RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/04/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EBEOXAL 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Chaque flacon de 50 mg contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Chaque flacon de 100 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Chaque flacon de 150 mg contient 150 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 30 ml de solvant.

1 ml de solution reconstituée contient 5 mg d'oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique est indiqué pour:

· le traitement adjuvant du cancer du colon de grade III (stade C de Duke), suite à la résection complète de la tumeur primaire,

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation de solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être effectuée par du personnel spécialisé formé ayant des connaissances des médicaments utilisés, dans des conditions qui garantissent l'intégrité du produit médicinal, la protection de l'environnement et en particulier la protection du personnel manipulant les médicaments conformément à la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation.

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose d'oxaliplatine recommandée dans le traitement adjuvant est de 85 mg/m² de surface corporelle par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose d'oxaliplatine recommandée dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée selon sa tolérance (voir rubrique 4.4).

L'oxaliplatine sera toujours administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire -fluorouracil (5-FU).

L'oxaliplatine sera administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, pour que la concentration de la solution de perfusion soit de 0,2 mg/ml à 0,7 mg/ml alors que 0,7 mg/ml est la concentration la plus élevée pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/ml².

L'oxaliplatine a été principalement utilisé en association à des régimes basés sur une perfusion continue de 5-fluorouracile. Dans le schéma thérapeutique répété toutes les 2 semaines, le régime utilisé pour le 5-fluorouracile a combiné le bolus et la perfusion continue.

Populations particulières

· Insuffisants rénaux
L'oxaliplatine n'a pas été étudié chez des patients avec insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients avec insuffisance rénale modérée, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique 4.4).
Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère.

· Insuffisants hépatiques
Dans une étude de phase I comprenant des patients présentant des niveaux différents d'insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des problèmes hépatobiliaires ne semblait pas avoir de lien avec la progression de la maladie et des anomalies des tests de la fonction hépatique à la ligne de base. Aucun ajustement spécifique de la dose chez les patients avec de telles anomalies n'a été effectué au cours du développement clinique.

· Sujets âgés:
On n'a pas observé de majoration des risques de toxicité sévère quand l'oxaliplatine a été administré seul ou en association au 5- fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. Dès lors, aucun ajustement spécifique de la dose n'est requis chez les patients âgés.

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration qui ne sera pas inférieure à 0,2 mg/ml, sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures.

La perfusion d'oxaliplatine se fera toujours avant celle du 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Instructions d'utilisation:

L'oxaliplatine lyophilisé sera reconstitué puis dilué avant son utilisation.

On utilisera uniquement les solvants recommandés pour reconstituer puis diluer le produit lyophilisé (voir rubrique 6.6).

Reconstitution: eau pour injection ou solution de glucose à 5 %, dilution poursuivie dans une solution de 5 % de glucose).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué en cas de:

· antécédents connus d'hypersensibilité au produit ou à un des excipients;

· allaitement;

· dépression médullaire avant l'initiation de la première cure, fondée sur un taux de neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l;

· neuropathie périphérique sensitive avec atteinte fonctionnelle avant la première cure;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Vu les données encore limitées sur sa sécurité d'emploi chez les patients avec altération modérée de la fonction rénale, son administration ne sera envisagée qu'après une appréciation adéquate de la balance bénéfice/risque pour le patient. En l'occurrence, la fonction rénale sera soigneusement surveillée et la dose ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local entrepris.

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec d'autres médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine se fera en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· Dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour la cure à venir sera réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement du cancer colorectal métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· Si des paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'à la date du cycle suivant, la dose d'oxaliplatine sera réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· Dans le cas où des paresthésies avec une gêne fonctionnelle persisteraient jusqu'à la date du cycle suivant, le traitement doit être interrompu.

· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement, sa reprise pourra être considérée.

Le patient doit être informé de la possibilité de symptômes de neuropathie périphérique sensitive persistant après l'arrêt du traitement.

Des paresthésies modérées localisées ou des paresthésies pouvant interférer avec des activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt de l'administration en cas de traitement adjuvant.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/vomissements sévères, en particulier, lors de l'association d'oxaliplatine avec du 5-fluorouracil.

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme complet avec formule leucocytaire différentiée doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être correctement informés du risque de diarrhée/vomissements, de mucosite/stomatite et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine/5-fluorouracil afin qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant pour recevoir des soins appropriés.

