'indication) en relation avec la clairance de la créatinine comme indiquée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 3 - Ajustements de la dose requise après la dose initiale pour les patients avec insuffisance rénale (en fonction de la situation clinique, d'autres ajustements du dosage peuvent être nécessaires)

La pharmacocinétique du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion n'a pas été étudiée chez les enfants en dysfonction rénale.

PATIENTS INSUFFISANTS HEPATIQUES:

Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion sera administré avec une extrême prudence et le patient sera placé sous étroite surveillance (voir la rubrique 4.4).

Interactions nécessitant un ajustement des doses

Une modification des posologies fournies dans les Tableaux 1 et 3 sera nécessaire lors d'une utilisation concomitante de rifampicine ou d'hydrochlorothiazide. Plus de détails sont fournis dans la rubrique 4.5.

Débit de perfusion et mode d'administration

Chez l'adulte, le débit de perfusion ne doit pas être supérieur à 10 ml/min (20 mg/min).

Chez l'enfant, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 5 ml/min (10 mg/min).

Chez les enfants prématurés, la durée de perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes.

Chez les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique, le débit d'administration doit être adapté sachant que la solution de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est une solution saline. Dans ces cas-là, la perfusion doit être effectuée sur une longue période.

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est dissout dans une solution saline à 0,9 % chaque volume de 100 ml de solution contient 15 mmol de Na⁺ et 15 mmol de Cl^-. Le débit de perfusion devra être adapté chez les patients qui requièrent une restriction en sodium ou hydrique.

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion peut être administré par voies orale ou intraveineuse. Le choix de la voie d'administration dépend de l'état clinique du patient.

Pour des instructions sur la manipulation du produit, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au fluconazole ou à d'autres dérivés azolés ou à l'un des excipients.

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être co-administré à des médicaments connus pour à la fois prolonger l'intervalle QT et être métabolisés par le CYP3A4; comme le cisapride, l'astémizole, la terfénadine, le pimozide et la quinidine. (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Certains indices montrent que chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, la réponse mycologique au cours du traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion peut être plus lente que celle d'un traitement avec l'amphotéricine B en association avec de la flucytosine. Ceci est à prendre en compte lors du choix du traitement pour les patients présentant une cryptococcose méningée sévère.

Chez certains patients, particulièrement pour ceux ayant de graves pathologies sous-jacentes telles que le SIDA et le cancer, des anomalies lors des tests fonctionnels hépatiques, rénaux, hématologiques et lors de d'autres tests fonctionnels biochimiques ont été observés pendant le traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion. Leur signification clinique et leur relation avec le traitement n'ont cependant pas clairement été établies.

La relation de causalité avec le traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion ne pouvant pas être exclue, les patients qui présentent des tests anormaux de la fonction hépatique au cours du traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'atteintes hépatiques plus graves. Si des signes cliniques correspondant à une pathologie du foie apparaissent pendant le traitement, l'administration de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doit être interrompue.

Une toxicité hépatique aiguë entraînant la mort a été rapportée dans de rares cas, principalement chez des patients souffrant de pathologies sous-jacentes graves. Aucune relation évidente n'a été observée entre la toxicité hépatique et la dose journalière totale de fluconazole, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient.

Dans la plupart des cas, la toxicité hépatique est réversible après l'arrêt du traitement. Si le traitement est prolongé chez des patients dont les taux d'enzymes hépatiques augmentent pendant l'administration de fluconazole, il convient de bien peser les bénéfices du traitement par rapport aux risques de dommages hépatiques graves.

La dose de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doit être réduite lorsque la clairance de la créatinine du patient est inférieure à 50 ml/min. (voir la rubrique 4.2).

Certains azolés, dont le fluconazole, ont été associés à une prolongation de l'intervalle QT. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités avec fluconazole. Bien que le lien entre le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion et la prolongation de l'intervalle QT n'ait pas été officiellement établi, l'administration de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion devra être effectuée avec précaution chez les patients présentant des conditions pro-arythmogènes, tel que:

· allongement de l'intervalle QT congénital acquis ou documenté

· myocardiopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque

· bradycardie cliniquement significative (y compris la bradycardie sinusale)

· arythmies symptomatiques préexistantes

· désordres électrolytiques

· administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5)

Les désordres électrolytiques tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésie ou l'hypocalcémie devront être corrigés avant d'initier le traitement par fluconazole.

