RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 15/10/2009
VALACICLOVIR JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES 500 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valaciclovir ...................................................................................................................................... 500 mg
Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir monohydraté.
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, en forme de gélule biconvexe. Les comprimés portent l'inscription « V » sur une face et l'inscription « 500 » sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
· Chez les patients immunocompétents:
o Traitement du zona herpétique chez des patients de plus de 50 ans: le valaciclovir réduit la durée de l'infection sévère et, par conséquent, le pourcentage de patients souffrant des douleurs associées au zona.
o Le valaciclovir est indiqué dans le traitement du premier épisode d'infections génitales à virus Herpes simplex et des récurrences ultérieures éventuelles.
o Le valaciclovir est indiqué dans la prévention des infections génitales à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an.
· Le valaciclovir est indiqué dans la prophylaxie des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV) après greffe d'organe, tout particulièrement après transplantation rénale, à l'exclusion des transplantations pulmonaires.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie d'administration: voie orale
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau), avec des éléments solides (repas) ou non.
Chez l'adulte
Infections à Herpes zoster:
Prévention de la douleur associée au zona:
1000 mg de valaciclovir soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après le début de l'infection dans les 72 heures de l'apparition des manifestations cutanées.
Infections à Herpes simplex:
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex chez des patients immunocompétents:
· 500 mg 2 fois par jour pendant 10 jours lors du premier épisode.
· 1000 mg (2 comprimés à 500 mg) par jour en une ou deux prises pendant 5 jours pour les épisodes de récidive.
· Le traitement doit être administré le plus tôt possible au cours de l'infection, de préférence à la phase prodromale ou dès l'apparition des lésions.
Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex:
· 500 mg par jour en une ou deux prises.
Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans
Infections à Cytomégalovirus
Prophylaxie des infections et maladies à Cytomegalovirus (CMV):
· 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour.
Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe d'organe.
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir 2ème tableau ci-dessous).
La durée du traitement est habituellement de 90 jours mais un traitement de plus longue durée peut être nécessaire chez les patients à haut risque.
Chez les sujets âgés
La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Chez les patients insuffisants rénaux
Prévention des douleurs associées au zona, prévention et traitement des infections génitales à Herpes simplex:
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine:
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Clairance de la créatinine |
Herpes zoster |
Herpes simplex |
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Traitement |
Prophylaxie |
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Patient immunocompétent |
Patient immunodéprimé |
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>50 ml/min |
1 g 3 fois par jour (dose normale) |
500 mg deux fois par jour (dose normale) |
500 mg une fois par jour (dose normale) |
500 mg deux fois par jour (dose normale) |
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>30-50 ml/min |
1 g deux fois par jour |
500 mg deux fois par jour (dose normale) |
500 mg une fois par jour (dose normale) |
500 mg une fois par jour (dose normale) |
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10-30 ml/min |
1 g une fois par jour |
500 mg une fois par jour |
250 mg une fois par jour |
500 mg une fois par jour |
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<10 ml/min |
500 mg une fois par jour |
500 mg une fois par jour |
250 mg une fois par jour |
500 mg une fois par jour |
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Les patients hémodialysés doivent recevoir la même dose que les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min. La dose de valaciclovir doit être administrée après chaque dialyse.
Prophylaxie des infections et des maladies à Cytomegalovirus (CMV):
La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci devra être fréquemment contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon.
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Clairance de la créatinine |
Posologie |
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50-75 ml/min |
1500 mg 4 fois par jour |
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25-50 ml/min |
1500 mg 3 fois par jour |
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10-25 ml/min |
1500 mg deux fois par jour |
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< 10 ml/min |
1500 mg par jour |
En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
Chez les patients insuffisants hépatiques
Chez les patients ayant une cirrhose légère ou modérée (synthèse hépatique normale), il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Chez les patients présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portal), les données pharmacocinétiques n'indiquent pas un besoin d'ajustement de la posologie mais les données cliniques sont encore limitées.
Pour les plus fortes posologies recommandées en prévention des infections et maladies à CMV, se référer à la rubrique 4.4.
Chez l'enfant de moins de 12 ans
Le valaciclovir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans en l'absence de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.