A la survenue d'une mucosite/stomatite avec ou sans neutropénie, le cycle suivant doit être suspendu jusqu'à rétablissement de la mucosite/stomatite à grade 1 ou inférieur et/ou un taux de neutrophiles de ≥ 1,5 x 10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile détermineront les modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de la réduction de la dose de 5-fluorouracile, une réduction de la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

En cas de survenue de symptômes respiratoires inexpliqués comme une toux non productive, une dyspnée, des crépitations ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, l'oxaliplatine doit être arrêté jusqu'à ce que des investigations complémentaires pulmonaires aient exclu une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

En cas de paramètres hépatiques pathologiques ou d'hypertension portale qui n'est de toute évidence pas provoquée par des métastases hépatiques, des perturbations vasculaires hépatiques induites par le produit médicinal doivent être prises en considération et peuvent survenir dans des cas très rares.

Pour l'utilisation du produit chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.

Dans les études précliniques, des effets génotoxiques ont été observes. Par conséquent, les patients males ne devraient pas procréer pendant le traitement à l'oxaliplatine et pendant une période ultérieure de six mois. En outre, les patients males devraient demander conseil pour la conservation de sperme avant le traitement car l'oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité qui pourrait être irréversible. Une contraception efficace doit être utilisée pendant tout le traitement et pendant 4 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Dans les études expérimentales sur les animaux, une toxicité de la reproduction a été observée. De ce fait, l'usage de l'oxaliplatine n'est pas recommandé pendant la grossesse. En outre, l'utilisation de l'oxaliplatine n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas des méthodes de contraception efficaces.

Son utilisation ne devrait être envisagée qu'après information adéquate de la patiente du risque encouru par le fœtus et avec son consentement.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.

L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement à l'oxaliplatine

Pendant le traitement à l'oxaliplatine, des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées et pendant une période de 4 mois après le traitement chez les femmes et 6 mois chez les hommes.

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié.

L'oxaliplatine peut affecter la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, le risque de vertiges, nausées et vomissements et autres symptômes neurologiques affectant la marche et l'équilibre est accru pendant le traitement, l'aptitude à conduire et à utiliser des machines peut donc être affectée légèrement à modérément.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en combinaison avec 5-FU/AF étaient d'ordre gastro-intestinal (diarrhées, nausées, mucosité, vomissements), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie périphérique sensitive cumulative aiguë et dose-dépendante). En général, ces effets indésirables étaient plus fréquents et sévères avec l'association oxaliplatine et 5-FU/AFqu'avec 5-FU/AFseule.

Les fréquences rapportées dans le tableau ci-dessous sont dérivées d'études cliniques en cas de traitement métastatique et adjuvant (respectivement 416 et 1.108 patients dans les bras oxaliplatine + 5 FU/FA) et de l'expérience pendant la mise sur le marché.

Les fréquences reprises dans le tableau sont définies de la façon suivante: très fréquent (> 1/10) fréquent (> 1/100, ≤ 1/10), peu fréquent (> 1/1.000, ≤ 1/100), rare (> 1/10.000, ≤ 1/1.000), très rare (≤ 1/10.000) inclusif les cas isolés.

Plus de détails sont données après le tableau.

*Voir information détaillée dans la section ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4.

⁺Réactions allergiques communes comme exanthème (en particulier l'urticaire), la conjonctivite, la rhinite.

Réactions anaphylactiques communes comprenant le bronchospasme, la sensation de douleur dans la poitrine, l'angio-œdème, l'hypotension et le choc anaphylactique.

⁺⁺La fièvre très commune, frissons (tremblements) soit d'une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) ou éventuellement d'un mécanisme immunologique.

⁺⁺⁺Réactions sur le site de l'injection comprenant la douleur locale, la rougeur, le gonflement et la thrombose ont été rapportés. L'extravasation peut découler sur une douleur locale et de l'inflammation qui peut être sérieuse et conduire à des complications comprenant la nécrose, en particulier quand l'oxaliplatine est perfusée par des veines périphériques (voir rubrique 4.4.).

Désordres hépatobiliaires

Très rare (< 1/10,000): Le syndrome de l'obstruction sinusoïdale hépatique également connue comme la maladie d'occlusion d'une veine du foie ou les manifestations pathologiques concernant des désordres hépatiques de ce type comprenant l'hépatite péliose, l'hyperplasie régénérative nodulaire et la fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être de l'hypertension portale et/ou des transaminases augmentées.

Toxicité hématologique

Incidence par patient (%) et par grade

Toxicité digestive

Incidence par patient (%) et par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/vomissements sévères, en particulier, lors de l'association d'oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (voir rubrique 4.4).

