RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/06/2010
ATORVASTATINE TEVA 80 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg d'atorvastatine (atorvastatine calcique).
Excipient: 486,74 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ayant une forme de gélule, blanc tirant sur le beige, portant l'inscription en creux « 93 » d'un côté et « 7313 » de l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
L'atorvastatine est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et d e triglycérides, chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire familiale hétérozygote ou mixte, une hyperlipidémie (de type Iia, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire seul ou à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.
L'atorvastatine est également indiquée pour diminuer les taux de LDL et de cholestérol total chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association ou non aux autres traitements
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard; ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.
La posologie devra être adaptée en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l'objectif et de la réponse au traitement de chaque patient.
La posologie initiale est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg par jour une fois par jour.
La prise d'atorvastatine se fera en une seule quotidienne unique, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose de 10 mg d'atorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Le traitement sera démarré par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. La posologie peut être cependant augmentée jusqu'à 80 mg par jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Dans une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez 64 patients, des données relatives aux récepteurs du LDL cholestérol ont été mesurées chez 46 patients. Chez ces 46 patients recevant jusqu'à 80 mg d'atorvastatine par jour, la diminution moyenne du LDL-cholestérol était de 21 %.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine est comprise entre 10 et 80 mg par jour. Chez ces patients, l'atorvastatine devra être utilisée en association ou non aux autres traitements hypolipidémiants tel que l'aphérèse du LDL cholestérol (en cas d'indisponibilité de ce type de traitement).
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour a été utilisée. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.
Dosage chez les patients insuffisants rénaux.
Les anomalies de la fonction rénale n'ont pas d'influence sur les concentrations plasmiques de l'atorvastatine. Il en est de même pour les effets des lipides sur l'atorvastatine. De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Dosage chez les patients insuffisants hépatiques
L'atorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Elle est contre-indiquée chez les patients présentant une pathologie hépatique en cours (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les personnes âgées
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale.
Enfants
L'utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes.
L'expérience chez l'enfant est limitée à un faible nombre de sujets (âgés de 4-17 ans) atteints de dyslipidémies sévères, telles que l'hypercholestérolémie familiale homozygote.
La dose initiale recommandée dans cette population est de 10 mg d'atorvastatine par jour.
Des posologies supérieures à 20 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des enfants âgés de moins de 18 ans.
Un nombre limité d'enfants a été traité par des doses allant jusqu'à 80 mg par jour.
L'impact du traitement sur le développement (données de sécurité) n'a pas été étudié dans cette population.
Pour administration orale.
L'atorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:
· une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
· atteints d'une pathologie hépatique en cours ou patients présentant des augmentations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.
· les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et ne prenant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).
· les patients parallèlement traités par les substances actives suivantes: itraconazole, kétoconazole, posaconazole ou télithromycine (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, lors de l'adaptation posologique puis ensuite régulièrement (tous les 6 mois), ainsi qu'en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique.
En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation.
En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), l'atorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique 4.8.).
Des augmentations modérées des transaminases, ne dépassant pas 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observées sous statines.
Ces modifications survenues rapidement après le début du traitement, étaient souvent passagères, non accompagnées de symptômes, ne nécessitant pas l'arrêt du traitement.
L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant de grandes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents de pathologies hépatiques.
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.
Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude.
Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L'atorvastatine peut dans de rares cas altérer les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites voire des myopathies. Celles-ci peuvent évoluer vers une rabdomyolyse potentiellement mortelle, caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.
Avant initiation du traitement
L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de survenue d'une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:
· Insuffisance rénale;
· Hypothyroïdie;
· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques;
· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;
· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool;
· Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
Dans ces situations, une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.
Mesure de la créatine phosphokinase
La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ou en présence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux; l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas.
En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il sera demandé aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;
· Si ces symptômes apparaissent sous traitement, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement devra être interrompu.
· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement devra être envisagé même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN,
· Si les symptômes disparaissent et le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par l'atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à une posologie inférieure sous étroite surveillance.
L'atorvastatine doit être arrêtée en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec des médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconozole, le néfazodone, l'acide nicotinique, le gemfibrozil, les fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH.
Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec l'ézétimibe.
Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.
Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.
Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, une dose maximale d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir rubrique 4.5).
Maladie interstitielle pulmonaire
Des cas exceptionnels de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés avec des statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8), pouvant s'accompagner des symptômes suivants: dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre).
En cas de suspicion d'une maladie interstitielle pulmonaire chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.
Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées au-delà de périodes de traitements supérieures à 52 semaines. Les conséquences cardiovasculaires de ce traitement à long terme sont inconnues.
Chez les enfants de moins de 10 ans et chez les filles non pubères, l'effet de l'atorvastatine n'a pas été étudié.
Les effets à long terme sur le développement cognitif, la croissance et la maturation pubertaire ne sont pas connus.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le risque de myopathie lors d'un traitement avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase augmente en cas d'association avec la cyclosporine, les fibrates, les antibiotiques de type macrolides y compris l'érythromycine, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH ou l'acide nicotinique.
