Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 28/07/2010

SERDOLECT 16 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sertindole .......................................................................................................................................... 16 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose foncé, ovale, biconvexe, marqué « S16 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le sertindole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.

Pour des raisons de tolérance cardio-vasculaire, le sertindole doit uniquement être prescrit chez les patients ayant présenté une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.

Le sertindole ne doit pas être utilisé en traitement d'urgence pour le soulagement rapide des symptômes chez les patients en situation de crise.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le sertindole s'administre par voie orale une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Chez les patients nécessitant une sédation, l'association avec une benzodiazépine est possible.

Remarque: une surveillance électrocardiographique (ECG) est exigée avant le début du traitement par sertindole et au cours du traitement (voir rubrique 4.4). Les études cliniques ont montré que le sertindole provoque un allongement de l'intervalle QT plus important que certains autres antipsychotiques. En conséquence, le sertindole doit uniquement être prescrit chez les patients ayant présenté une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique. Les prescripteurs doivent scrupuleusement respecter les mesures de sécurité exigées (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Instauration du traitement

Chez tous les patients, le traitement par sertindole doit débuter à la posologie de 4 mg par jour. La dose doit être augmentée par paliers de 4 mg tous les 4 à 5 jours jusqu'à atteindre la dose d'entretien journalière optimale comprise entre 12 et 20 mg. Les propriétés α1-bloquantes du sertindole peuvent être à l'origine d'épisodes d'hypotension orthostatique lors de l'instauration du traitement. Une dose initiale de 8 mg ou une augmentation rapide de la posologie augmente de manière significative le risque d'hypotension orthostatique.

Traitement d'entretien

En fonction de la réponse individuelle du patient, la posologie peut être augmentée au maximum jusqu'à 20 mg/jour. Exceptionnellement, une posologie maximale de 24 mg/jour peut être envisagée, bien que les études cliniques n'aient pas démontré, de manière constante, une plus grande efficacité pour des posologies supérieures à 20 mg/jour et que l'allongement du QT peut être augmenté aux posologies les plus élevées.

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle des patients au cours de la période d'instauration du traitement ainsi qu'au début de la période du traitement d'entretien.

Sujets âgés

Une étude pharmacocinétique n'a pas montré de différence entre les sujets jeunes et âgés. Cependant, les données recueillies chez les patients de plus de 65 ans au cours des études cliniques restent limitées.

Le traitement ne doit être instauré qu'après un examen cardio-vasculaire approfondi. Une instauration posologique plus lente et une dose d'entretien plus faible peuvent être appropriées chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

L'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation de Serdolect n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent en raison du manque de données de tolérance et d'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est à observer en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.3). La pharmacocinétique du sertindole n'est pas modifiée par l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée, une instauration posologique plus lente et une dose d'entretien plus faible sont requises.

Réintroduction du sertindole en cas d'interruption de traitement

Lors de la réintroduction d'un traitement par sertindole après un intervalle libre de moins d'une semaine, il n'est pas nécessaire de procéder à une réintroduction par paliers. La dose d'entretien peut être d'emblée prescrite au patient. Dans les autres cas, le schéma initial d'instauration avec augmentation des doses par paliers doit être respecté. Un ECG sera effectué avant la ré-instauration du traitement.

Prescription de sertindole chez un patient traité avec un autre antipsychotique

Un traitement par sertindole peut être initié à l'arrêt d'un autre traitement par antipsychotique oral en suivant le schéma d'instauration progressif de traitement préconisé. Pour les patients traités par des antipsychotiques d'action prolongée, le relais par sertindole doit débuter à la place de l'injection suivante.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au sertindole ou à l'un des excipients.

Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.

Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardio-vasculaires avérées, d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'arythmies ou de bradycardie (< 50 battements/min).

De plus, le sertindole est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital et chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (QTc > 450 msec chez l'homme et QTc > 470 msec chez la femme).

Le sertindole est également contre-indiqué chez les patients traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement significatif du QT. Les classes de médicaments concernées sont:

· les antiarythmiques de classes Ia et III (ex: quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide),

· certains antipsychotiques (ex: thioridazine),

· certains macrolides (ex: érythromycine),

· certains antihistaminiques (ex: terfénadine, astémizole),

· certains antibiotiques de la classe des quinolones (ex: gatifloxacine, moxifloxacine).

Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l'intervalle QT sont également contre-indiqués comme par exemple, le cisapride et le lithium.

L'association du sertindole avec des médicaments inhibant les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée. Les classes de médicaments concernées sont:

· les antifongiques systémiques de type « azolés » (ex: kétoconazole, itraconazole),

· certains macrolides (ex: érythromycine, clarithromycine),

· les inhibiteurs de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (ex: indinavir),

· certains inhibiteurs calciques (ex: diltiazem, vérapamil).

Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour inhiber les isoenzymes CYP3A, tels que par exemple la cimétidine, sont également contre-indiqués.

Le sertindole est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Cardio-vasculaire

Les études cliniques ont montré que le sertindole provoque un allongement de l'intervalle QT plus important que certains autres antipsychotiques. L'allongement moyen du QT est plus important aux posologies recommandées les plus élevées (20 et 24 mg/jour). Pour certains médicaments, l'allongement du QT est associé à leur capacité à provoquer des arythmies à type de torsades de pointes (TdP) (tachycardies ventriculaires polymorphes potentiellement fatales) et des morts subites. Cependant, les données cliniques et non-cliniques n'ont pas pu démontrer si l'activité arythmogène du sertindole était supérieure à celle des autres antipsychotiques. En conséquence, le sertindole doit être uniquement utilisé chez les patients ayant présenté une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.

Les prescripteurs doivent scrupuleusement respecter les mesures de sécurité exigées.

Surveillance électrocardiographique (ECG)

· Une surveillance ECG est obligatoire avant et pendant le traitement par sertindole.

· Si l'intervalle QTc avant le début du traitement est > 450 msec chez l'homme ou > 470 msec chez la femme, le sertindole est contre-indiqué.

· Un ECG doit être pratiqué avant le début du traitement, à l'état d'équilibre soit approximativement après 3 semaines de traitement ou lorsque la posologie de 16 mg par jour est atteinte, puis à nouveau après 3 mois de traitement.

· Au cours du traitement d'entretien, un ECG doit obligatoirement être pratiqué tous les 3 mois.

· Au cours du traitement d'entretien, un ECG doit être réalisé avant et après toute augmentation de posologie.

· Un ECG est recommandé lors de l'initiation ou lors de l'augmentation de la posologie d'un traitement associé susceptible d'augmenter la concentration du sertindole (voir rubrique 4.5).

· Si un QTc supérieur à 500 msec est observé au cours du traitement, le traitement par sertindole doit être arrêté.

· Si un patient présente des symptômes à type de palpitations, de convulsions ou de syncope pouvant suggérer la survenue d'une arythmie, un bilan incluant un ECG doit être réalisé en urgence.

· L'ECG doit être pratiqué idéalement le matin et il est préférable d'utiliser les formules de Bazett ou de Fridericia pour le calcul du QT corrigé (QTc).

Le risque d'allongement du QT est augmenté chez les patients traités par un médicament connu pour allonger l'intervalle QTc ou par un médicament qui inhibe le métabolisme du sertindole (voir rubrique 4.3).

La kaliémie et la magnésémie doivent être mesurées chez les patients à risque de troubles électrolytiques significatifs et ce, avant de débuter le traitement par sertindole. Avant d'initier un traitement par sertindole, l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées.

Un dosage du potassium sérique est recommandé en cas de vomissements, de diarrhée, de traitement avec un diurétique non-épargneur de potassium ou d'autres perturbations électrolytiques.

Du fait des propriétés α1-bloquantes du sertindole, des symptômes d'hypotension orthostatique peuvent survenir durant la période d'instauration du traitement.

Les antipsychotiques peuvent inhiber les effets des agonistes dopaminergiques. Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie de Parkinson.

Certains Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRSs), comme la fluoxétine et la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du sertindole d'un facteur 2 à 3. Le sertindole ne doit donc être utilisé en association avec ces médicaments qu'avec une extrême précaution, et seulement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Des doses d'entretien plus faibles de sertindole peuvent s'avérer nécessaires, et une surveillance par ECG doit être instaurée avant et après tout ajustement posologique de ces médicaments (voir rubrique 4.5).

Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir rubrique 4.5).

De très rares cas d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés au cours du traitement par le sertindole. Une surveillance clinique appropriée est recommandée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d'un diabète.

Sujets âgés

Serdolect n'est pas indiqué dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation n'est pas recommandée chez les sujets âgés déments.

Un risque approximativement trois fois plus élevé d'événements indésirables cérébro-vasculaires a été constaté dans les études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo, avec certains antipsychotiques atypiques chez les patients déments. Le mécanisme à l'origine de l'augmentation de ce risque est inconnu. Un risque augmenté ne peut pas être exclu pour les autres antipsychotiques ou dans d'autres populations de patients. Serdolect doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Etant donné le risque accru d'affections cardiovasculaires significatives chez les sujets âgés, Serdolect ne doit être utilisé chez les patients de plus de 65 ans qu'avec prudence. Le traitement ne doit être initié qu'après un examen cardiovasculaire approfondi.