Système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent chez jusqu'à 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cures de traitement, s'accroît avec la répétition de celles-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle est une indication, selon la durée des symptômes, à l'ajustement de la dose, voire à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants à une dose cumulative de 850 mg/m² (10 cycles) est environ de 10 % et de 20 % pour une dose cumulative de 1020 mg/m² (12 cycles). Dans la plupart des cas, les symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent complètement lorsque le traitement est arrêté. Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 87 % des patients ne présentaient plus de symptômes ou des symptômes modérés, 6 mois après l'arrêt du traitement. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentaient soit des paresthésies persistantes localisées et d'une intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %). Des manifestations neurosensitives aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles se déclenchent dans les heures qui suivent l'administration et apparaissent souvent lors d'une exposition au froid. Elles peuvent se présenter sous forme de paresthésies, dysesthésies ou hypoesthésies transitoires ou sous forme d'un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée. L'incidence de ce syndrome aigu se situe entre 1 et 2 % et se caractérise par la sensation subjective de dysphagie ou de dyspnée, sans aucun signe objectif de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d'hypoxie), de laryngospasme ou de bronchospasme (absence de stridor ou de wheezing).

Bien que des antihistaminiques et des broncho-dilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de traitement. L'étirement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

En outre, les symptômes suivants ont été observés occasionnellement: Une contracture de la mâchoire, des contractions musculaires involontaires, myoclonie, coordination perturbée, ambulation anormale, ataxie, déséquilibres, constriction de la gorge et de la poitrine, une impression d'oppression thoracique, inconfort et douleur. En outre, des dysfonctionnements nerveux crâniens peuvent être associés ou se produisent également comme événement isolé tel que la ptose, la diplopie, l'aphonie, la dysphonie, la raucité, parfois décrite comme une paralysie des cordes vocales, une sensation linguale anormale ou dysarthrie, parfois décrite comme l'aphasie, la neuralgie trigéminale, la douleur faciale, la douleur oculaire, la perte de l'acuité visuelle, les désordres de champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme la dysarthrie, la perte du réflexe tendineux profond et le signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement à l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Réactions allergiques

Incidence par patient (%) et par grade

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques, composés du platine, code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, représentant d'une nouvelle classe de platine dans lequel l'atome de platine est complexé avec un l,2 diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platinum

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et anti-tumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux incluant des modèles de cancer colorectal humain.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² toutes les deux semaines) combinée avec 5-fluorouracil/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans 3 études cliniques:

· En traitement de première ligne, l'étude comparative à deux groupes de phase III, EFC 2962, a randomisé 420 patients à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 210) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(FOLFOX 4, N = 210).

· Patients prétraités: l'étude comparative phase III EFC 4584 à 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association d'irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, à recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 275), soit oxaliplatine seul (N = 275) ou l'association d'oxaliplatine avec 5-FU/AF(Folfox 4, N = 271).

· Finalement, l'étude phase II non contrôlée EFC 2964 a inclus des patients réfractaires à 5-FU/AFseul, et qui ont été traités avec l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(Folfox 4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC 2962 en traitement de première ligne et EFC 4584 chez des patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement plus élevé et une prolongation de la survie sans progression (SSP)/temps à progression (TAP) comparé à un traitement avec 5-FU/AFseul

Dans l'étude EFC 4584 avec des patients prétraités réfractaires, la différence en survie médiane globale entre l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AFet 5-FU/AFseul n'était statistiquement pas significative.

Taux de réponse en-dessous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Survie moyenne sans progression (PFS) / Temps moyen jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Survie générale moyenne (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

*S.O.: Sans objet

Chez les patients prétraités (EFC 4584), avec des symptômes au début, une proportion plus élevée des patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracil/acide folinique a ressenti une amélioration significative de ses symptômes liés à la maladie, comparé aux patients traités avec 5-fluorouracil/acide folinique seul (27,7 % versus 14,6 % p = 0,0033). Chez les patients non-prétraités (EFC 2962) on n'a pas observé de différence statistiquement significative pour les critères de qualité de vie entre les 2 groupes de traitement. Toutefois les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle sur le plan de l'état de santé général et de la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour la tolérance digestive (nausées vomissements).

Dans le traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III, EFC 3313 MOSAIC, a randomisé 2246 patients (899 grade II/B2 de Duke et 1347 grade III/ C de Duke) a recevoir soit 5-FU/AFseul (LV5FU2, N = 1123 (B2/C) = 448/675) soit l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF(FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672), suite à la résection complète de la tumeur primaire de cancer colorectal.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).

EFC 3313 survie à 3 ans sans pathologie (analyse ITT)* pour l'ensemble de la population

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage globalement significatif pour la survie sans pathologie à 3 ans pour l'association d'oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la population

*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie à 3 ans sans pathologie, c'est à dire le « primary endpoint » de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients dans le groupe FOLFOX4 était en vie par rapport à 83,8 % dans le groupe LV5FU2. Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).

Cela se traduisait par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4 sans atteindre une signification statistique (hasard ratio = 0,90).

