RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/08/2010
PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide pamidronique ....................................................................................................................... 2,527 mg
Sous forme de pamidronate de sodium ............................................................................................ 3,000 mg
Pour 1 ml.
Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 15 mg de pamidronate de sodium.
Un flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg de pamidronate de sodium.
Un flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg de pamidronate de sodium.
Un flacon de 30 ml de solution à diluer pour perfusion contient 90 mg de pamidronate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente et incolore, exempte de particules visibles.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des états liés à l'augmentation de l'activité ostéoclastique:
· hypercalcémies d'origine maligne,
· lésions ostéolytiques chez des patients présentant des métastases osseuses associées à un cancer du sein, en complément du traitement spécifique de la tumeur,
· myélome multiple stade III avec lésions ostéolytiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Après dilution, voie intraveineuse stricte.
PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml est une solution à diluer pour perfusion et doit être toujours dilué avant utilisation dans une solution pour perfusion exempte de calcium (chlorure de sodium à 0,9% ou glucose à 5%). La solution obtenue doit être perfusée lentement (voir rubrique 4.4).
N'utiliser que des solutions diluées claires et préparées extemporanément.
Pour l'information concernant la compatibilité avec les solutions de perfusion, voir rubrique 6.6.
Le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 60 mg/heure (1 mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution de perfusion ne doit pas excéder 90 mg/250 ml. Une dose de 90 mg doit habituellement être administrée dans 250 ml de solution perfusée en 2 heures.
Chez les patients présentant une hypercalcémie d'origine maligne ou un myélome multiple, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 ml en 4 heures.
La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.
Le pamidronate de sodium doit être administré sous la surveillance d'un médecin avec tout l'équipement nécessaire à la surveillance des effets cliniques et biochimiques.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
Les données cliniques sont insuffisantes pour justifier l'utilisation du pamidronate de sodium chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. (voir rubrique 4.4).
Hypercalcémie d'origine maligne:
Il est recommandé de réhydrater les patients avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% avant et pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
La dose totale de pamidronate de sodium recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de la calcémie initiale. Les indications suivantes dérivent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.
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Calcémie initiale |
Dose totale recommandée en pamidronate |
Concentration de la solution pour perfusion |
Débit maximum de perfusion |
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mmol/l |
mg/100 ml |
mg |
mg/ml |
mg/h |
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< 3.0 |
< 12.0 |
15 à 30 |
30/125 |
22,5 |
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3.0 à 3.5 |
12.0 à 14.0 |
30 à 60 |
30/125 |
22,5 |
|
3.5 à 4 |
14.0 à 16.0 |
60 à 90 |
60/250 |
22,5 |
|
> 4.0 |
> 16.0 |
90 |
90/500 |
22,5 |
La dose totale de pamidronate de sodium pour une cure thérapeutique peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.
La dose maximale par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'une cure initiale ou des cures ultérieures.
Des doses plus élevées n'ont pas amélioré la réponse clinique.
Une diminution significative de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration du pamidronate de sodium et la normalisation est habituellement atteinte en 3 à 7 jours. Si la normalisation de la calcémie n'est pas atteinte dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique actuelle suggère une diminution de l'efficacité thérapeutique en cas d'administration réitérée du produit.
Lésions ostéolytiques dans le myélome multiple:
La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.
Lésions ostéolytiques des métastases osseuses associées à un cancer du sein:
La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à des intervalles de 3 semaines, afin de coïncider avec la chimiothérapie si nécessaire.
Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que l'on constate une diminution importante de l'état général du patient.
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Indication |
Schéma thérapeutique |
Solution pour perfusion (mg/ml) |
Débit de perfusion (mg/h) |
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Métastases osseuses |
90 mg/2 h toutes les 4 semaines |
90/250 |
45 |
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Myélome multiple |
90 mg/4 h toutes les 4 semaines |
90/500 |
22,5 |
Insuffisance rénale:
Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf en cas d'hypercalcémie d'origine maligne mettant en jeu le pronostic vital où le bénéfice dépasse le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2.).
L'ajustement des doses n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 61 et 90 ml/min) ou modérée (clairance de à la créatinine entre 30 et 60 ml/min). Chez ces patients, le débit de perfusion ne devra pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 20 à 22 mg/h).
Comme avec les autres biphosphonates intraveineux, une surveillance de la fonction rénale est recommandée, par exemple mesure de la créatinine sérique avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses qui présentent une détérioration évidente de la fonction rénale, le traitement par le pamidronate de sodium devra être suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale revienne à moins de 10% de différence de la valeur de départ.