Utilisation chez le patient insuffisant rénal et le sujet âgé
La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
Les sujets âgés et les patients avec antécédent d'insuffisance rénale sont plus à risque de développer des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de troubles neurologiques le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.
Utilisation chez le patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l'insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d'administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.
Utilisation dans l'herpès génital
Le traitement par valaciclovir limite le risque de transmission de l'herpès génital. Il n'éradique pas complètement l'herpès génital ou le risque de transmission. En complément du traitement par valaciclovir, il est recommandé aux patients d'observer des pratiques sexuelles protégées (en particulier d'utiliser des préservatifs).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'association de valaciclovir avec des traitements néphrotoxiques notamment des immunosuppresseurs tels cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, doit être prise en compte notamment en cas d'insuffisance rénale et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale. Ceci s'applique aux aminosides, organoplatines, produits de contraste iodés, méthotrextate, pentamidine et foscarnet.
L'aciclovir est sécrété principalement sous forme inchangée dans l'urine par sécrétion rénale tubulaire active. Les médicaments administrés simultanément qui entrent en compétition avec ce mécanisme d'élimination, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'aciclovir après administration de valaciclovir.
Chez des patients recevant des fortes doses de valaciclovir (8 g/jour) en prévention de l'infection à cytomégalovirus, la prudence s'impose lors de l'administration simultanée de ce type de médicaments.
Toutefois après 1 g de valaciclovir, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie en raison du large index thérapeutique de l'aciclovir. Lors de l'administration de fortes doses de valaciclovir, des médicaments substitutifs qui n'interagissent pas avec des substances principalement excrétées par voie rénale, peuvent être choisis pour la prise en charge de la production excessive d'acide gastrique ainsi que pour un traitement à visée hypo-uricémiante.
En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a révélé aucun effet de l'aciclovir, le métabolite actif du valaciclovir sur la grossesse, ni sur la santé du foetus ou du nouveau né. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. Les études sur l'animal à fortes doses n'ont pas montré de toxicité de la reproduction dans aucune espèce (voir rubrique 5.3).
En conséquence, l'utilisation du valaciclovir ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Aucune étude n'autorise l'administration au long cours du valaciclovir dans l'herpès récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.
L'aciclovir, principal métabolite du valaciclovir est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.2)
En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire en raison du risque infectieux. Dans les autres cas, préférer si possible le recours à un traitement local pour lequel l'allaitement est possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Valaciclovir n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rares (≥ 1/10 000, ≤ 1/1000), très rares (≤ 1/10 000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimé compte tenu des données disponibles).
Troubles du système hématologique et lymphatique
Très rares: thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie (notamment chez les patients immunodéprimés).
Troubles du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques.
Troubles psychiatriques
Rare: altération de la conscience, confusion, hallucinations.
Très rare: agitation, symptômes psychotiques.
Troubles neurologiques
Fréquents: céphalées.
Rares: sensations ébrieuses, somnolence, diminution de la conscience.
Très rares: tremblement, ataxie, dysarthrie, convulsion, encéphalopathie coma.
Ces effets sont habituellement observés chez les insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou chez les patients à risque (notamment le sujet âgé - voir rubrique 4.4).
Ces troubles neurologiques sont fréquents chez les patients transplantés recevant de fortes doses de valaciclovir pour la prévention des infections et des maladies à CMV.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquents: dyspnées.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées.
Rares: douleurs abdominales, vomissements, diarrhées.
Troubles hépatobiliaires
Très rares: augmentation réversible de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques.
Ces effets sont occasionnellement décrits comme une hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Peu fréquents: éruptions, y compris photosensibilité.
Rares: prurit.
Très rares: urticaire, angioedème.
Troubles rénaux et urinaires
Rares: altération de la fonction rénale.
Très rares: augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines et insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, avec, dans certains cas, précipitations de cristaux dans la lumière tubulaire.
Ces effets ont été rapportés lors d'insuffisance rénale, d'anémie micro-angiopathique hémolytique et thrombocytopénie (quelques fois associées) chez des patients immunodéprimés sévères, en particulier ceux atteints d'un syndrome viral d'immunodéficience acquise humaine (VIH) avancé et recevant de fortes doses (8 g par jour) de valaciclovir lors de longues périodes d'essai clinique. Ces observations ont été notées chez des patients non traités par valaciclovir ayant un état similaire ou sous-jacent.
Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir.
L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir (80 mg/kg) correspond à une dose d'environ 15 g de valaciclovir par voie orale.
Symptômes
Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec le valaciclovir.
L'administration par voie orale d'une dose élevée d'aciclovir allant jusqu'à 20 g n'a pas provoqué d'effet indésirable.
L'administration accidentelle et répétée de doses élevées d'aciclovir par voie orale durant plusieurs jours a provoqué des troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements) et neurologiques (céphalée et confusion).
L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir a provoqué une élévation des taux sériques de créatinine avec insuffisance rénale suite à la précipitation de cristaux dans la lumière tubulaire. Des troubles neurologiques (confusion, hallucinations, agitation, épilepsie et coma) ont été décrits suite à un surdosage par voie intraveineuse.
Chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations au coma ont été décrites.
Traitement
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive des signes de toxicité. L'hémodialyse augmente de façon significative l'élimination de l'aciclovir de la circulation sanguine et peut ainsi être un des moyens mis en œuvre dans la prise en charge des symptômes du surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES, INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE EXCLUS
Code ATC: J05AB11
Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir qui est l'antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase.
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès-virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein Barr (EBV) et Herpes virus humain 6 (HHV-6).
L'aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.
Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di et triphosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage, notamment hépatique. Après administration de doses uniques de 250 mg et de 2000 mg, les concentrations maximales d'aciclovir sont de 10 et 37 mcmol/l (2,2 à 8,3 µg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.
La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est de 54 %; elle n'est pas modifiée par la prise de nourriture. La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % de celle de l'aciclovir. Le valaciclovir n'est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration. Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
La liaison de l'aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15 %). L'aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques.
Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d'environ 3 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est d'environ 14 heures. Moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines. Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d'aciclovir et de son métabolite, le 9-(carboxyméthoxyméthyl)-guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines.
Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l'aciclovir après administration de valaciclovir n'est pas modifié de façon significative. Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialysés, la concentration maximale d'aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d'élimination est augmentée d'un facteur 5.
Chez les patients ayant subi une transplantation d'organe et recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures.
En fin de grossesse, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1000 mg/j de valaciclovir est environ 2 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1200 mg d'aciclovir. La grossesse ne modifie pas les caractéristiques pharmacocinétiques du valaciclovir.
Avec une posologie de 500 mg deux fois par jour chez la mère, la quantité de substance excrétée dans le lait maternel exposerait un enfant allaité à une dose orale quotidienne d'environ 0, 61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir du lait maternel est similaire à celle observée dans le plasma. Le valaciclovir inchangé n'a pas été décelé dans le sérum maternel, le lait maternel ou les urines des enfants.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le valaciclovir n'est pas mutagène dans plusieurs tests in vitro et in vivo recommandés. Ces résultats indiquent que le risque génotoxique chez l'homme est improbable.
Cancérogénicité
Le valaciclovir n'est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris.
Tératogénicité
Le valaciclovir n'est pas tératogène chez le rat et le lapin.
Fertilité
Le valaciclovir administré par voie orale n'a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle.
Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage
OPADRY white YS-1-7003: dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80.
Sans objet.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4, 6, 10, 24, 30, 42, 80, 84, 90 et 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium transparent).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
JENSON PHARMACEUTICAL SERVICES LTD
CARRADINE HOUSE
237 REGENTS PARK ROAD
N3 3LF LONDRES
ROYAUME-UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 397 268-9 ou 34009 397 268 9 2: 4 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 269-5 ou 34009 397 269 5 3: 6 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 270-3 ou 34009 397 270 3 5: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 272-6 ou 34009 397 272 6 4: 24 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 273-2 ou 34009 397 273 2 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 274-9 ou 34009 397 274 9 3: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 275-5 ou 34009 397 275 5 4: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 276-1 ou 34009 397 276 1 5: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 277-8 ou 34009 397 277 8 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
· 397 278-4 ou 34009 397 278 4 4: 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium transparent).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.