Dans de rares cas, des patients ont développé des réactions cutanées exfoliatrices incluant le syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse bulleuse toxique lors du traitement par fluconazole. Les patients atteins du SIDA sont davantage tendance à développer des réactions cutanées aiguës à de nombreuses substances. Si un érythème - attribuable au FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion- se développe chez des patients traités pour une infection fongique mineure, le traitement doit être interrompu.

Il convient de surveiller étroitement les patients traités pour des infections fongiques invasives ou systémiques qui développent des érythèmes, et l'administration de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion devra être interrompue si des lésions bulleuses ou des érythèmes polymorphes se développent.

Le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion et de substances ayant un intervalle thérapeutique étroit (exemple: warfarine et phénytoïne) et qui sont métabolisés via les cytochromes CYP2C9 et/ou CYP3A4 doivent être placés sous étroite surveillance (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion peut rallonger le temps de prothrombine suite à l'administration de warfarine. Une surveillance étroite de ce temps de prothrombine est donc recommandée.

De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Des précautions devront être prises chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Chez la femme en âge de procréer, des mesures contraceptives appropriées doivent être envisagées lorsqu'un traitement à long terme est indiqué (voir rubrique 4.6).

Les données concernant l'efficacité et l'innocuité du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans sont encore restreintes. Par conséquent, les bénéfices d'un traitement par FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion doivent être soigneusement évalués au regard des risques.

Les patients recevant simultanément du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion à des doses inférieures à 400 mg par jour et de la terfénadine doivent être placés sous étroite surveillance (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 15,4 mmol (354 mg) de sodium pour 100 ml de solution. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium et chez les patients pour lesquels une restriction hydrique est exigée. Se référer à la rubrique 2 pour la quantité de sodium contenu dans chacune des présentations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En plus des interactions énumérées ci-dessous, il existe un risque d'élévation des concentrations sériques lors d'une administration de FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion en association avec d'autres substances métabolisées via les cytochromes CYP2C9 et CYP3A4. FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Ces associations doivent par conséquent être mises en œuvre avec prudence et le patient doit alors faire l'objet d'un examen et d'une surveillance étroite. En raison de sa longue demi-vie, les effets inhibiteurs du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion sur les enzymes peuvent se prolonger 4 à 5 jours après l'arrêt du traitement.

Suite à l'administration de fluconazole, les interactions suivantes ont été rapportées.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Astémizole (substrat du CYP3A4): des surdosages d'astémizole ont mené à un allongement de l'intervalle QT, une arythmie ventriculaire sévère, des torsades de pointes et des arrêts cardiaques. L'administration concomitante de fluconazole et d'astémizole est donc contre-indiquée en raison du risque d'effets cardiaques sérieux et potentiellement fatals.

+ Cisapride (substrat du CYP3A4): chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride, des cas de troubles cardiaques incluant des torsades de pointes ont été rapportés. L'administration d'une dose quotidienne unique de 200 mg de fluconazole associée à 20 mg de cisapride 4 fois par jour entraîne une augmentation des niveaux plasmatiques de cisapride et un prolongement de l'intervalle QT. Le traitement concomitant de fluconazole et de cisapride est de ce fait contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

+ Terfénadine (avec une dose de fluconazole de 400 mg ou plus, substrat du CYP3A4): des arythmies cardiaques sévères consécutives à une prolongation de l'intervalle QT se sont produites chez des patients traités de manière concomitante par des dérivés anti-fongiques comme les triazolés et de la terfénadine. Des doses journalières de 400 mg et 800 mg de fluconazole ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de terfénadine. Un traitement concomitant de fluconazole à des doses de 400 mg ou plus et de terfénadine est donc contre-indiqué. Le traitement devra être étroitement surveillé pendant une thérapie concomitante avec des doses de fluconazole inférieures à 400 mg.

