RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/03/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE NUCLEUS 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Chaque flacon de 50 mg contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Chaque flacon de 100 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Excipients:

Un flacon de 50 mg contient 450 mg de lactose monohydraté.

Un flacon de 100 mg contient 900 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En association avec le 5-fluoroucacile (5-FU) et l'acide folinique (AF), l'oxaliplatine est indiqué pour le:

· traitement adjuvant des cancers coliques au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur primitive,

· traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et formé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et en particulier la protection du personnel qui les manipule conformément à la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines.

La dose administrée sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est -à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m².

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine, n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique 4.4). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.

Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Instruction d'utilisation

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant utilisation. Seuls les solvants recommandés doivent être utilisés pour reconstituer puis diluer le médicament sous forme de poudre (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Allaitement.

· Myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou plaquettes < 100 x 10⁹/l).

· Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison d'informations limitées sur la sécurité chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfices/risques pour le patient doit être convenablement évalué avant administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques aux dérivés du platine doivent faire l'objet d'une surveillance pour l'apparition de symptômes allergiques. En cas de réactions à l'oxaliplatine de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

En cas d'extravasation d'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec d'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies modérées locales ou des paresthésies interférant sur les activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité gastro-intestinale, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, afin qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée. En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

Pour l'oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m² à 65 mg/m² (traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle rose ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques ou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastases hépatiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doit être envisagée.

Pour l'utilisation pendant la grossesse, voir la rubrique 4.6.

Dans les études précliniques, des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce produit de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et les 6 mois qui suivent, et de prendre les dispositions nécessaires pour la conservation de sperme avant le traitement, en raison des effets stérilisants possibles, et éventuellement irréversibles de l'oxaliplatine.

La survenue d'une grossesse est déconseillée pendant le traitement par l'oxaliplatine et les femmes devront utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observée avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de l'oxaliplatine sur la reproduction. L'oxaliplatine est donc déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception.

L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir convenablement informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Chez la femme, l'utilisation de méthodes de contraception appropriées devra être poursuivie pendant 4 mois après l'arrêt du traitement, et pendant 6 mois chez l'homme.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine étant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, des nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques interférant sur la démarche et l'équilibre, il peut influencer de façon minime à modérée l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans les groupes oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience post-commercialisation.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rare (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), très rare (< 1/10000) non connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

D'autres détails sont fournis après le tableau.

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4.

⁺ Cas fréquents de réactions allergiques tels que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite. Réactions anaphylactiques fréquentes incluant des cas de bronchospasme, de sensation de douleur thoracique, d'angiœdème, d'hypotension et de choc anaphylactique.

⁺⁺ Cas très fréquents de fièvre, de tremblements, soit d'origine infectieuse (associées ou non à une neutropénie fébrile) soit fièvres isolées avec mécanisme immunologique possible.

⁺⁺⁺ Des réactions au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées. L'extravasation peut aussi provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications (incluant la nécrose) particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (≤ 1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdal, également dénommé maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à ce type de désordres hépatiques, y compris péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (≤ 1/10 000):

Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë menant à une insuffisance rénale aiguë.

Toxicité hématologique

Incidence par patient (%), par grade

Toxicité digestive

Incidence par patient (%), par grade

Un traitement prophylactique et/ou curatif avec de puissants antiémétiques est recommandé.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique 4.4).

Système nerveux

La toxicité dose limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, et atteint 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et les symptômes s'améliorent ou disparaissent complètement à l'arrêt du traitement. En traitement adjuvant du cancer colique, 87 % des patients n'ont plus ou peu de symptômes 6 mois après l'arrêt du traitement. Après 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent encore des paresthésies localisées persistantes d'intensité modérée (2,3 %) ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles peuvent se caractériser par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies, ou par un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée. Ce syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée à 1 % à 2 % des patients, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). D'autres symptômes sont occasionnellement observés: spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - involontaires/secousses musculaires/myoclonies, troubles de la coordination/troubles de la marche/ataxie/troubles de l'équilibre, oppression/gêne/douleur laryngée ou thoracique. De plus, des anomalies des nerfs crâniens peuvent être associés ou apparaître sous forme d'évènements isolés tels que: ptose, diplopie, aphonie/dysphonie/raucité de la voix, parfois décrite comme une paralysie des cordes vocales, troubles de la sensibilité de la langue ou dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, anomalies des champs visuels.