Insuffisance hépatique:
Aucune donnée publiée n'est disponible sur l'utilisation du pamidronate de sodium chez les patients avec insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation particulière n'est donnée pour son utilisation chez ces patients. (voir rubrique 5.2)
· Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate, aux bisphosphonates et aux excipients.
· Le pamidronate de sodium est contre-indiqué pendant l'allaitement. (voir rubrique 4.6)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml est une solution à diluer pour perfusion et il doit être toujours dilué au préalable et administré en perfusion lente (voir rubrique 4.2).
PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml doit toujours être administré en perfusion intraveineuse.
Le médicament contient 0.65 mmol de sodium par dose maximale de 90 mg: en tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml en même temps que d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés conjointement avec le pamidronate de sodium, une hypocalcémie importante peut en résulter.
Des convulsions sont apparues chez quelques patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne, en raison de modifications électrolytiques associés à la tumeur et à son traitement.
Précautions d'emploi
En début de traitement par PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml, surveiller les électrolytes, la calcémie, la phosphatémie. Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique régulière.
Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.
Bien que le pamidronate de sodium soit excrété inchangé par les reins, le médicament a été utilisé sans augmentation apparente des effets indésirables chez des patients présentant des taux élevés de créatininémie (incluant des patients en attente de greffe rénale, sous hémodialyse et dialyse péritonéale simultanées).
Quoi qu'il en soit, l'expérience du pamidronate de sodium chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie > 440 micromol/l, ou 5 mg/dl chez les patients atteints d'hypercalcémie d'origine maligne; 180 micromol/l, ou 2 mg/dl chez les patients atteints de myélome multiple) est limité. Si les données cliniques déterminent que le bénéfice potentiel est supérieur au risque, dans de tels cas, le PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml peut être utilisé avec précaution sous surveillance stricte de la fonction rénale.
La balance des fluides (excrétion urinaire, poids) doit également être surveillée de près.
L'expérience de l'utilisation du pamidronate de sodium chez les patients hémodialysés est très restreinte.
Aucune recommandation particulière ne peut être donnée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère dans la mesure où aucune donnée clinique n'est disponible.
Les patients doivent subir des contrôles biologiques périodiques standards (créatininémie et uricémie) et une évaluation clinique périodique des paramètres de la fonction rénale, particulièrement pour ceux recevant des perfusions de pamidronate de sodium fréquemment ou pendant une durée prolongée, et chez ceux présentant une insuffisance rénale pré-existante ou une prédisposition à une altération rénale (par exemple les patients atteints d'un myélome malin ou d'une hypercalcémie d'origine maligne). Si la fonction rénale est altérée pendant le traitement par le pamidronate, la perfusion doit être arrêtée.
Une détérioration de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement prolongé par le pamidronate de sodium chez des patients atteints de myélome multiple. Toutefois la progression d'une maladie sous-jacente et/ou les complications associées étaient aussi présentes et par conséquent l'implication directe du pamidronate de sodium n'est pas prouvée.
Il est essentiel dans le traitement initial de l'hypercalcémie d'origine maligne, de réhydrater par voie intraveineuse afin de compenser les pertes urinaires. Les patients doivent être suffisamment réhydratés pendant le traitement mais en évitant l'hyperhydratation. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudogrippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des traitements incluant le pamidronate. L'ostéonécrose de la mâchoire a de multiples facteurs de risques bien documentés tels que le cancer, les traitements concomitants (ex: chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroides) et des conditions de co-morbidité (ex: anémie, atteintes de la coagulation, infection, maladie de la bouche pré-existante).
La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que extraction dentaire. La plupart des patients recevaient une chimiothérapie ou des corticostéroides, et présentaient des signes d'infection locale dont l'ostéomyelite.
Un examen dentaire additionné de conseils appropriés doivent précéder un traitement par le pamidronate.
Sous traitement, ces patients devraient éviter autant que possible les interventions dentaires invasives. Pour les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire sous traitement avec pamidronate, une intervention dentaire peut exacerber cette atteinte. Les patients pour lesquels une intervention dentaire est nécessaire, aucune donnée n'est disponible pour déterminer si une suspension du traitement par pamidronate réduit le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire.
L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le pamidronate de sodium a été administré en même temps que d'autres médicaments anticancéreux sans qu'il y ait eu d'interaction significative.
Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml en même temps que d'autres bisphosphonates (voir rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agents antihyperclacémiques et de calcitonine peut entraîner une hypocalcémie avec symptômes cliniques associés (paresthésie, tétanie, hypotension).
Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate de sodium a été associé avec succès à la calcitonine et la mithramycine, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.
Le pamidronate de sodium doit être utilisé avec précaution en association avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du pamidronate de sodium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ne mettent pas en évidence de façon catégorique de tératogénicité. Le pamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau né en raison de son action pharmacologique sur l'homéostase calcique. Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation chez l'animal, le pamidronate peut provoquer des troubles de la minéralisation osseuse, touchant particulièrement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.