Effets d'autres médicaments sur fluconazole

+ Hydrochlorothiazide: dans une étude d'interactions pharmacocinétiques chez des volontaires sains recevant de manière concomitante du fluconazole et des doses répétées d'hydrochlorothiazide, les concentrations plasmatiques en fluconazole ont augmenté de 40 %. Bien qu'un tel effet n'exige pas d'ajuster la dose de fluconazole chez les patients traités de manière concomitante par des diurétiques, les médecins doivent en être informés.

+ Rifampicine (inducteur du CYP450): chez des volontaires sains, l'absorption concomitante de fluconazole (200 mg) et de rifampicine (600 mg par jour) conduit à une réduction de l'air sous la courbe du fluconazole de 23 %. Une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante.

Possibles effets du fluconazole dans le métabolisme d'autres médicaments

+ Alfentanil (substrat du CYP3A4): chez des volontaires sains, l'administration concomitante par voie intraveineuse de 400 mg de fluconazole et de 20 µg/kg d'alfentanil a provoqué un doublement de l'ASC₁₀ de l'alfentanil et une réduction de 55 % de la clairance, probablement par inhibition du CYP3A4. Ce type d'association peut nécessiter un ajustement de dose.

+ Amitriptyline: Plusieurs rapports font état de cas d'apparition de concentrations élevées en amitriptyline et des signes de toxicité tricyclique lorsque de l'amitriptyline était administrée en association avec le fluconazole. L'administration combinée sous perfusion de fluconazole et de nortriptyline - le métabolite actif de l'amitriptyline - conduit à une hausse des concentrations en nortriptyline. En raison des risques de toxicité de l'amitriptyline, il convient, lors de telle association, de surveiller sa concentration et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

+ Anti-coagulants (substrat du CYP2C9): lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine, le temps de prothrombine est doublé. Ceci est probablement dû à l'inhibition du métabolisme de la warfarine via le CYP2C9. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients suivant un traitement en association de fluconazole et d'anti-coagulants dérivés de la coumarine.

+ Anti-rétroviraux (substrat du CYP3A4): l'administration concomitante de fluconazole et d'agents anti-rétroviraux, tels que la névirapine, a fait apparaître une augmentation des concentrations sériques de ces derniers.

+ Benzodiazépines (substrat du CYP3A4): le fluconazole peut inhiber le métabolisme des benzodiazépines ayant lieu via CYP3A4, par exemple midazolam et triazolam. L'administration concomitante d'une unique dose de fluconazole (400 mg) et de midazolam (7,5 mg) par voie orale multiplie l'aire sous la courbe et la demi-vie du midazolam par 3,7 et 2,2 respectivement. L'association doit donc être évitée. Si un traitement concomitant est jugé nécessaire, une réduction de la dose de midazolam doit être envisagée et le patient devra être suivi étroitement. En administrant de façon concomitante 100 mg de fluconazole pendant 4 jours et 0,25 mg de triazolam, l'aire sous la courbe et la demi-vie du triazolam sont multipliées par 2,5 et 1,8 respectivement. Il a été constaté qu'un traitement parallèle au fluconazole amplifiait et prolongeait les effets du triazolam. L'association peut donc nécessiter une réduction de la dose de triazolam.

+ Antagonistes du calcium (substrat du CYP3A4): Certains antagonistes des canaux calciques dihydropyridiniques - incluant la nifédipine, l'isradipine, la nicardipine, l'amlodipine et la félodipine - sont métabolisés par le CYP3A4. Ont été rapportés de larges œdèmes périphériques, des vertiges, de l'hypotension, des céphalées, des rougeurs faciales et/ou une élévation des concentrations sériques en antagonistes des canaux calciques après co-administration d'azole itraconazole avec de la félodipine, de l'isradipine ou de la nifédipine. De telles interactions sont aussi possibles avec le fluconazole.

+ Carbamazépine (substrat du CYP3A4): Ont été rapportés des augmentations de concentrations sériques en carbamazépine suite à l'administration concomitante avec le fluconazole.