D'autres symptômes neurologiques comme la dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitements par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Réactions allergiques

Incidence par patient ( %), par grade

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES, COMPOSES A BASE DE PLATINE, Code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de composés à base de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalate (trans l-1,2-DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine a aussi démontré une activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

· En traitement de 1^ère intention, une étude comparative de phase III à 2 groupes EFC2962 a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III à trois groupes EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, une étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul, qui ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées en 1^ère intention EFC2962 et chez les patients prétraités EFC4584, ont montré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparativement au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude EFC4584 effectuée chez des patients prétraités, la différence de survie globale médiane (OS) entre l'association oxaliplatine/5-FU/AF et le 5-FU/AF seul n'a pas atteint le seuil de signification statistique.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Survie médiane sans progression (PFS) / Durée médiane jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF comparativement à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C) = 451 / 672).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* pour la population globale

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré une survie sans maladie à 3 ans globalement supérieure dans le groupe oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4) que dans le groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui constituait le principal critère d'évaluation de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4, contre 83,8 % dans le groupe LV5FU2. On a donc observé une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4, qui n'a cependant pas atteint la signification statistique (rapport de risques = 0,90).

Les chiffres étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population de patients en stade II (B2 de Duke) (rapport de risques = 1,01) et 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population en stade III (C de Duke) (rapport de risques = 0,87), pour les groupes FOLFOX4 et LV5FU2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques des composés actifs individuels n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, représentant un mélange de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine estimés en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes ASC_0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, ASC, ASC_0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α , t_1/2β , t_1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

La biotransformation in vitro est considérée comme résultant d'une dégradation non enzymatique et aucun métabolisme du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mis en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs produits de biotransformation cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de produits conjugués inactifs ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées lors des études non cliniques (souris, rat, chien et/ou singe) à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. A l'exception du cœur, les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme. Des effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez cette espèce, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études non cliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être liés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltages-dépendants.

L'oxaliplatine s'est avéré mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. L'oxaliplatine peut être administré avec l'acide folinique (AF) au moyen d'une tubulure en Y.

· NE PAS associer avec des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et les médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions salines ou des solutions contenant des ions chlorures (y compris les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6.).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution après reconstitution:

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion:

Après dilution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (Type I), avec un bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule métallique (aluminium) avec un disque en polypropylène. Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protection en plastique.

Boîtes de 1 flacon contenant 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, les solutions d'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer avec du chlorure ou du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution de glucose à 5 %, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.

Instructions pour l'utilisation avec le 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5FU).

Après l'administration de l'oxaliplatine, rincer la tubulure et perfuser le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant être associés à l'oxaliplatine, voir les résumés correspondants des caractéristiques du produit, édités par les fabricants.

Toute solution reconstituée présentant des signes de précipitation ne doit pas être administrée et doit être détruite conformément aux normes locales en vigueur relatives à l'élimination des déchets à risque.

Reconstitution de la solution

L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg d'oxaliplatine/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg d'oxaliplatine/ml.

A utiliser seulement avec les solvants recommandés.

Les solutions reconstituées doivent être diluées immédiatement avec une solution de glucose à 5 %.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Ce médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Extraire la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 0,7 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ou de solution contenant des chlorures ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine reconstitué et dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions légales en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NUCLEUS EHF

NAUSTANESI

116 REYKJAVIK

ISLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 573 106-2 ou 34009 573 106 2 2: flacon (verre de type I) de 50 mg. Boîte de 1.

· 573 107-9 ou 34009 573 107 9 0: flacon (verre de type I) de 100 mg. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.