RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/02/2010
PLETAL 100 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cilostazol ........................................................................................................................................ 100 mg
Pour un comprimé
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé de couleur blanche, rond, plat portant l'inscription « OG30 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
PLETAL est indiqué pour améliorer la distance de marche maximale et la distance de marche sans douleur chez les patients présentant une claudication intermittente sans manifestations douloureuses au repos ni signes de nécrose tissulaire périphérique (maladie artérielle périphérique au stade II de la classification de Fontaine).
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de 100 mg de cilostazol deux fois par jour. Il est conseillé de prendre le cilostazol 30 minutes avant ou 2 heures après le petit-déjeuner et le repas du soir. Il a été constaté que la prise de cilostazol au cours des repas entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques maximales de cilostazol (Cmax), qui peut être associée à une augmentation de l'incidence des effets indésirables.
Un traitement d'une durée de 16 à 24 semaines peut conduire à une amélioration significative de la distance de marche. Des effets bénéfiques peuvent être constatés après un traitement de 4 à 12 semaines.
Si le cilostazol n'est pas efficace après six mois de traitement, le médecin devra envisager d'autres options thérapeutiques.
Personnes âgées
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les personnes âgées.
Enfants
L'efficacité et la sécurité d'emploi du médicament n'ont pas été évaluées chez l'enfant.
Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients présentant une clairance de la créatinine > 25 ml/min. Le cilostazol est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 25 ml/min.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il n'existe pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Le cilostazol étant largement métabolisé par les enzymes hépatiques, il est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
· Hypersensibilité connue au cilostazol ou à l'un des excipients
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 25 ml/min)
· Insuffisance hépatique modérée ou sévère
· Insuffisance cardiaque congestive
· Grossesse
· Patients ayant une prédisposition connue à des saignements (par exemple un ulcère gastroduodénal actif, un accident vasculaire cérébral hémorragique récent (survenu au cours des six derniers mois), une rétinopathie diabétique proliférative, une hypertension artérielle mal contrôlée).
· Patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou d'ectopies ventriculaires multifocales, traitées de manière adéquate ou non, ainsi que les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il doit être demandé aux patients de signaler la survenue de tout épisode hémorragique ou d'ecchymoses pendant la durée du traitement. En cas d'hémorragie rétinienne, l'administration de cilostazol devra être arrêtée. Se référer aux rubriques 4.3 et 4.5 pour des renseignements complémentaires au sujet des saignements.
En raison de l'effet antiagrégant plaquettaire du cilostazol, une augmentation du risque de saignement est possible en cas d'intervention chirurgicale (même les interventions invasives mineures telles que les extractions dentaires). Dans le cas où le patient doit subir une intervention chirurgicale élective, et que l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas nécessaire, le traitement avec le cilostazol doit être arrêté 5 jours avant l'intervention chirurgicale.
De rares ou très rares cas d'anomalies hématologiques ont été rapportés telles que: thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique (voir rubrique 4.8). La plupart des patients se sont rétablis après avoir arrêté de prendre du cilostazol. Cependant, quelques cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont eu une issue fatale.
En plus du signalement des épisodes hémorragiques et des ecchymoses, il doit être demandé aux patients de signaler rapidement tout autre signe suggérant le développement précoce d'un trouble de l'hémostase comme la fièvre et les maux de gorge. Une numération de la formule sanguine complète devra être effectuée en cas de suspicion d'une infection ou en présence de toute autre manifestation clinique évoquant un trouble de l'hémostase. L'administration de cilostazol devra être arrêtée immédiatement si des anomalies hématologiques sont observées après examen clinique ou biologique.
La prudence est recommandée lorsque le cilostazol est co-administré avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 ou avec des substrats du CYP3A4. Voir rubrique 4.5 pour de plus amples informations.
La prudence est recommandée lors de la prescription de cilostazol à des patients présentant une ectopie auriculaire ou ventriculaire et à des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire.