Les chiffres étaient de 92,2 % contre 92,4 % pour les patients avec grade II (B2 de Duke) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4 % contre 78,1 % pour les patients avec grade III (C de Duke) (hasard ratio = 0,87), respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les données pharmacocinétiques des composants actifs individuels n'ont pas été déterminées. Celles du platine ultrafiltré (représentant l'ensemble de toutes les formes non liées de platine, active et inactive), mesurées après perfusion de 2 heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et 85 mg/m² oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles figurent au tableau suivant:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes ASC0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, Vss, CL et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs Cfinale, C_max, ASC, ASC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t½α, t½β, t½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines.

Les fixations irréversibles aux hématies et dans le plasma déterminent, dans ces milieux, des demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou 130 mg/m² toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible.

Aucune accumulation du platine dans le plasma ultrafiltré n'a été observée après administration de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou 130 mg/m² toutes les 3 semaines, le steady state étant atteint dès la première cure dans cette matrice. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible. La variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, la biotransformation résulte d'une dégradation non enzymatique et aucun métabolisme du cycle diaminocyclohexane (DACH) par le cytochrome P450 n'a été mis en évidence.

Chez les patients, l'oxaliplatine subit une métabolisation extensive, le produit originel n'étant plus détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin de la deuxième heure de perfusion. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant le monochloro- le dichloro- et le diaquo DACH de platine ont été identifiés dans la circulation systémique ainsi qu'un certain nombre de dérivés conjugués inactifs à des intervalles de temps ultérieurs.

L'élimination du platine se fait de manière prédominante par voie urinaire, la clairance se faisant principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose sont éliminés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 l. L'effet de l'insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés au cours des études pré-cliniques chez diverses espèces (souris, rat, chien et/ou singe) après administration unique et répétée du produit ont été la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités observées au niveau des organes-cibles chez les animaux sont de même nature que celles produites par d'autres formes de platine et d'autres drogues cytotoxiques touchant l'ADN, qui sont utilisées dans le traitement du cancer chez l'homme, à l'exception des altérations cardiaques. La toxicité cardiaque n'a été observée que chez le chien, se manifestant par des altérations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire létale. La cardio-toxicité est considérée comme propre au chien non seulement parce qu'elle n'a été observée que chez cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles provoquant cette cardiotoxicité létale chez cet animal (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études pré-cliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus, dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux à Na+ voltages dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène dans les tests portant sur des cellules de mammifère et provoque une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Quoique des études de carcinogénicité n'aient pas été réalisées, l'oxaliplatine est considéré comme probablement carcinogène. Quoique des études de carcinogénicité n'aient pas été réalisées, l'oxaliplatine est considéré comme probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le produit dilué NE doit JAMAIS être mélangé avec d'autres produits dans la même poche ou tubulure de perfusion. Se reporter à la rubrique 6.6. pour les instructions concernant la co-administration de l'oxaliplatine et l'acide folinique (AF) au moyen d'une tubulure Y.

· NE PAS associer à des médicaments ou des solutions alcalins (en particulier, le 5-fluorouracile, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient). Les produits ou préparations alcalins affectent la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions de chlore (y compris le calcium, le potassium ou le chlorure de sodium). NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou ligne de perfusion (voir rubrique 6.6) Instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique (AF). NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

Médicament dans son emballage d'origine:

3 ans.

Solution après reconstitution:

La solution reconstituée doit être immédiatement diluée.

Solution après dilution:

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à +2°C et +8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à +2° C et +8° C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (Type I), avec bouchon en élastomère gris de chlorobutyle, avec/sans conteneur en plastic transparent (ONCO-Safe).

Boîtes de 1 flacon contenant 50 mg, 100 mg et 150 mg d'oxaliplatine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer le médicament sans l'avoir dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution.

· NE JAMAIS reconstituer ou diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.

Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines (le 5-fluorouracile).

Après l'administration d'oxaliplatine, toujours rincer la tubulure et seulement ensuite perfuser le 5-fluorouracile.

Reconstitution de la solution à partir de la poudre

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg/ml d'oxaliplatine.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg/ml d'oxaliplatine.

· Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration de 5 mg/ml d'oxaliplatine.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Ce médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir ci-dessous "Elimination des déchets".

Dilution avant perfusion

Prélever la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml, intervalle de concentrations pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à +2° C et +8° C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, cette solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à + 2° C et +8° C. Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution de la solution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration en oxaliplatine qui ne doit pas être inférieure à 0,2 mg/ml minimum, sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions légales en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 572 703-7 ou 34009 572 703 7 7: flacon (verre de type I) de 50 mg; boîte de 1.

· 572 704-3 ou 34009 572 704 3 8: flacon (verre de type I) de 100 mg; boîte de 1.

· 572 706-6 ou 34009 572 706 6 7: flacon (verre de type I) de 150 mg; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.