En cas d'insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent bénéficier d'un suivi rapproché. L'instauration du traitement sera plus lente et une dose d'entretien plus faible est recommandée.

Dyskinésie tardive

Les dyskinésies tardives seraient expliquées par une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques présents au niveau des noyaux gris centraux, secondaire à leur blocage chronique par les antipsychotiques. Au cours des études cliniques avec le sertindole, l'incidence des symptômes extrapyramidaux observée a été faible, comparable au placebo. Cependant, des traitements à long terme avec des antipsychotiques, et ce, particulièrement à dose élevée, peuvent être à l'origine de dyskinésies tardives. En cas d'apparition de ces symptômes, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Convulsions

Le sertindole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de convulsions.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un ensemble de symptômes potentiellement fatal parfois désigné sous le nom de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été décrit en association avec les antipsychotiques. Le traitement du SMN implique un arrêt immédiat des médicaments antipsychotiques.

Syndrome de sevrage

Des symptômes de sevrage aigus, incluant nausées, vomissements, sudation et insomnie ont été décrits après l'arrêt brutal des antipsychotiques. Une réapparition des symptômes psychotiques peut également se produire, et l'apparition de mouvements anormaux (tels qu'akathisie, dystonie et dyskinésie) a été rapportée. En conséquence, un arrêt progressif est recommandé.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'allongement de l'intervalle QT associé au traitement par sertindole peut être majoré par l'administration concomitante d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l'intervalle QT. De ce fait, ces médicaments sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3). Une telle interaction peut se produire par exemple entre la quinidine et le sertindole. En plus des effets sur la prolongation de l'intervalle QT (voir rubrique 4.3), le CYP2D6 est inhibé de façon marquée par la quinidine.

Le sertindole est largement métabolisé par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A du système du cytochrome P450. Il existe un polymorphisme de l'isoenzyme 2D6 au sein de la population et les 2 isoenzymes peuvent être inhibées par différents médicaments psychotropes ainsi que d'autres médicaments (voir rubrique 4.4).

+ CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de sertindole sont multipliées par 2 ou 3 chez des patients traités simultanément par la fluoxétine ou la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6), aussi le sertindole ne doit être utilisé en association avec ces médicaments ou d'autres inhibiteurs du CYP2D6 qu'avec une extrême précaution. Des doses d'entretien plus faibles de sertindole peuvent s'avérer nécessaires, et une surveillance par ECG doit être instaurée avant et après tout ajustement posologique de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

+ CYP3A

Des augmentations mineures (< 25 %) des concentrations plasmatiques du sertindole ont été observées avec les macrolides (par exemple l'érythromycine, un inhibiteur du CYP3A) et avec les antagonistes calciques (diltiazem, vérapamil). Cependant, les conséquences pourraient être plus importantes chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 du fait que le métabolisme du sertindole par les 2 isoenzymes CYP2D6 et CYP3A sera affecté en même temps. En conséquence, puisqu'il n'est pas possible d'identifier en routine les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6, l'association d'inhibiteurs du CYP3A au sertindole est contre-indiquée du fait d'une possible augmentation significative des taux de sertindole (voir rubrique 4.3).

Le métabolisme du sertindole pourrait être significativement augmenté par les inducteurs enzymatiques des isoenzymes du CYP, notamment la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital, qui peuvent réduire la concentration plasmatique du sertindole d'un facteur 2 à 3. Une diminution de l'efficacité antipsychotique chez les patients recevant ces médicaments ou d'autres inducteurs enzymatiques peut nécessiter un ajustement de la posologie du sertindole vers les doses les plus élevées.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sertindole chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du sertindole. Des études de péri- et de post-natalité chez le rat ont montré une baisse de la fertilité de la descendance à une dose comparable à celle utilisée en thérapeutique humaine (voir rubrique 5.3).

Pour cette raison, le sertindole ne sera pas utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme allaitante, néanmoins, une excrétion du sertindole dans le lait maternel est attendue.

Si un traitement par sertindole s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement devra être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le sertindole n'est pas sédatif. Néanmoins, les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter la conduite automobile ou l'utilisation de machines tant que leur susceptibilité individuelle n'est pas établie.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables

Les effets indésirables du sertindole observés au cours des études cliniques d'incidence supérieure à 1 % et significativement différente du placebo sont présentés par ordre décroissant de fréquence: rhinite/congestion nasale, troubles de l'éjaculation (diminution du volume de l'éjaculat), vertiges, bouche sèche, hypotension orthostatique, prise de poids, œdèmes périphériques, dyspnée, paresthésies et prolongation de l'intervalle QT (voir rubrique 4.4).

