Résumé des Caractéristiques du Produit

Azithromycine dihydraté ............................................................................................................ 628,930 mg

Quantité correspondant à azithromycine ...................................................................................... 600,000 mg

AZITHROMYCINE WINTHROP 600 mg, comprimé pelliculé est indiqué, dans la prophylaxie des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAC), chez les patients infectés par le virus de l'immuno-déficience humaine (VIH) et présentant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

AZITHROMYCINE WINTHROP 600 mg, comprimé pelliculé sera administré en dose unique. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Cependant, l'administration avant un repas peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale du produit.

Pour la prophylaxie des infections à MAC chez les patients infectés par le VIH la posologie est de 1200 mg une fois par semaine.

La même posologie sera utilisée en cas d'insuffisance rénale légère (clairance à la créatine > 40ml/min).

L'efficacité et la tolérance de l'azithromycine dans la prophylaxie des infections à MAC n'ont pas été étudiées chez l'enfant. D'après les données de pharmacocinétique disponibles chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg devrait représenter la même exposition que la dose de 1200 mg chez l'adulte, mais avec une concentration maximale supérieure.

· d'association aux vasoconstricteurs de l'ergot de seigle et au cisapride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association à la bromocriptine (voir rubrique 4.5).

L'association avec la rifabutine ne sera considérée que chez les patients infectés par le virus de l'immuno-déficience humaine à un stade avancé.

De rares réactions allergiques sévères (œdème de Quincke, réaction anaphylactique) ont été rapportées, comme pour l'érythromycine ou les autres macrolides. Sous azithromycine, des symptômes récurrents ont été observés et nécessitent donc une période plus longue de traitement et d'observation.

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatine supérieure à 40 ml/mn). En l'absence de données chez les patients présentant une atteinte plus sévère, la prescription d'azithromycine doit être prudente.

La principale voie d'élimination étant hépatique, l'azithromycine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une atteinte hépatique et est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Comme pour toute autre antibiothérapie, la recherche de signes de surinfection associée, en particulier fongique, est recommandée.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

Par extrapolation, à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonnienne ou apparition de signes de surdosage.

Risque d'augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie. Par mesure de prudence, en l'absence d'étude cinétique et clinique sur ce sujet, contrôler strictement la fonction rénale. Doser les taux circulants de ciclosporine et adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d'une étude cinétique où l'azithromycine était donnée en association à raison d'un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n'a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d'azithromycine a été notée chez certains patients.

Chez le volontaire sain, il n'a pas été mis en évidence, lors d'une étude cinétique, d'interaction en cas d'administration conjointe d'azithromycine et de théophylline. A ce jour, on n'a pas observé d'interaction notable avec la théophylline, en pratique clinique. La théophylline peut être co-administrée avec l'azithromycine.

Une étude cinétique d'interaction n'a pas montré d'effet de l'azithromycine sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.

L'administration simultanée d'antiacides diminue le C_max de l'azithromycine de 30 %. Les 2 traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

· 1^er trimestre:
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1^er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

· A partir du 2^ème trimestre:
en raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2^ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'expédition au delà du 1^er trimestre.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter.

L'azithromycine est généralement bien toléré avec une faible incidence d'effets secondaires. La plupart de ces effets sont légers à modérés.

Les effets les plus fréquents sont gastro-intestinaux avec des diarrhées, selles molles, douleurs ou crampes abdominales, nausées, vomissements, flatulences.

Des élévations réversibles des transaminases ont été rapportées avec une fréquence similaire à celle des macrolides et des pénicillines lors des essais cliniques comparatifs.

Des réductions légères et transitoires du taux de neutrophiles ont été rapportées lors des essais cliniques bien qu'aucun lien avec l'azithromycine n'ait été établie.

Des troubles de l'audition ont été rapportés avec les macrolides et pour quelques patients sous azithromycine.

La plupart de ces cas étaient associés à des traitements prolongés à fortes doses lors des essais cliniques.

Lorsqu'un suivi a pu être possible, la majorité de ces effets se sont révélés réversibles.

Des réactions allergiques telles que rash, photosensibilité, œdème de Quincke et des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

L'azithromycine est un antibiotique de la classe des azalides (famille des macrolides). Il s'agit d'un dérivé de l'érythromycine A comprenant un atome d'azote dans le cycle lactone. Le nom chimique est le 9-déoxy-9α-aza-9α-méthyl-9α-homoérythromycine A. Poids moléculaire: 749.0.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Legionella
Moraxella
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Autres
Mycoplasma hominis

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

L’azithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Mycobacterium avium intracellulare.

Après administration orale, l'azithromycine est largement distribuée dans tout l'organisme.

La biodisponibilité est d'environ 37 %. La prise de comprimés d'azythromycine pendant un repas riche en graisses ne diminue pas la biodisponibilité de façon significative. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique qui reflète la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

Les études de pharmacocinétiques ont montré des concentrations tissulaires plus importantes que les concentrations plasmatiques jusqu'à 50 fois la concentration maximale reflétant une importante liaison tissulaire.

Des concentrations importantes d'azithromycine ont pu être observées dans les poumons, les amygdales et la prostate, alors que les concentrations sériques ne sont plus détectables. La moyenne des concentrations maximales intra-leucocytaires, site de l'infection à Mycobacterium, est de 140 µg/ml et reste à des valeurs supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l'administration orale de 1200 mg en une seule prise.

Environ 12 % de la dose administrée par voie IV est éliminée par le rein en 3 jours, la majorité dans les 24 premières heures. De très fortes concentrations d'azithromycine inchangée se retrouvent dans la bile, avec 10 métabolites par N- et O-déméthylation, par hydroxylation de la désoxyamine et du noyau glycane et par clivage du conjugué.

Une comparaison des dosages par HPLC et microbiologiques dans les tissus suggérerait que les métabolites n'aient pas d'activité anti-microbienne.

Chez l'animal, des concentrations importantes d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans les modèles expérimentaux des concentrations plus importantes d'azithromycine sont libérés par les phagocytes stimulés que par ceux qui ne le sont pas. Dans les modèles animaux, il en résulte une augmentation de la concentration d'azithromycine au niveau du site d'infection.

Chez les sujets âgés (> 65 ans), volontaires, les valeurs des AUC à 5 jours sont très légèrement supérieures à celles des volontaires jeunes (< 40 ans), sans signification clinique.

Le profil pharmacocinétique de l'azithromycine chez le patient souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine > 40 ml/min) ne change pas significativement par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données sur les insuffisances rénales plus sévères.

Il n'y a pas eu de changement marqué du profil pharmacocinétique de l'azithromycme en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A) à modérée (classe B). Il semblerait alors que l'élimination urinaire augmente, peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.

Dans les études animales à fortes doses (dose 40 fois supérieure à celle attendue en clinique), des phospholipidoses réversibles ont été notées, généralement sans conséquence toxicologique significative.

Les conséquences chez l'homme dans les conditions usuelles d'utilisation ne sont pas connues.

Amidon de maïs prégélatinisé, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium.

· 393 227-6 ou 34009 393 227 6 6: 2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVDC -Aluminium).

· 393 980-6 ou 34009 393 980 6 8: 8 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVDC -Aluminium).

· 393 981-2 ou 34009 393 981 2 9: 24 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVDC -Aluminium).