Dans de rares cas, cette association a entraîné une rhabdomyolyse s'accompagnant d'une insuffisance rénale secondaire liés à une myoglobinurie.
Dans le cas où l'association de l'atorvastatine à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque d'une telle association devra être soigneusement évalué.
Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, une dose maximale d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite doit être mise en place (voir rubrique 4.4).
+ Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4.
Des interactions peuvent survenir lorsque l'atorvastatine est administrée avec d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la ciclosporine, les antibiotiques macrolides dont l'érythromycine et la clarithromycine, le néfazodone, les antifongiques azolés dont l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH).
L'administration concomitante de ces médicaments peut entraîner une augmentation des concentrations plasmiques d'atorvastatine. Par conséquent, des précautions particulières d'emploi doivent s'appliquer en cas d'association de l'atorvastatine à ces médicaments (voir rubrique 4.4).
+ Inhibiteurs des transporteurs
L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 7.7 lors de l'association de 10 mg d'atorvastatine à 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine. Dans le cas où l'association d'atorvastatine et de ciclosporine s'avère nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.
+ Erythromycine, clarithromycine
L'érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.
Une augmentation de 33 % de l'exposition totale d'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine quatre fois par jour.
L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 3.4 lors de l'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine deux fois par jour.
Si l'association de clarithromycine et d'atorvastatine s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.
+ Itraconazole
L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée entre 1.5. et 2.3 fois par l'administration concomitante de 20 à 40 mg d'atorvastatine et de 200 mg d'itraconazonle par jour.
Dans les cas où cette association s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés cliniquement.
+ Inhibiteurs des protéases
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inhibiteurs des protéases, inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, entraîne une augmentation des concentrations plasmiques d'atorvastatine.
+ Chlorhydrate de diltiazem
L'administration concomitante de 40 mg d'atorvastatine et de 240 mg de diltiazem entraîne une augmentation de l'exposition de l'atorvastatine de 51 %.
Chez ces patients, une surveillance clinique doit être mise en place après le démarrage du traitement par diltiazem ou en cas de modification de la posologie.
+ Ezétimibe
L'utilisation de l'ézétimibe seul peut entraîner une myopathie.
Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine.
+ Jus de pamplemousse
De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplient l'ASC de l'atorvastatine par 2,5; et celle des inhibiteurs actifs de l'HMG-CoA réductase (atorvastatine et ses métabolites) par 1,3. La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse sous atorvastatine n'est donc pas recommandée.
+ Inducteurs du cytochrome P450 3A4
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
Cette diminution peut atteindre 80 % avec la rifampicine.
Le taux de cholestérol doit être surveillé afin de vérifier l'efficacité du traitement.
Autres traitements concomitants
+ Gemfibrozil/Fibrates
L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Le risque de myopathie induite par l'atorvastatine peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante avec les fibrates (voir rubrique 4.4)
+ Digoxine
A l'état d'équilibre, les concentrations plasmiques de digoxine ne sont pas modifiées en cas d'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine.
Cependant, les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent d'environ 20% après administration concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour.
Cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.
Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de manière adéquate.
+ Contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.
+ Colestipol
L'administration concomitante d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.
+ Antiacide
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'une suspension orale d'anti-acide contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium diminue les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs d'environ 35%. La diminution du taux de LDL-C n'est cependant pas modifiée.
+ Warfarine
L'administration concomitante d'atorvastatine et de warfarine entraîne pendant les premiers jours du traitement une légère diminution du temps de prothrombine; ce taux revenant à la normale dans les 15 premiers jours de traitement par atorvastatine. Cependant, en cas d'association de warfarine et d'atorvastatine, les patients devront être étroitement surveillés.
+ Autres
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée dans des études cliniques où l'atorvastatine était associée à des agents antihypertenseurs ou des hypoglycémiants,
L'atorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. La sécurité d'emploi de l'atorvastatine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été établie (voir rubrique 4.3).
Des études chez l'animal ont montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvaient modifier le développement embryonnaire et fœtal.
Chez le rat, après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique), le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée.
Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles retrouvées dans le lait.
L'excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n'est pas établie (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'atorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables les plus fréquents sont essentiellement gastro-intestinaux, notamment constipation, flatulence, dyspepsie, douleur abdominale; ces effets s'améliorent généralement avec la poursuite du traitement.
Moins de 2% des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d'effets indésirables liés à l'atorvastatine.
Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.