La prudence est nécessaire en cas de co-administration du cilostazol avec tout autre agent susceptible d'abaisser la tension artérielle en raison d'un possible effet hypotensif additionnel avec tachycardie réflexe. Se référer également à la rubrique 4.8.
La prudence est recommandée en cas de co-administration du cilostazol avec tout autre agent inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Se référer à la rubrique 4.5.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
Le cilostazol est un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de type III avec une activité antiplaquettaire. Au cours d'une étude clinique menée chez des sujets sains, l'administration de 150 mg de cilostazol deux fois par jour pendant cinq jours n'a pas entraîné d'allongement du temps de saignement.
+ Aspirine
La co-administration à court terme (≤ 4 jours) d'aspirine avec le cilostazol a entraîné une augmentation de 23 à 25% de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ex vivo induite par l'adénosine diphosphate (ADP) comparée à l'aspirine seule.
Aucune tendance apparente indiquant une augmentation de l'incidence des effets indésirables hémorragiques n'a été observée chez les patients prenant du cilostazol et de l'aspirine en comparaison avec ceux qui prenaient un placebo et des doses équivalentes d'aspirine.
+ Clopidogrel et autres médicaments antiplaquettaires
La co-administration du cilostazol et du clopidogrel n'a eu aucun effet sur le nombre de plaquettes, le temps de prothrombine (TP) ou le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Tous les sujets sains de l'étude ont présenté un allongement du temps de saignement sous clopidogrel seul et l'administration concomitante de ce dernier avec cilostazol n'a pas eu d'effet additionnel significatif sur le temps de saignement. La prudence est recommandée en cas de co-administration du cilostazol avec tout autre médicament inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le contrôle du temps de saignement à intervalles réguliers devra être pris en considération. Une attention particulière doit être portée à l'égard des patients recevant des traitements antiplaquettaires multiples.
+ Anticoagulants oraux (comme la warfarine)
Au cours d'une étude clinique à dose unique, aucune inhibition du métabolisme de la warfarine ni aucun effet sur les paramètres de la coagulation (TP, TTPa, temps de saignement) n'ont été observés. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients recevant du cilostazol en association avec tout autre agent anticoagulant. Un contrôle fréquent des paramètres de la coagulation est nécessaire afin de réduire le risque de saignement.
+ Inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P-450 (CYP)
Le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes CYP, en particulier le CYP3A4 et le CYP2C19, et dans une moindre mesure le CYP1A2. Le métabolite déhydro dont l'activité antiagrégante plaquettaire est 4 à 7 fois supérieure à celle du cilostazol, semble être formé principalement par l'intermédiaire du CYP3A4. Le 4'-trans-hydroxy-metabolite dont l'activité est cinq fois inférieure à celle du cilostazol, semble être produit par l'intermédiaire du CYP2C19. Par conséquent, les médicaments inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple certains macrolides, antifongiques azolés, inhibiteurs de protéase) ou du CYP2C19 (comme les inhibiteurs de la pompe à protons, IPP) augmentent l'activité pharmacologique respectivement de 32 et 42 % et pourraient potentiellement augmenter les effets indésirables du cilostazol. Une diminution de la dose de cilostazol à 50 mg deux fois par jour pourrait être considérée en fonction de la réponse clinique individuelle et la tolérance.
L'administration de 100 mg de cilostazol au septième jour d'administration de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour (un inhibiteur modéré du CYP3A4) a entraîné une augmentation de l'ASC du cilostazol de 74%, une diminution de l'ASC du déhydro-métabolite de 24% ainsi qu'une augmentation notable de l'ASC du 4'-trans-hydroxy-métabolite.
La co-administration de doses uniques de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) et de 100 mg de cilostazol a entraîné une augmentation de 117% de l'ASC du cilostazol, une diminution de 15% de l'ASC du déhydro- métabolite, ainsi qu'une augmentation de 87% de l'ASC du 4'-trans-hydroxy-métabolite, ce qui augmente finalement l'activité pharmacologique totale de 32% par rapport au cilostazol seul..