Le risque potentiel pour la femme enceinte est inconnu. En conséquence, l'utilisation du pamidronate de sodium est déconseillée pendant la grossesse, sauf en cas de traitement d'urgence des hypercalcémies.
L'excrétion du pamidronate de sodium dans le lait maternel est inconnu. Des études chez l'animal ont montré une excrétion du pamidronate de sodium dans le lait et un risque pour le nouveau né allaité ne peut être exclu.
En conséquence, le pamidronate de sodium ne doit pas être administré chez les femmes qui allaitent (voir aussi section 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le pamidronate de sodium exerce une influence faible à modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis des rares risques de somnolence ou de vertiges qui peuvent survenir après la perfusion de pamidronate de sodium. Et dans ces cas, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines potentiellement dangereuses ou exercer des activités qui peuvent devenir dangereuses en raison d'une baisse de la vigilance.
Les réactions indésirables au pamidronate disodique sont habituellement légères et les effets secondaires du pamidronate de sodium sont généralement modérés et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents (>1/10 symptomatiques) sont des symptômes pseudogrippaux avec une fièvre modérée. Cette fièvre modérée (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) survient généralement dans les premières 48 h du traitement, est dose-dépendante, auto-limitante, souvent sans conséquence clinique, et ne dure généralement pas plus de 24 heures.
Le syndrome aigu de type pseudogrippal ne survient en général que lors de la première perfusion. Une inflammation locales des tissus au point d'injection apparaît fréquemment (>1/100, <1/10) en particulier à forte dose.
Une ostéonécrose touchant principalement les mâchoires a été rarement rapportée (voir 4.4.)
L'hypocalcémie symptomatique est très rare (<1/10000, cas isolés inclus)
Estimation de la fréquence:
Très fréquent (>1/10)
Fréquent (>1/100, <1/10)
Peu fréquent (>1/1000, <1/100)
Rare (>1/10000, <1/1000)
Très rare (<1/10000, dont cas isolés)
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent: Lymphocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
Peu fréquent: Hypersensibilité incluant les réactions anaphylactiques, bronchospasme, dyspnée, œdème de Quincke |
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Troubles du métabolisme et nutrition |
Très fréquent: Hypocalcémie, hypophosphatémie |
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Affections du système nerveux |
Fréquent: Céphalées |
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Affections oculaires |
Peu fréquent: Uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclerite, conjonctivite, |
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Affections cardiaques/ Affections vasculaires |
Peu fréquent: Hypertension |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent: Nausées, vomissements |
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Affections de la peau et des tissus cutanés |
Peu fréquent: Rash, prurit |
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Affections musculo- squelettiques et systémiques |
Fréquent: Douleurs osseuses transitoires, arthralgie, myalgie |
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Affections rénales et urinaires |
Rare: Glomérulosclérose segmentaire et focale incluant la variante aveccollapsus, syndrome néphrotique, atteinte rénale tubulaire, glomérulonéphropathie, néphrite tubulointerstitielle |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent: Fièvre et syndrome pseudogrippal accompagné parfois de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices. |
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Examens biologiques |
Très rare: Tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l'urée sérique. |
La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.
Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients qui auraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas où surviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques telles que paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de gluconate de calcium.
Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par le pamidronate entraîne une diminution progressive de la calcémie sur plusieurs jours.
Aucune donnée n'est disponible concernant un surdosage avec le pamidronate de sodium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Inhibiteurs de la résorption osseuse, bisphosphonates
Code ATC: M05BA03.
Le pamidronate disodique est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral de l'os.
Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.
Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur du pamidronate disodique sur les hypercalcémies d'origine maligne, sont caractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie et secondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie. Une dose de 90 mg rétablit la calcémie chez plus de 90% des patients.
La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le taux plasmatique d'hormone parathyroidienne chez des patients correctement réhydratés.
Les taux sériques de protéine liée à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP) est inversement corrélé à la réponse au pamidronate. Les médicaments inhibants la réabsorption tubulaire du calcium et la sécrétion de la PTHrP peuvent aider les patients non répondeurs au pamidronate.
L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire. En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le débit de filtration glomérulaire et réduit les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.
Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, le pamidronate retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation).
Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % des femmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastases osseuses. Chez les femmes présentant des scanographies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, la douleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster le traitement.
Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fractures pathologiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie et d'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multiple avancé.