+ Célécoxib (substrat du CYP2C9): l'administration concomitante de fluconazole (200 mg) et de célécoxib (200 mg) a augmenté la C_max et de l'aire sous courbe du célécoxibe de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de moitié de la dose de célécoxib est recommandée en thérapie d'association avec le fluconazole.

+ Ciclosporine (substrat du CYP3A4): 200 mg de fluconazole en prise quotidienne unique associé à 2,7 mg/kg/jour de ciclosporine augmentent l'aire sous courbe de la ciclosporine de 1,8 et diminuent sa clairance de 55 %. Cependant, dans le cadre d'études à doses multiples, la prise de fluconazole n'a pas affecté les taux de ciclosporine chez les patients ayant eu une greffe de moelle osseuse. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients en thérapie d'association avec le fluconazole.

+ Didanosine: La prise concomitante de didanosine et fluconazole ne semble pas être nocive et n'a qu'un effet modéré sur les propriétés pharmacocinétiques et l'efficacité de la didanosine. Il peut être cependant utile de surveiller la réponse clinique du fluconazole. Il peut être avantageux d'échelonner les prises de fluconazole et de didanosine, le fluconazole étant administré en premier.

+ Halofantrine (substrat du CYP3A4): Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 entraînent l'inhibition du métabolisme de l'halofantrine, ce qui peut aboutir à un allongement de l'intervalle QT. L'administration de fluconazole et d'halofantrine en association n'est donc pas recommandée.

+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (substrat de CYP2C9 ou CYP3A4): Le risque de myopathie augmente lorsque le fluconazole est co-administré avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ces derniers étant métabolisés par le CYP3A4 - tels que l'atorvastatine ou la simvastatine - ou par le CYP2C9 - comme la fluvastatine. Pour fluvastatine, une augmentation individuelle jusqu'à 200 % de l'aire sous courbe peut se produire du fait de son interaction avec le fluconazole. Un patient utilisant 80 mg de fluvastatine quotidiennement peut être exposé à des concentrations en fluvastatine considérables s'il est traité avec de fortes doses de fluconazole. La prudence est donc indispensable lorsqu'une administration de fluconazole associé à un traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase est nécessaire. Cette combinaison peut nécessiter une réduction de la dose des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase.

Les patients devront être suivis pour détecter tout signe de myopathie ou de rhabdomyolyse et surveiller les niveaux de créatine kinase (CK). En cas de nette hausse des taux de CK ou de diagnostic ou soupçon de myopathie ou rhabdomyolyse, le traitement à l'HMG-CoA doit être arrêté.

+ Losartan (substrat du CYP2C9): Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-3174), lequel est en grande partie responsable de l'antagonisme du récepteur de l'angiotensine II lors d'un traitement au losartan. Un traitement en parallèle avec le fluconazole peut augmenter les concentrations en losartan et diminuer celles de son métabolite actif. Un suivi de l'hypertension est recommandé chez les patients recevant cette association de médicaments.

+ Méthadone (substrat du CYP3A4): une accentuation des effets de la méthadone administrée en association avec le fluconazole a été rapportée. Une étude pharmacocinétique a montré une augmentation moyenne de l'aire sous courbe de la méthadone de 35 %.

+ Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été réalisées avec des contraceptifs oraux associés à des doses répétées de fluconazole. L'administration de 50 mg de fluconazole s'est révélée sans effet significatif sur les taux hormonaux. Avec une dose journalière de 200 mg de fluconazole, les aires sous courbe de l'éthynilœstradiol et du lévonogestrel ont été augmentées respectivement de 40 % et 24 %. Il est donc probable que des doses répétées de fluconazole influent sur les effets du contraceptif oral si associés.

+ Phénytoïne (substrat du CYP2C9): des prises simultanées de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse augmentent l'aire sous courbe et la Cmin de la phénytoïne de 75 % et 128 % respectivement. Si un traitement combiné est indispensable, les concentrations plasmatiques en phénytoïne devront être surveillées et la dose ajustée.