L'administration de 100 mg de cilostazol deux fois par jour avec le diltiazem (un inhibiteur du CYP3A4) à la dose de 180 mg en 1 seule prise journalière a eu pour conséquence une augmentation de 44% de l'ASC du cilostazol. La co-administration n'a pas modifié l'exposition du déhydro-métabolite mais a augmenté de 40% l'ASC du 4'-trans-hydroxy-métabolite. Chez les patients inclus dans les études cliniques, l'administration concomitante de diltiazem a augmenté l'ASC du cilostazol de 53%.
L'administration d'une dose unique de 100 mg de cilostazol avec 240 ml de jus de pamplemousse (un inhibiteur du CYP3A4 intestinal) n'a pas eu d'effet notable sur la pharmacocinétique du cilostazol.
L'administration d'une dose unique de 100 mg de cilostazol au septième jour d'administration de 40 mg d'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) une fois par jour a augmenté l'ASC du cilostazol et du déhydro-métabolite de 26et 69% respectivement, et a diminué de 31% l'ASC du 4'- trans -hydroxy-métabolite, ce qui augmente finalement l'activité pharmacologique totale de 42% par rapport au cilostazol seul..
+ Substrats des enzymes du cytochrome P-450
Il a été démontré que le cilostazol augmente de 70% les ASC de la lovastatine (substrat faible du CYP3A4) et de son dérivé acide ß-hydroxy. La prudence est recommandée lorsque le cilostazol est co-administré avec des substrats du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit (exemple cisapride, halofantrine, pimozide, dérivés de l'ergot. La prudence est recommandée lorsque le cilostazol est administré de manière concomitante avec la simvastatine.
+ Inducteurs enzymatiques du cytochrome P-450
L'effet des inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 (comme la carbamazépine, la phénytoine, la rifampicine et le millepertuis) sur la pharmacocinétique du cilostazol n'a pas été évalué. En cas de co-administration avec les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19,.l'effet antiplaquettaire du cilostazol peut être théoriquement modifié et devrait être surveillé avec attention .
Dans les essais cliniques, le fait de fumer (induisant le CYP1A2) a diminué de 18% les concentrations plasmatiques de cilostazol.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de cilostazol chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. PLETAL ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
Des études chez l'animal ont mis en évidence le passage du cilostazol dans le lait. Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du cilostazol dans le lait maternel. En raison de l'effet néfaste potentiel sur le nouveau-né allaité, PLETAL n'est pas recommandé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le cilostazol peut entraîner des vertiges. Les patients doivent être mis en garde quant à l'aptitude à utiliser des machines et à conduire des véhicules.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques étaient les céphalées (dans plus de 30% des cas), la diarrhée et les selles anormales (dans plus de 15% des cas pour chacun d'eux). Ces réactions étaient généralement d'intensité légère à modérée et ont pu parfois être atténuées en diminuant la posologie de cilostazol.
Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques et pendant la phase de commercialisation sont inclus dans le tableau ci-dessous.
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥1/1000, < 1/100)
Rare (≥1/10 000, < 1/1000)
Très rare (≤ 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peuvent pas êtres estimées à partir des données disponibles)
Les fréquences des réactions observées durant la phase de commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent pas êtres estimées à partir des données disponibles).