Une méta-analyse des bisphosphonates chez plus de 1100 patients atteints de myélome multiple a montré que le nombre de patients ayant nécessité un traitement préventif pour fracture vertébrale était de 10 et celui pour douleur était de 11 avec les meilleurs résultats observés avec pamidronate et clodronate.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pamidronate a une affinité importante pour les tissus calcifiés, et l'élimination totale du pamidronate de l'organisme n'a pas été observée pendant la période des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont par conséquent considérés comme le site «d'élimination apparente».
Absorption
Le pamidronate est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.
Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur une heure.
Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenue dans le corps après administration de différentes doses (30-90 mg) de pamidronate disodique indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsi l'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Elimination
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures.
A l'issue des études expérimentales, la fraction restante de la dose est retenue dans le corps.
L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance totale plasmatique et rénale sont respectivement de 88-254 ml/min et 38-60 ml/min. La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min, et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.
Populations à risque
Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate disodique, bien que en l'absence de données cliniques disponibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, on ne puisse pas émettre de recommandations pour cette catégorie de patients. PAMIDRONATE DE SODIUM TEVA 3 mg/ml présente peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir rubrique 5.2 ci-dessus).
Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients atteints de cancer n'a montré aucune différence de l'AUC du pamidronate plasmatique entre les patients à fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate était approximativement 3 fois plus grande que chez les patients à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez les rates gestantes, on a observé que le pamidronate traverse le placenta et s'accumule dans les os du fœtus d'une façon similaire à celle observée chez les animaux adultes. On a montré que le pamidronate disodique accroît la durée de la gestation et de la parturition conduisant à un accroissement de la mortalité du nouveau-né quand il est administré par voie orale à des doses journalières de 60 mg/kg (à peu près équivalent à 1,2 mg/kg par voie intraveineuse) et supérieures (0,7 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme pour une perfusion intraveineuse unique).
Il n'y a pas de preuve réelle de tératogénicité dans les études avec administration intraveineuse de pamidronate disodique à des rates gestantes, bien que des doses importantes (12 et 15 mg/kg/jour) étaient associées à une toxicité maternelle et à des anomalies de développement fœtal (œdème fœtal et os raccourcis) et des doses de 6 mg/kg et au-delà à une ossification réduite. Des doses inférieures intraveineuses de pamidronate disodique (1-6 mg/kg/jour) ont interféré (détresse du pré-partum et fœtotoxicité) avec la parturition normale chez le rat.
Seules de faibles doses administrées par voie intraveineuse ont été étudiées chez des lapines gestantes, en raison de la toxicité maternelle. La dose la plus élevée utilisée (1,5 mg/kg/jour) était associée à un taux de résorption accru et une ossification réduite. Toutefois, aucune tératogénicité n'a été observée.
La toxicité du pamidronate est caractérisée par des effets directs (cytotoxiques) sur les organes fortement irrigués tels que l'estomac, les poumons et les reins. Dans les études chez l'animal après administration par voie intraveineuse, des lésions tubulaires étaient les principaux effets toxiques du traitement.
L'administration journalière par voie orale de pamidronate disodique n'a mis en évidence aucune activité carcinogène lors d'une étude sur 80 semaines et lors d'une étude sur 104 semaines chez des souris.
Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études de mutagénèse.
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique concentré (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents et ne doit pas être ajouté à des solutions de perfusion contenant du calcium.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Les solution de pamidronate disodique ne sont pas solubles dans les solutions nutritives lipophiles, ex: huile de graine de soja.
Avant ouverture du flacon: 3 ans.
Après dilution: La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 96 heures à 25°C après dilution dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 %.
D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement.
En cas d'une utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à une température comprise entre +2°C et 8°C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n'ait été réalisée sous conditions contrôlées et aseptiques.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5, 10, 20, 30 ml en flacon (verre incolore type I) - muni d'un bouchon en latex bromobutylé; boîte de 1, 4 ou 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le produit doit être dilué dans une solution de glucose 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium 0,9 % avant son administration.
Les concentrations de pamidronate dans la solution de perfusion ne devront pas excéder 90 mg/250 ml.
Ne pas utiliser la solution en présence de particules.
Toute fraction non utilisée devra être éliminée.
PAMIDRONATE de SODIUM TEVA 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usage unique. La solution diluée pour perfusion doit être contrôlée visuellement et seules les solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
LE PALATIN 1
1, COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 368 294-5: 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 368 295-1: 5 ml en flacon (verre); boîte de 4.
· 368 296-8: 5 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 368 297-4: 10 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 368 298-0: 10 ml en flacon (verre); boîte de 4.
· 368 299-7: 10 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 368 300-5: 20 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 368 301-1: 20 ml en flacon (verre); boîte de 4.
· 368 302-8: 20 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 368 303-4: 30 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 368 304-0: 30 ml en flacon (verre); boîte de 4.
· 368 305-7: 30 ml en flacon (verre); boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.