+ Prédnisone (substrat du CYP3A4 métabolisé en prédnisolone): Un bénéficaire de transplantation du foie recevant de la prédnisone a fait une crise d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de trois mois par fluconazole. L'arrêt a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4 causant une dégradation accélérée de la prédnisone. Les signes d'insuffisance surrénalienne doivent donc être recherchés lors de l'arrêt du traitement par fluconazole chez les patients recevant un traitement à long terme au fluconazole et à la prédnisone (ou autre thérapie adrénocorticoïde).

+ Rifabutine (substrat du CYP3A4): une hausse des concentrations sériques de rifabutine a été rapportée lors d'un traitement en association de fluconazole avec rifabutine. Les patients recevant ce type de traitement doivent être étroitement surveillés.

+ Sulfonylurées (substrat du CYP2C9): le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées administrées concomitamment (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le fluconazole et les sulfonylurées peuvent être co-administrés chez les diabétiques, mais le risque d'hypoglycémie doit être pris en compte. Les taux sanguins de glucose doivent être étroitement suivis.

+ Tacrolimus et sirolimus (substrat du CYP3A4): Les prises orales concomitantes de fluconazole et de tacrolimus (0,15 mg/kg deux fois par jour) entraînent une élévation de la concentration plasmatique de tacrolimus de 1,4 et 3,1 pour des doses respectives de 100 mg et 200 mg. Une néphrotoxicité a été rapportée. Bien qu'aucune étude d'interactions n'ait été menée entre le fluconazole et le sirolimus, on peut s'attendre à une interaction similaire. Les patients recevant ce type de traitement (fluconazole co-administré avec tacrolimus ou sirolimus) doivent être étroitement surveillés et les doses ajustées si nécessaire.

+ Théophylline: Une prise de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours provoque une réduction de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline de 18 %. Les patients qui reçoivent de fortes doses de théophylline ou qui, pour d'autres raisons, sont susceptibles de développer un risque accru de toxicité de la théophylline doivent être étroitement surveillés. Si nécessaire, leur dose de théophylline doit être ajustée.

+ Trimétrexate: Le fluconazole peur inhiber le métabolisme du trimétrexate, ce qui entraîne une hausse des concentrations plasmatiques de ce dernier. Si cette combinaison est inévitable, les concentrations sériques et la toxicité du trimétexate (suppression de la moelle osseuse, dysfonctions rénale et hépatique, ulcération gastro-intestinale) doivent être surveillées de près.

+ Bases de xanthine, autres médicaments anti-épileptiques et isoniazide: Des essais de suivi doivent être réalisés en cas d'administrations concomitantes de fluconazole et de bases de xanthine, d'autres médicaments anti-épileptiques et d'isoniazide.

+ Zidovudine: Des études d'interaction ont montré que lorsque de la zidovudine est prise quotidiennement en association avec 200 mg ou 400 mg de fluconazole, les aires sous la courbe de celle-ci peuvent croître de 20 % à 70 %, probablement par inhibition de la conversion en glucuronide. Les effets secondaires liés à la zidovudine doivent être recherchés chez les patients recevant ce type de traitement.

Autres interactions médicamenteuses

+ Amphotéricine B: Les études animales in vitro et in vivo ont montré un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse d'ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques. L'amphotéricine B se lie aux stérols de la membrane cellulaire et modifie sa perméabilité. L'effet clinique de cet antagonisme est toujours inconnu, et un effet similaire peut se produire avec le complexe de sulfate de cholestérol de l'amphotéricine B.

+ Médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT: Certaines études indiquent que le fluconazole peut provoquer une prolongation de l'intervalle QT, laquelle peut mener à de graves arythmies cardiaques. Il est indispensable de surveiller avec précaution les patients traités à la fois par fluconazole et par un médicament rallongeant l'intervalle QT car un effet cumulatif ne peut être écarté.

Des études d'interaction ont montré que l'administration concomitante de fluconazole avec des aliments, de la cimétidine, de l'antacide ou après une radiothérapie de l'ensemble du corps en cas de transplantation de moelle osseuse n'affecte pas de manière significative l'absorption de fluconazole.

