RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/07/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ANASTROZOLE NICHE GENERICS 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 1 mg d'anastrozole.

Excipients: chaque comprimé contient 90,3 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs, ronds et biconvexes. Une face porte l'inscription « 1 » gravée, tandis que l'autre face est lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes ayant des récepteurs œstrogéniques négatifs, sauf si une réponse clinique positive avait été observée au préalable avec le tamoxifène.

Traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce, avec des récepteurs hormonaux positifs.

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce chez les femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs et ayant reçu 2 à 3 ans de tamoxifène adjuvant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Au stade précoce de la maladie, la durée de traitement recommandée doit être de 5 ans.

4.3. Contre-indications

L'anastrozole est contre-indiqué:

· chez les femmes non ménopausées,

· chez les femmes enceintes ou allaitant,

· chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min),

· chez les patientes ayant une maladie hépatique modérée ou grave,
chez les patientes hypersensibles à l'anastrozole ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Les traitements œstrogéniques ne doivent pas être administrés conjointement avec l'anastrozole car ils neutraliseraient son action pharmacologique.

Traitement concomitant par le tamoxifène (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'emploi d'anastrozole n'est pas recommandé chez les enfants dans la mesure où son efficacité et sa tolérance n'ont pas été établies dans cette catégorie de patients.

La ménopause doit être confirmée biochimiquement chez toute patiente pour laquelle il existe un doute concernant le statut hormonal.

Il n'existe aucune donnée étayant la sécurité d'emploi de l'anastrozole chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave ou chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min).

Pour les femmes atteintes d'ostéoporose ou les patientes à risque, la densité minérale osseuse doit être évaluée de façon formelle par une ostéodensitométrie (par la méthode DEXA par exemple) au début du traitement et à intervalles réguliers ensuite. Une prophylaxie ou une thérapie de l'ostéoporose doit être initiée le cas échéant et surveillée étroitement.

Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de l'anastrozole avec les analogues de la LHRH. Cette association ne doit pas être utilisée en dehors des essais cliniques.

Dans la mesure où l'anastrozole abaisse les taux circulants d'œstrogènes, il peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse. Actuellement, aucune donnée adéquate ne montre l'effet des biphosphonates sur la perte de densité minérale osseuse provoquée par l'anastrozole, ou leur intérêt en prophylaxie.

Ce médicament contient du lactose. Les patientes ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'anastrozole a inhibé les cytochromes P450 1A2, 2C8/9 et 3A4 in vitro. Une étude clinique d'interaction a indiqué que l'anastrozole, à la dose de 1 mg, ne modifie pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine, un substrat du CYP2C9.

Aucune interaction clinique significative n'a été identifiée entre l'anastrozole et les biphosphonates.

Les études d'interaction clinique avec l'antipyrine et la cimétidine indiquent que l'administration concomitante d'anastrozole et des autres médicaments a peu de chance d'entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement significatives via le cytochrome P450.

L'étude de la base de données de l'essai clinique relative à la tolérance n'a pas mis en évidence d'interaction cliniquement significative chez les patientes traitées par l'anastrozole et ayant aussi reçu d'autres médicaments de prescription courante.

Le tamoxifène ne doit pas être administré conjointement avec l'anastrozole, car il peut diminuer son action pharmacologique (voir rubrique 4.3).

4.6. Grossesse et allaitement

L'anastrozole est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou allaitant.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'anastrozole chez les femmes enceintes. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ANASTROZOLE NICHE GENERICS 1 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'anastrozole est excrété dans le lait maternel. ANASTROZOLE NICHE GENERICS 1 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est peu probable que l'anastrozole altère l'aptitude des patientes à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des cas d'asthénie et de somnolence ont été décrits suite à l'utilisation d'anastrozole; il convient donc de se montrer prudent lors de la conduite ou de l'utilisation de machines tant que ces symptômes persistent.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est évaluée selon les critères suivants:

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Les cas de saignement vaginal rapportés sont rares; ils surviennent principalement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, durant les premières semaines suivant le relais du traitement hormonal pré-existant par l'anastrozole. Si les saignements persistent, un examen plus approfondi doit être envisagé.