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Affections du système sanguin etlymphatique |
Fréquent: ecchymoses |
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Affections du système immunitaire |
Peu fréquent: réaction allergique |
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Troubles du métabolisme et de lanutrition |
Fréquent: œdème (périphérique, visage)Peu fréquent: hyperglycémie, diabète |
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Désordres psychiatriques |
Peu fréquent: anxiété |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent: céphalées |
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Affections oculaires |
Fréquence indéterminée: conjonctivite |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Fréquence indéterminée: acouphène |
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Affections cardiaques |
Fréquent: palpitations, tachycardie, angor, arythmies, extrasystoles ventriculaires |
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Peu fréquent: infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope. |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent: hémorragie oculaire, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie non spécifique, hypotension orthostatique, |
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Affections respiratoires, thoraciqueset médiastinales |
Fréquent: rhinite, pharyngite |
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Peu fréquent: dyspnée, pneumonie, toux |
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Fréquence indéterminée: pneumonie interstitielle |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent: diarrhée, selles anormales |
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Fréquent: nausées et vomissements, dyspepsie, flatulences, douleur à l'abdomen |
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Peu fréquent: gastrite |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquence indéterminée: hépatite, anomalie de la fonction hépatique, ictère |
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Affections de la peau et du tissusous-cutané |
Fréquent: rash, prurit |
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Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, urticaire |
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Affectionsmusculo-squelettiques, systémiques et osseuses |
Peu fréquent: myalgie |
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Affections du rein et des voiesurinaires |
Rare: insuffisance rénale, fonction rénale anormale |
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Troubles généraux et anomalies ausite d'administration |
Fréquent: douleur à la poitrine, asthénie |
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Peu fréquent: frissons |
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Fréquence indéterminée: fièvre, malaises, douleurs |
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Investigations |
Fréquence indéterminée: élévation de l'uricémie, augmentation de l'urée sanguine, élévation de la créatinine sanguine. |
Une augmentation de l'incidence des palpitations et des œdèmes périphériques a été observée lors de la co-administration de cilostazol avec d'autres vasodilatateurs induisant une tachycardie réflexe, comme par exemple les inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine.
Le seul effet indésirable provoquant l'arrêt du traitement chez ≥3% des patients traités avec le cilostazol était la survenue de céphalées. Les autres causes fréquentes d'arrêt du traitement comprenaient les palpitations et la diarrhée (1,1% dans les deux cas).
L'administration de cilostazol seul peut augmenter le risque de saignement et ce risque peut être majoré par la co-administration d'autres agents ayant cette propriété.
Le risque de saignement intraoculaire peut être plus important chez les patients diabétiques.
Les données sont limitées concernant le surdosage aigu chez l'homme. Les premiers signes et symptômes peuvent être des céphalées sévères, une diarrhée, une tachycardie et éventuellement des arythmies cardiaques.
Les patients devront être placés en observation et bénéficieront d'un traitement symptomatique. L'estomac sera vidé par induction de vomissements ou par lavage gastrique, selon les cas.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine.
Code ATC: B01AC
Les données de neuf études contrôlées versus placebo (au cours desquelles 1634 patients ont été exposés au cilostazol) ont mis en évidence une amélioration de la capacité de marche. Cette amélioration a été évaluée par les variations de la distance de claudication absolue (DCA ou distance de marche maximale) et de la distance de claudication initiale (DCI ou distance de marche sans douleur), mesurées sur tapis roulant. Après 24 semaines de traitement avec le cilostazol à la dose de 100 mg deux fois par jour, l'augmentation des DCA moyennes allait de 60,4 à 129,1 mètres, alors que la DCI moyenne a augmenté entre 47,3 et 93,6 mètres.
Une méta analyse des différences moyennes pondérées portant sur les neuf études a montré une amélioration significative absolue de 42 mètres de la distance de marche maximale (DCA) avec le cilostazol à la dose de 100 mg deux fois par jour par rapport à l'amélioration observée avec le placebo. Cela correspond à une amélioration relative de 100% par rapport au placebo.
Cet effet semble plus faible chez les patients diabétiques que chez les non-diabétiques.
Les effets vasodilatateurs du cilostazol ont été mis en évidence par des études effectuées chez l'animal et par des études impliquant un petit nombre de sujets effectuées chez l'homme mesurant le flux sanguin au niveau de la cheville par pléthysmographie à jauge de contraintes. Le cilostazol inhibe également la prolifération des cellules musculaires lisses chez le rat et des cellules musculaires lisses chez l'homme in vitro. Il inhibe également la réaction de libération plaquettaire du facteur de croissance dérivé des plaquettes et du PF-4 sur des plaquettes humaines.