Symptômes extrapyramidaux

Le nombre de patients ayant présenté des symptômes extrapyramidaux sous traitement par sertindole est comparable à celui observé sous placebo. De plus, dans les études cliniques contre placebo, le pourcentage de patients recevant du sertindole et nécessitant un traitement correcteur des symptômes extrapyramidaux ne s'est pas distingué de celui des patients recevant un placebo.

Certains effets indésirables apparaissent en début de traitement et disparaissent ensuite malgré la poursuite du traitement, comme par exemple l'hypotension orthostatique.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système et par fréquence:

Très fréquent (≥ 1/10);

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10);

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100);

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000);

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Investigations

Fréquents: prise de poids, allongement de l'intervalle QT, hématurie, leucocyturie.

Affections cardiaques

Fréquents: œdèmes périphériques

Peu fréquents: torsades de pointes (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, paresthésies

Peu fréquents: syncope, convulsions, mouvements anormaux (en particulier dyskinésie tardive, voir rubrique 4.4).

Rare: des cas décrits comme des syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés avec le sertindole (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: rhinite/congestion nasale.

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: bouche sèche.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents: hyperglycémie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: troubles de l'éjaculation (diminution du volume de l'éjaculat)

4.9. Surdosage

Le nombre de surdosages aigus observés avec le sertindole est limité. Des cas mortels ont été décrits. Cependant, des patients ayant ingéré des doses estimées jusqu'à 840 mg ont guéri sans séquelle. Au cours des surdosages ont été décrits: une somnolence, un ralentissement de l'élocution, une tachycardie, une hypotension et un allongement transitoire de la durée du QTc. Des cas de torsades de pointes (TdP) ont été décrits, souvent lors d'une association avec un autre médicament connu pour induire des TdP.

Traitement

En cas de surdosage aigu, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires et maintenir une oxygénation adéquate.

Un monitorage continu de l'ECG et des signes vitaux doit être mis en place immédiatement. En cas d'un allongement du QTc, il est recommandé de poursuivre un monitorage en continu jusqu'à normalisation du QTc. La demi-vie du sertindole de 2 à 4 jours doit être prise en compte.

Une voie d'abord intraveineuse doit être posée. Une administration de charbon activé et un traitement par laxatifs doivent être envisagés. Il convient d'envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient impliqués.

Comme il n'y a pas d'antidote spécifique pour le sertindole et que celui-ci n'est pas dialysable, des mesures appropriées palliatives s'imposent. Il faut traiter l'hypotension et le collapsus cardio-vasculaire par des mesures appropriées, telles que l'administration de solutés intraveineux. En cas de nécessité de médicaments sympathomimétiques, il faut utiliser avec précaution l'adrénaline et la dopamine du fait de leurs effets β-stimulants qui, associés aux effets α1-antagonistes du sertindole peuvent aggraver l'hypotension.

L'administration d'un antiarythmique tel que la quinidine, le disopyramide et le procaïnamide comporte un risque théorique d'allongement du QT qui peut s'ajouter à celui du sertindole.

En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique peut être prescrit. Il convient d'assurer une surveillance médicale et technique jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIPSYCHOTIQUE SELECTIF DU SYSTEME LIMBIQUE, Code ATC: N05AE03

Le profil neuropharmacologique antipsychotique du sertindole résulte d'une part, de l'activité inhibitrice sélective des neurones dopaminergiques mésolimbiques et d'autre part, d'une activité inhibitrice équivalente sur les récepteurs centraux dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2, ainsi que sur les récepteurs α1-adrénergiques.

Les études de pharmacologie animale ont montré que le sertindole inhibe l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques (aire ventro-tegmentale mésolimbique (VTA)). Des doses 100 fois supérieures sont nécessaires pour inhiber l'activité des neurones nigrostriataux. L'inhibition de ces derniers est impliquée dans l'apparition des effets moteurs extrapyramidaux observés avec la plupart des antipsychotiques.

Les antipsychotiques sont connus pour augmenter les taux de prolactine sérique par blocage de la dopamine. Les taux de prolactine chez les patients traités par sertindole restent dans les limites de la normale, et ce, aussi bien dans les études à court terme que dans les études à long terme (1 an).