Comme l'anastrozole abaisse le taux d'œstrogène circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse, exposant certaines patientes à un risque plus élevé de fracture (voir rubrique 4.4).

De rares cas d'augmentation des gamma-GT ont été décrits (≥ 0,1 % et < 1 %). Aucune relation causale n'a été établie en ce qui concerne ces variations.

Le tableau ci-dessous indique la fréquence d'événements indésirables prédéfinis dans l'étude ATAC, indépendamment de la causalité, décrits chez les patientes pendant le traitement expérimental et jusqu'à 14 jours après l'arrêt de ce traitement.

Des taux de fractures de 22 pour 1000 années-patientes et de 15 pour 1000 années-patientes ont été observés respectivement dans les groupes anastrozole et tamoxifène, après un suivi médian de 68 mois. Le taux de fractures observé pour l'anastrozole est comparable à la fourchette décrite dans les populations de femmes ménopausées de même âge. Il n'a pas été établi si les taux de fracture et l'ostéoporose observés dans l'étude ATAC chez les patientes traitées par anastrozole reflètent un effet positif du tamoxifène, un effet spécifique de l'anastrozole ou les deux. La fréquence de l'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par l'anastrozole et 7,3 % des patientes traitées par le tamoxifène.

4.9. Surdosage

L'expérience clinique relative à un surdosage accidentel est limitée. Dans les études effectuées chez l'animal, l'anastrozole a démontré une faible toxicité aiguë. Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d'anastrozole, allant jusqu'à 60 mg en dose unique administrée à des volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à 10 mg par jour à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé; ces posologies ont été bien tolérées. Il n'a pas été établi de dose unique d'anastrozole entraînant des symptômes engageant le pronostic vital. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre le surdosage; le traitement doit être symptomatique.

Dans la prise en charge d'un surdosage, il faut prendre en compte l'éventualité d'une prise de plusieurs produits. Il est possible de provoquer des vomissements si le patient est conscient. Une dialyse peut s'avérer utile car l'anastrozole n'est pas fortement lié aux protéines. Des mesures générales d'appoint sont indiquées; elles peuvent comprendre la surveillance fréquente des signes vitaux et une observation étroite du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS - THERAPEUTIQUE ENDOCRINE - ANTIHORMONES ET APPARENTES - INHIBITEURS ENZYMATIQUES

Code ATC: L02BG03

L'anastrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase, puissant et hautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l'œstradiol est produit essentiellement par la conversion de l'androstènedione en œstrone par le complexe enzymatique de l'aromatase dans les tissus périphériques. L'œstrone est ensuite convertie en œstradiol. Il a été montré que la diminution des taux d'œstradiol circulant procurait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, l'anastrozole à raison de 1 mg par jour, entraînait une suppression d'œstradiol de plus de 80 %, objectivée par une méthode de dosage très sensible.

L'anastrozole ne possède pas d'activité progestative, androgène ou œstrogène. Des doses journalières d'anastrozole pouvant atteindre 10 mg n'ont pas d'effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant et après un test de provocation standard par l'ACTH. Il n'est donc pas nécessaire d'apporter des compléments corticoïdes.

Un programme approfondi d'étude clinique de phase III a montré que l'anastrozole constitue un traitement efficace du cancer du sein ayant des récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant initial du cancer du sein à un stade précoce

Dans une vaste étude de phase III portant sur 9366 femmes ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans, l'anastrozole s'est montré statistiquement meilleur que le tamoxifène en termes de survie sans maladie. Le bénéfice en termes de survie sans maladie a été plus grand avec l'anastrozole par rapport au tamoxifène dans la population ayant des récepteurs hormonaux positifs, telle que définie prospectivement. L'anastrozole était statistiquement supérieur au tamoxifène pour le délai d'apparition des récidives. La différence était encore plus importante que pour la survie sans la maladie dans la population en intention de traiter (ITT) et la population ayant des récepteurs hormonaux positifs. L'anastrozole était statistiquement supérieur au tamoxifène pour le délai d'apparition d'une récidive à distance. L'incidence des cancers du sein controlatéraux a été statistiquement plus faible avec l'anastrozole qu'avec le tamoxifène.