Les médecins doivent être informés que bien qu'aucune étude d'interaction médicamenteuse n'ait été menée avec d'autres substances, de telles interactions peuvent se produire.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données issues de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées par des doses normales de fluconazole (moins de 200 mg/jour), en prise unique ou répétée pendant le premier trimestre de grossesse, n'ont pas fait apparaître d'effets indésirables sur le fœtus.

Des cas d'anomalies congénitales multiples (incluant brachycéphalie, dysplasie des oreilles, agrandissement de la fontanelle antérieure courbure fémorale et sénostose des radius et humérus) ont été rapportés chez des enfants dont les mères ont été traités pour coccidioïdomycose avec de fortes doses de fluconazole (400-800 mg/jour) pendant 3 mois ou plus. La relation entre l'utilisation du fluconazole et ces effets n'est pas clairement définie.

Le risque potentiel pour les humains est inconnu, mais des études chez l'animal ont fait apparaître un effet tératogène (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion est contre-indiqué pendant la grossesse aux doses usuelles et pour des traitements à court terme, sauf en cas de nécessité clairement établie. Hormis en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital, le FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion à des doses élevées ou en traitement prolongé est contre-indiqué durant la grossesse.

En raison de possibles effets tératogènes, des moyens efficaces de contraception devront être instaurés chez les femmes en âge de procréer.

Allaitement

Les concentrations de fluconazole retrouvées dans le lait sont inférieures à celles du plasma. L'allaitement peut être poursuivi après une unique dose de 200 mg de fluconazole ou moins. Après administration d'une dose répétée ou forte de fluconazole, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il convient de ne pas oublier que des effets secondaires tels que l'étourdissement, les convulsions et autres, peuvent apparaître (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables associés au FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusionobservés lors des essais cliniques et des études de surveillance post-marketing sont listés ci-dessous.

Les fréquences sont définies de la manière suivante:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à ≤ 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000)

Très rare (≤ 1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) n'ont pas été identifiés, jusqu'à présent.

Les effets indésirables sont rapportés plus fréquemment chez des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (21%) que chez des patients non-infectés (13%). Cependant, les motifs des effets indésirables étaient similaires chez les deux types de patients.

Patients pédiatriques:

Le motif et l'incidence des effets secondaires et des anormalités dans les résultats des examens de laboratoire constatés dans l'utilisation du FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion en pédiatrie sont similaires à ceux observés chez l'adulte.

4.9. Surdosage

Chez la plupart des patients, un surdosage entraîne des troubles gastro-intestinaux et des réactions cutanées (démangeaison, éruption cutanée, etc…). Un cas de surdosage par fluconazole a été rapporté chez un adulte de 42 ans séropositif ayant développé des hallucinations et un comportement paranoïaque après ingestion de 8,2 g de fluconazole sans surveillance médicale. Le patient a été hospitalisé et les symptômes ont disparu en 48 heures.

Traitement: en cas de surdosage, un traitement est symptomatique avec des soins adaptés et, si nécessaire, un lavage gastrique.

Le fluconazole est principalement éliminé dans les urines. Une séance d'hémodialyse de trois heures réduit la concentration plasmatique d'environ 50 %. Aucune donnée n'est disponible sur l'effet d'une diurèse forcée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique :

ANTIFONGIQUES A UTILISATION SYSTEMIQUE, DERIVES TRIAZOLES,

Code ATC: J02AC01.

Mécanisme d'action

Le fluconazole appartient à la classe des antimycosiques triazolés; son action est principalement fongistatique. Il s'agit d'un inhibiteur puissant et sélectif de la synthèse de l'ergostérol fongique, ce qui entraîne des défauts de la membrane cellulaire. Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes P450 du cytochrome fongique.

Mécanisme de résistance

Selon l'espèce de levure impliquée, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, communs avec d'autres agents antifongiques azolés, consistent à empêcher l'accumulation du médicament dans la cellule:

(i) en modifiant la composition en acides aminés de la lanostérol 14α-demethylase,

(ii) en augmentant l'élimination du médicament et

(iii) en modifiant les voies de synthèse de l'ergostérol.