Le sertindole n'a pas d'effet sur les récepteurs muscariniques et histaminiques H1. Ceci est confirmé par l'absence d'effets anticholinergiques et sédatifs liés à ces récepteurs.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le sertindole est éliminé après métabolisation hépatique. La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 3 jours. En administration réitérée, la clairance du sertindole diminue pour atteindre en moyenne 14 l/h (la clairance apparente des femmes est 20 % environ inférieure à celle des hommes, bien que les clairances corrigées en fonction de la masse maigre soient comparables). Par conséquent, lors d'administrations répétées, l'accumulation est supérieure à celle prédite à partir d'une dose unique, en raison d'une biodisponibilité systémique accrue. Cependant, à l'état d'équilibre, la clairance ne dépend pas de la dose et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La variabilité interindividuelle modérée de la pharmacocinétique du sertindole est liée au polymorphisme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les patients présentant un déficit de cette enzyme hépatique, les clairances du sertindole sont la moitié ou le tiers de celles observées chez les métaboliseurs rapides. Pour cette raison, les taux plasmatiques chez les métaboliseurs lents (jusqu'à 10 % de la population) seront 2 à 3 fois supérieurs aux valeurs habituelles. Pour un patient donné, la concentration plasmatique du sertindole n'est pas prédictive de son efficacité. L'ajustement posologique sera individuel et basé sur l'efficacité et la tolérance clinique.

Absorption

Le sertindole est bien absorbé, avec un T_max d'environ 10 heures après administration orale. Les différents dosages sont bioéquivalents. Les aliments et les antiacides contenant des sels d'aluminium et de magnésium ne modifient pas de manière cliniquement significative les paramètres d'absorption du sertindole (vitesse, quantité).

Distribution

Le volume apparent de distribution (V_β/F) du sertindole après administration répétée est d'environ 20 l/kg. Environ 99,5 % du sertindole est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine et à la α₁-glycoprotéine acide. Chez les patients traités aux doses recommandées, 90 % des concentrations mesurées sont inférieures à 140 ng/ml (~ 320 nmol/l). Le sertindole pénètre dans les globules rouges avec un rapport sang/plasma de 1,0. Le sertindole traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

Métabolisme

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain: le déhydrosertindole (par oxydation de l'anneau imidazolidinone) et le norsertindole (par N-désalkylation). A l'état d'équilibre, les concentrations de déhydrosertindole et de norsertindole sont d'environ, respectivement, 80 % et 40 % de celles de la molécule mère. L'activité du sertindole est principalement due à la molécule mère et les métabolites ne semblent pas avoir d'effets pharmacologiques significatifs chez l'homme.

Excrétion

Le sertindole et ses métabolites sont éliminés très lentement. 50 à 60 % de la quantité totale radiomarquée administrée par voie orale est retrouvée après 14 jours. Environ 4% de la dose sont éliminés par les urines sous forme inchangée (<1 %) et sous forme de métabolites. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination du produit et de ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une prolongation de l'intervalle QT à l'ECG possiblement due à une inhibition du canal potassique (IKr, HERG) a été observée dans les études chez l'animal. Cependant le sertindole n'entraîne pas l'apparition de post-dépolarisations précoces sur les fibres de Purkinje de cœur de lapin et de chien. Les post-dépolarisations précoces sont considérées comme le facteur essentiel de déclenchement des torsades de pointes. Le sertindole n'a pas induit d'arythmies ventriculaires à type de torsades de pointes chez le lapin après ablation du nœud auriculo-ventriculaire même en présence d'une sévère hypokaliémie expérimentale (1,5 mmol) et d'une bradycardie. Cependant il faut être prudent dans l'extrapolation à l'homme de données animales concernant la prolongation de l'intervalle QT et le risque d'arythmie, compte tenu de l'existence possible de différences significatives entre espèces.

La toxicité aiguë du sertindole est faible. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses d'exposition 3 à 5 fois supérieures à celles utilisées en clinique, ont montré plusieurs effets. Ces effets sont en ligne avec les propriétés pharmacologiques du sertindole.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Une étude de péri/post-natalité chez les rats a montré une baisse de la fertilité chez la descendance à une dose comparable aux doses utilisées en thérapeutique humaine (0,2 mg/kg/jour). Des doses plus importantes ont provoqué une diminution de la survie des nouveau-nés au cours de la période de lactation précoce ainsi qu'une baisse pondérale et un retard dans le développement des nouveau-nés pour des doses produisant une toxicité chez la mère.

L'accouplement et la fertilité de rats adultes mâles ont été altérés à des doses égales ou supérieures à 0,14 mg/kg/jour. L'atteinte de la fertilité des adultes est réversible et est liée au profil pharmacologique du sertindole.

Le sertindole n'a pas montré de toxicité au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo. Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène pertinent pour l'utilisation clinique du sertindole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: amidon de maïs, lactose monohydraté, hyprolose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC (blanc ou incolore)/Aluminium).