Après 5 ans de traitement, l'anastrozole est au moins aussi efficace que le tamoxifène en termes de survie globale. Toutefois, en raison des faibles taux de mortalité, un suivi supplémentaire s'avère nécessaire pour déterminer plus précisément la survie à long terme avec l'anastrozole, par rapport au tamoxifène. Avec un suivi médian de 68 mois, les patientes de l'étude ATAC n'ont pas été suivies suffisamment longtemps, après 5 ans de traitement, pour permettre une comparaison des effets post-thérapeutiques à long terme de l'anastrozole par rapport au tamoxifène.

^aLa survie sans maladie inclut tous les épisodes de récidive et est définie comme la première survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer du sein controlatéral, d'une récidive à distance ou d'un décès (de toute cause).

^bLa survie sans maladie à distance est définie comme la première survenue d'une récidive à distance ou d'un décès (de toute cause).

^cLe délai avant récidive est défini comme la première survenue d'une récidive locorégionale, d'un nouveau cancer du sein controlatéral, d'une récidive à distance ou d'un décès suite à un cancer du sein.

^dLe délai avant survenue d'une récidive à distance est défini comme la première survenue d'une récidive à distance ou d'un décès suite à un cancer du sein.

^eNombre (%) de patientes décédées.

Comme pour toutes les décisions thérapeutiques, les femmes atteintes d'un cancer du sein et leur médecin doivent évaluer les bénéfices et risques relatifs du traitement.

Lorsque l'anastrozole et le tamoxifène étaient administrés de façon concomitante, l'efficacité et la tolérance étaient comparables à celles du tamoxifène administré seul, indépendamment du statut des récepteurs hormonaux. Le mécanisme exact n'a pas été élucidé. On ne pense pas qu'il soit dû à une diminution du degré de suppression de l'œstradiol produit par l'anastrozole.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce pour les patientes traitées par le tamoxifène adjuvant

Dans un essai de phase III (ABCSG 8) mené auprès de 2 579 femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein au stade précoce, avec présence de récepteurs hormonaux et ayant été opérées, avec ou sans radiothérapie, mais n'ayant pas reçu de chimiothérapie, le relais par l'anastrozole après 2 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène a été statistiquement meilleur en terme de survie sans maladie que le fait de rester sous tamoxifène, après un suivi médian allant jusqu'à 24 mois.

Le délai avant récidive, le délai avant récidive locale ou à distance et le délai avant récidive à distance ont confirmé l'avantage significatif de l'anastrozole, en accord avec les résultats de survie sans maladie. L'incidence des cancers du sein controlatéraux a été très faible dans les deux bras de traitement, avec un avantage numérique pour l'anastrozole. La survie globale était comparable dans les deux groupes de traitement.

Deux autres essais similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dont l'un dans lequel les patientes avaient été opérées et avaient reçu une chimiothérapie, ainsi qu'une analyse combinée des essais ABCSG 8 et GABG/ARNO 95 ont confirmé ces résultats.

Dans ces trois études, le profil de tolérance était compatible avec le profil de tolérance connu, établi chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce, avec présence de récepteurs hormonaux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont généralement observées dans les deux heures suivant l'administration (dans les conditions à jeun). L'anastrozole est éliminé lentement, avec une demi-vie plasmatique d'élimination de 40 à 50 heures. Les aliments diminuent légèrement le taux mais pas l'ampleur de l'absorption. La petite variation du taux d'absorption ne devrait pas entraîner d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques au plateau lors de l'administration d'anastrozole en une prise par jour. Environ 90 à 95 % des concentrations plasmatiques de l'anastrozole au plateau sont atteintes après 7 doses journalières. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiques de l'anastrozole soient dépendants du temps ou de la dose.

La pharmacocinétique de l'anastrozole ne dépend pas de l'âge des femmes ménopausées.

Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été étudiés chez les enfants.

L'anastrozole n'est lié qu'à 40 % aux protéines plasmatiques.

L'anastrozole est fortement métabolisé par les femmes ménopausées, avec moins de 10 % de la dose excrétée dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole consiste en une N-désalkylation, une hydroxylation et une glucuroconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, le principal métabolite plasmatique, n'inhibe pas l'aromatase.

La clairance orale apparente de l'anastrozole chez les volontaires atteints d'une cirrhose stable ou d'une insuffisance rénale était située dans la plage observée pour les volontaires sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Dans les études de toxicité aiguë menées chez les rongeurs, la dose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de toxicité aiguë par voie orale menée chez le chien, la dose létale médiane était supérieure à 45 mg/kg/jour.

Toxicité chronique

Des études de toxicité par doses répétées ont été menées chez le rat et le chien. Aucune dose sans effet n'a été établie pour l'anastrozole dans les études de toxicité, mais les effets observés aux faibles doses (1 mg/kg/jour) et aux doses intermédiaires (3 mg/kg/jour pour le chien; 5 mg/kg/jour pour le rat) étaient liés aux propriétés pharmacologiques ou d'induction enzymatique de l'anastrozole et ne s'accompagnaient pas de modification toxique ou dégénérative significative.

Mutagénicité

Les études de toxicologie génétique menées avec l'anastrozole montrent qu'il n'est ni mutagène, ni clastogène.

Toxicologie sur la reproduction

L'administration orale d'anastrozole à des rates a entraîné une forte incidence d'infertilité à la dose de 1 mg/kg/jour et a augmenté les pertes pré-implantatoires à la dose de 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquement pertinentes. On ne peut exclure un effet chez l'homme. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du composé et étaient complètement réversibles après une période de 5 semaines sans traitement.

L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'a entraîné aucun effet tératogène à des doses atteignant respectivement 1,0 et 0,2 mg/kg/jour. Ces effets observés (hypertrophie placentaire chez les rates et échec de grossesse chez les lapines) étaient liés à la pharmacologie du composé.

La survie des portées nées de rates ayant reçu 0,02 mg/kg/jour et plus d'anastrozole (du 17^e jour de gravidité au 22^e jour post-partum) était compromise. Ces effets étaient liés aux actions pharmacologiques du composé sur la parturition. On n'a observé aucun effet indésirable sur le comportement ou sur les capacités reproductrices de la descendance de première génération, qui soit imputable au traitement de la mère par l'anastrozole.

Cancérogenèse

Une étude de cancérogenèse sur deux ans a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et des polypes du stroma utérin chez les femelles ainsi que des adénomes thyroïdiens chez les mâles à forte dose (25 mg/kg/jour) seulement. Ces modifications se sont produites à une dose correspondant à une exposition 100 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme aux doses thérapeutiques; elles sont considérées comme non cliniquement pertinentes pour le traitement des patients par l'anastrozole.

Une étude de deux ans de cancérogenèse chez la souris a entraîné la survenue de tumeurs ovariennes bénignes et d'un trouble dans l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès dus à des lymphomes). Ces modifications sont considérées comme des effets de l'inhibition de l'aromatase spécifiques à la souris et comme sans intérêt clinique pour le traitement de patients par l'anastrozole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Pelliculage (Opadry II white 85F18422)

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé

Dioxyde de titane

Macrogol 3350

Talc

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC aluminium.

Présentations:

20, 28, 30, 84, 98, 100 et 300 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NICHE GENERICS LIMITED

1 THE CAM CENTRE

WILBURY WAY

HITCHIN

HERTS SG40TW

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 492 765-6 ou 34009 492 765 6 1: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 492 766-2 ou 34009 492 766 2 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 492 767-9 ou 34009 492 767 9 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 492 768-5 ou 34009 492 768 5 1: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 577 851-4 ou 34009 577 851 4 7: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 577 852-0 ou 34009 577 852 0 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

· 577 853-7 ou 34009 577 853 7 6: 300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.