Chez Candida albicans, le blocage des voies de synthèse de l'ergostérol découle principalement du blocage du stérol C5,6-desaturase encodé par le gène ERG3. Chez des espèces Candida glabrata plus résistantes, la voie principale n'a pas été clairement déterminée, mais elle provient d'une régulation à la hausse des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l'élimination du principe actif des cellules. Ainsi, la résistance au fluconazole confère donc généralement aussi une résistance aux autres agents antifongiques azolés. Pour Cryptococcus neoformans, les études ont démontré que cette espèce dispose des mêmes mécanismes de résistance et que ceux-ci peuvent être affectés par une exposition antérieure à des agents antifongiques azolés. Un examen attentif similaire des bénéfices de la posologie prescrite au regard des risques de développement de résistance doit donc être appliquée au fluconazole comme avec les autres chimiothérapies anti-microbiennes.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les concentrations critiques suivantes sont applicables au fluconazole:

Le spectre antifongique du fluconazole inclut plusieurs pathogènes tells que les genres Candida albicans, non-Candida albicans, Cryptococcus et les dermatophytes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de facteurs géographiques et temporels, concernant des genres précis. Ainsi, il est souhaitable de disposer d'informations locales sur la résistance, notamment lorsqu'il s'agit de traiter des infections sévères. Le conseil d'experts devra être demandé si la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent est contestable dans certains types, à tout le moins, d'infections.

Des isolats de Candida albicans résistants ont été rapportés chez des séropositifs ayant suivi un traitement à long terme avec fluconazole.

Les infections résultant d'espèces Aspergillus, Zygomycetes incluant Mucor, Rhizopus, Microsporum et Trychophyton ne doivent pas être traitées avec du fluconazole car celui-ci a peu ou pas d'action contre ces champignons.

L'efficacité de fluconazole contre la teigne tondante microscopique a été étudié lors de 2 essais randomisés sur un total de 878 patients, en comparant le fluconazole et la griséofulvine. Le fluconazole à 6 mg/kg par jour pendant 6 semaines n'a pas donné de réponses cliniques supérieures à la griséofulvine à 11 mg/kg par jour pendant 6 semaines. Le taux de réussite global à 6 semaines fut faible (fluconazole 6 semaines: 18,3 %; griséofulvine: 17,7 %) parmi tous les groupes traités. Ces résultats ne sont pas incompatibles avec l'histoire naturelle de la teigne tondante microscopique sans thérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les formes orale et intraveineuse du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de plus de 90 %. Son absorption n'est pas affectée par la prise d'aliment. La concentration sérique maximale à jeun est atteinte entre 0,5 à 1,5 heures après administration de la dose unique quotidienne.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Après administration de 200 mg de fluconazole, la C_max est approximativement de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours sont d'environ 10 mg/l. Après administration de 400 mg de fluconazole, la C_max est approximativement de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre après 15 jours sont d'environ 18 mg/l. L'administration d'une dose de charge le 1^er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d'obtenir, le 2^ème jour, des taux équivalent à 90 % des taux observés à l'état d'équilibre.

Distribution

Le volume apparent de distribution correspond à celui de l'eau corporelle totale. La liaison aux protéines est faible (11-12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les crachats sont comparables à celles des concentrations plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d'origine fongique, les taux de fluconazole dans le LCR sont approximativement de 80 % environ des concentrations plasmatiques.

Dans les tissus de la cornée, l'épiderme, le derme et la sueur exocrine, des taux plus élevés de fluconazole ont été atteints comparé aux concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Avec une dose hebdomadaire de 150 mg, par exemple, la concentration de fluconazole atteint 23,4 μg/g et après deux doses de fluconazole. 7 jours après la fin du traitement de fluconazole, elle était encore de 7,1 μg/g.

Métabolisme

Le fluconazole n'est que modérément métabolisé. Seulement 11 % d'une dose marquée par radioactivité a été éliminée dans les urines sous forme de métabolites.

Elimination

Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Il n'y a pas d'évidence de la circulation des métabolites.