Les fréquences estimées des évènements sont classées selon la convention suivants: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rares (≤ 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents: thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions allergiques
Très rares: anaphylaxie.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents: hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges, paresthésie, hypoesthésie
Peu fréquents: neuropathie périphérique, amnésie
Très rares: dysgueusie
Affections oculaire
Très rares: Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquents: acouphènes
Très rares: perte d'audition
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, flatulence, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, diarrhée
Peu fréquents: anorexie, vomissements, pancréatite
Affections hépatobiliaires
Rares: hépatite, jaunisse cholestatique
Très rares: troubles hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit
Peu fréquents: urticaire, alopécie
Rares: érythème bulleux (dont érythème polymorphe)
Très rares: œdème angioneurotique, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: myalgie, arthralgie
Peu fréquents: myopathie
Rares: myosite, rhabdomyolyse, crampes musculaires
Très rares: tendinopathie pouvant se compliquer de rupture
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents: impuissance
Très rares: gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, douleur thoracique, douleur dorsale, œdème périphérique, fatigue
Peu fréquents: malaise, prise de poids.
Investigations
Une augmentation des taux de transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités par atorvastatine.
Ces augmentations sont habituellement peu importantes et transitoires, et ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par l'atorvastatine.
Des taux 10 fois supérieurs à la limite supérieure ont été rapportées chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les statines: perturbations du sommeil s'accompagnant de cauchemars, perte de mémoire, dysfonctionnement sexuel, dépression. Des cas exceptionnels de maladie interstitielle pulmonaire, en particulier en traitement en long terme ont également été observés.
Il n'existe pas de traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre.
La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE.
Code ATC: C10AA05
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les LDL (récepteur LDL).
L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.
L'efficacité de l'atorvastatine à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, a été démontrée.
Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), d'apolipoprotéine B (34% - 50%), et de triglycérides (14%-33%) et augmentait celles de HDL-C et d'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents et de mortalité cardiovasculaires.
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels ou non mortels a été évalué dans l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA. Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,).
Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de Cholesterol Total (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.
Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs (amlodipine ou aténolol), associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
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Evènement |
Réduction |
Nombre évènements |
Réduction |
P |
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Décès d'origine coronaire et IDM non fatal |
36% |
100 vs 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
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Evènements cardiovasculaires totals et procédures de revascularisation |
20% |
389 vs 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
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Evènements coronaires de tous type |
29% |
178 vs 247 |
1,4% |
0,0006 |
1sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.
IDM = infarctus du myocarde.
La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).
Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.
La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.
Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3.9 ans. L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
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Evènement |
Réduction |
Nombre évènements |
Réduction |
p |
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Evènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC |
37% |
83 vs 127 |
3,2% |
0,0010 |
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IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatique) |
42% |
38 vs 64 |
1,9% |
0,0070 |
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AVC (aigus fatals et non fatals) |
48% |
21 vs 39 |
1,3% |
0,0163 |
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1Sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.
IDM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral
Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.
Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité. (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592).
Récidive des AVC:
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60%des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait (p=0,01) la fréquence des accidents ischémiques de 9% (218/2 365) versus 11.6 % (274/2 366) sous placebo, et augmentait (p=0,02) la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2 365) versus 1.4 % (33/2 366) sous placebo.
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95% ou IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27-9,82).
Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61).
Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02).
Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.
La rapidité de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.
Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.
La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.
La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à une bêta-oxydation.
A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.
Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Elimination
L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le produit ne semble par subir un cycle entéro-hépatique important.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.
La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.
Populations particulières
Sujets âgés: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.
Enfants: aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.
Sexe: les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique; aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique: les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée due à l'alcool (Childs-Pugh).
5.3. Données de sécurité préclinique
L'atorvastatine n'est pas carcinogène chez le rat. La dose maximale utilisée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme (soit 80 mg/jour) calculée en mg/kg et 8 à 16 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC0 - 24 déterminées par l'activité inhibitrice totale.
Au cours d'une étude de deux ans réalisée chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle étaient augmentées à la dose maximale utilisée, celle-ci étant 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, calculée en mg/kg. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC0 - 24.
Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 études réalisées in vitro avec ou sans activation métabolique et dans une étude in vivo.
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles avec des doses respectives d'atorvastatine de 175 et 225 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé.
Lactose monohydraté, crospovidone, carbonate de magnésium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Pelliculage
OPADRY Blanc II OY-GM-28900 contenant: Polydextrose (E1200), dioxyde de titane (E171), hypromellose 15cP (E464), macrogol 4000.
Sans objet.
Avant ouverture du flacon: 1 an.
Après la première ouverture du flacon: 30 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 4, 7, 10, 14, 15, 20, 28 et 30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc avec opercule en polypropylène (PP), avec gel de silice dessiccatif et absorbeur d'oxygène.
Le dessiccatif et l'absorbeur d'oxygène doivent être conservés dans le flacon pendant leur utilisation.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
IMMEUBLE PALATIN 1
1 COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 347 223-1 ou 34009 347 223 1 8: 1comprimé pelliculé en flacon (PEHD).
· 347 224-8 ou 34009 347 224 8 6: 4 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 225-4 ou 34009 347 225 4 7: 7 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 227-7 ou 34009 347 227 7 6: 10 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 228-3 ou 34009 347 228 3 7: 14 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 230-8 ou 34009 347 230 8 7: 15 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 231-4 ou 34009 347 231 4 8: 20 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 233-7 ou 34009 347 233 7 7: 28 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
· 347 234-3 ou 34009 347 234 3 8: 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.