Des études effectuées chez l'animal et chez l'homme (in vivo et ex vivo) ont montré que le cilostazol entraîne une inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire. L'inhibition est observée sur une gamme d'agents agrégants (incluant la contrainte de cisaillement, l'acide arachidonique, le collagène, l'ADP et l'adrénaline); chez l'homme l'inhibition dure jusqu'à 12 heures. Lors de l'arrêt de l'administration du cilostazol, le retour à une agrégation normale est observé dans les 48 à 96 heures suivantes, sans phénomène de rebond à type d'hyperagrégabilité. Les effets sur les lipides plasmatiques circulant ont été étudiés chez les patients traités avec PLETAL. Après 12 semaines, PLETAL administré à raison de 100 mg deux fois par jour a réduit les triglycérides de 0,33 mmol/l (15%), et a augmenté le cholestérol HDL de 0,10 mmol/l (10%) par rapport au placebo.
Une étude contrôlée de phase IV, randomisée, en double-aveugle versus placebo a été conduite afin de déterminer les effets au long terme du cilostazol sur la mortalité et la tolérance. Un total de 1.439 patients atteints de claudication intermittente, sans insuffisance cardiaque ont été traités soit avec le cilostazol soit avec un placebo pendant une période allant jusqu'à trois ans. En ce qui concerne la mortalité, les taux de mortalité Kaplan Meier à 36 mois chez les patients traités pendant 18 mois (médiane) étaient de 5,6% (IC de 95% allant de 2,8 à 8,4%) dans le groupe cilostazol et de 6,8% (IC de 95% allant de 1,9 à 11,5%) dans le groupe placebo. Le traitement au long terme avec cilostazol n'a pas montré de problèmes de tolérance.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Suite à l'administration de doses répétées de cilostazol 100 mg deux fois par jour, chez des patients présentant une maladie vasculaire périphérique, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 4 jours.
Les Cmax du cilostazol et de ses principaux métabolites circulants augmentent proportionnellement moins que l'augmentation de la dose. Cependant, l'ASC du cilostazol et de ses métabolites augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose.
La demi-vie d'élimination apparente du cilostazol est de 10,5 heures. Les deux principaux métabolites sont le déhydro-cilostazol et le 4'-trans-hydroxy-cilostazol. Tous deux présentent des demi-vies apparentes similaires.
Le déhydro-métabolite a un pouvoir antiagrégant plaquettaire 4 à 7 fois plus important que le cilostazol. Le 4'-trans-hydroxy-métabolite est cinq fois moins actif que le cilostazol. Les concentrations plasmatiques (basées sur l'ASC) des métabolites déhydro et 4'-trans-hydroxy sont environ 41% et 12% des concentrations du cilostazol.
L'élimination du cilostazol s'effectue principalement par voie métabolique et excrétion ultérieure des métabolites par voie urinaire.
Les isoenzymes principaux impliqués dans le métabolisme du cilostazol sont, par ordre décroissant d'importance, le cytochrome P-450 CYP3A4, le CYP2C19 et le CYP1A2.
L'élimination se fait principalement par voie urinaire (74%), le reste étant éliminé dans les selles. Aucune quantité mesurable de cilostazol, sous forme inchangée, n'est excrétée dans les urines et moins de 2% de la dose sont excrétés sous forme de déhydro-métabolite. Approximativement 30% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de 4'-trans-hydroxy-métabolite. Le reste est excrété sous forme de métabolites, aucun d'entre eux ne représentant plus de 5% du total excrété.
Le cilostazol est lié aux protéines plasmatiques à 95-98%, principalement à l'albumine. Les taux de fixation aux protéines respectifs du déhydro-métabolite et du 4'-trans-hydroxy-métabolite sont de 97,4% et de 66%.