La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures. La longue demi-vie plasmatique fournit la base pour le traitement avec des doses quotidiennes uniques dans toutes les indications.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées sur près de 113 enfants issues de 5 études, 2 études de dose unique, 2 études de doses multiples et une étude sur des nouveau-nés prématurés. Les données d'une étude n'ont pas été interprétables en raison de modifications de formulation partiellement au cours de l'étude. Des données supplémentaires ont été fournies d'une étude d'usage compassionnel.

Après administration de 2 à 8 mg/kg de fluconazole chez des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une aire sous courbe d'environ 38 μg/h/ml a été observée pour des unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a varié de 15 et 18 heures, et le volume de distribution a avoisiné les 880 ml/kg après doses multiples. Après une dose unique, une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole d'approximativement 24 heures a été observée. Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après une administration intraveineuse unique de 3 mg/kg chez des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge était d'environ 950 ml/kg.

Chez les nouveau-nés, l'expérience avec le fluconazole se limite aux études pharmacocinétiques chez les nouveau-nés prématurés. Pour ces études, la première dose a été administrée à un âge moyen de 24 heures (valeurs entre 9 et 36 heures) et un poids de naissance moyen de 0,9 kg (valeurs entre 0,75 et 1,10 kg) pour 12 nouveau-nés prématurés d'une gestation moyenne d'environ 28 semaines. Sept patients ont complété le protocole; un maximum de 5 injections intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole a été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (en heures) a été de 74 (entre 44 et 185) le premier jour, puis a diminué dans le temps jusqu'à une moyenne de 53 (entre 30 et 131) le 7^ème puis 47 (entre 27 et 68) le 13^ème jour. L'aire sous courbe (en μg/h/ml) s'est élevé à 271 (entre 173 et 385) le 1^er jour, pour ensuite augmenter jusqu'à une moyenne de 490 (entre 292 et 734) le 7^ème jour, puis diminuer jusqu'à une moyenne de 360 (entre 167 et 566) le 13^ème jour. Le volume de distribution (en ml/kg) s'est élevé à 1183 (entre 1070 et 1470) le 1^er jour, puis à augmenter au cours du temps jusqu'à une moyenne de 1184 (entre 510 et 2130) le 7^ème jour et 1328 (plage: 1040-1680) le 13^ème jour.

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n'ont pas été étudiées chez l'enfant insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité préclinique d'études de toxicité générale/dose-répétée, génotoxicité ou cancérogénicité n'indiquent pas de risque particulier pour les humains autre que celles mentionnées dans les autres sections du RCP.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat, une augmentation de l'incidence d'hydronéphrose et d'extension du bassinet du rein a été rapportée et la létalité embryonnaire a augmenté. Un accroissement des modifications de l'anatomie foetale et des retards d'ossification ont été observés ainsi que des dystocies. Dans des études de toxicité de la reproduction chez les lapins, des avortements ont été enregistrés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour preparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en rubrique 4.2.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans

Après ouverture: Du point de vue microbiologique,le produit dilué doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser les 36 heures à une température comprise entre 2 à 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver la poche dans le carton d'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml ou 100 ml en poche (polypropylène) munie d'un bouchon en caoutchouc (type I) et d'une fermeture de type Flip-off (aluminium); boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

A usage unique. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Avant administration, procéder à un examen visuel de la solution pour détecter d'éventuelles particules en suspension ou un changement de couleur. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide, incolore et exempte de particules.

FLUCONAZOLE NORIDEM ENTERPRISES 2 mg/ml, solution pour perfusion peut être injecté à l'aide d'un dispositif de perfusion. Ce médicament est compatible avec les liquides de perfusion suivants et ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une perfusion.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORIDEM ENTERPRISES LTD

EVAGOROU & MAKARIOU

MITSI BUILDING 3, SUIT. 115

1065 NICOSIA

REPUBLIQUE DE CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 399 260-5 ou 34009 399 260 5 6: 50 ml en poche (PP). Boîte de 10.

· 399 261-1 ou 34009 399 261 1 7: 100 ml en poche (PP). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.