Aucune donnée n'indique que le cilostazol agit comme un inducteur des enzymes microsomales hépatiques.
La pharmacocinétique du cilostazol et de ses métabolites n'a pas été modifiée de façon significative en fonction de l'âge ou le sexe chez des sujets sains âgés de 50 à 80 ans.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, la fraction libre du cilostazol a augmenté de 27% et les valeurs respectives des Cmax et de l'ASC ont diminué de 29% et 39% en comparaison à des sujets présentant une fonction rénale normale. Les valeurs des Cmax et de l'ASC du déhydro-métabolite ont respectivement diminué de 41% et 47% chez les insuffisants rénaux sévères comparativement aux sujets à fonction rénale normale. Les valeurs des Cmax et de l'ASC du 4'-trans -hydroxy-cilostazol ont respectivement augmenté de 173% et 209% chez les insuffisants rénaux sévères. Le médicament ne doit pas être prescrit à des patients présentant une clairance de la créatinine < 25ml/min (voir rubrique 4.3).
Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Comme le cilostazol est largement métabolisé par les enzymes hépatiques, il ne devrait pas être prescrit en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
5.3. Données de sécurité préclinique
Le cilostazol ainsi que plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase III qui arrêtent la dégradation de l'AMP cyclique, ce qui se traduit par une augmentation de l'AMPc dans de nombreux tissus tels que les plaquettes et les vaisseaux sanguins. Comme pour d'autres substances vasodilatatrices inotropes positives, le cilostazol produit des lésions cardiovasculaires chez le chien. De telles lésions n'ont pas été observées chez le rat ni chez le singe et sont considérées comme spécifiques de l'espèce. L'étude du QTc chez le chien et le singe a montré une absence d'allongement après administration du cilostazol ou de ses métabolites.
Les études de mutagenèse se sont révélées négatives en ce qui concerne la mutation des gènes bactériens, la réparation de l'ADN bactérien, la mutation des gènes de cellules de mammifères et l'aberration chromosomiques in vivo des cellules de moelle osseuse de souris. Dans les tests in vitro avec des cellules ovariennes de hamster de Chine, le cilostazol induit une augmentation faible mais significative de la fréquence des aberrations chromosomiques. Aucune survenue de néoplasie inhabituelle n'a été observée pendant les études de carcinogenèse de deux ans chez le rat traité oralement à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour, et chez la souris traitée à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour.
L'administration chez le rat durant la gestation a entraîné une diminution du poids fœtal. Une augmentation des anomalies fœtales externes, viscérales et squelettiques à fortes doses a été observée. A doses moins élevées, des retards d'ossification ont été observés. Une exposition en phase de gestation tardive a entraîné une augmentation de l'incidence des mort-nés et des poids de naissance diminués. Une augmentation de l'incidence des retards d'ossification du sternum a été observée chez le lapin. Comme il n'existe pas de données concernant l'administration du cilostazol chez la femme enceinte, le cilostazol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Amidon de maïs, cellulose microcristalline, carmellose calcique, hypromellose, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 ou 168 comprimés et 70 (5x14) comprimés (réservé à l'usage hospitalier) sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
OTSUKA PHARMACEUTICAL EUROPE LTD
HUNTON HOUSE HIGHBRIDGE BUSINESS PARK
OXFORD ROAD
UB8 1HU UXBRIDGE-MIDDLESEX
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 384 053-9 ou 34009 384 053 9 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 054-5 ou 34009 384 054 5 3: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 055-1 ou 34009 384 055 1 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 056-8 ou 34009 384 056 8 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 057-4 ou 34009 384 057 4 3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 058-0 ou 34009 384 058 0 4: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 059-7 ou 34009 384 059 7 2: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 060-5 ou 34009 384 060 5 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 061-1 ou 34009 384 061 1 5: 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 384 062-8 ou 34009 384 062 8 3: 168 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 572 181-0 ou 34009 572 181 0 2: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I. Uniquement sur ordonnance.