RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/09/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5,45 mg de chlorhydrate de nébivolol correspondant à 5 mg de nébivolol.

Excipient: un comprimé sécable contient 145,0 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés blancs, biconvexes, non pelliculés, circulaires, de faible épaisseur, avec les lettres « N » et « L » gravées de chaque côté d'un sillon de cassure sur une face et lisse sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension essentielle.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable légère ou modérée, en association aux traitements conventionnels chez les patients âgés de 70 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés avec une boisson en quantité suffisante (un verre d'eau, par ex.). Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypertension

Chez l'adulte

La posologie est de 5 mg (un comprimé) par jour, de préférence au même moment de la journée.

Les effets hypotenseurs se manifestent après 1 à 2 semaine(s) de traitement. Parfois, l'effet optimal est obtenu seulement après 4 semaines.

Association avec d'autres antihypertenseurs

Les bêtabloquants peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres traitements antihypertenseurs. A ce jour, une majoration de l'effet antihypertenseur n'a été observée que lors de l'association de TEMERIT avec 12,5 mg à 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière pourra être augmentée à 5 mg.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'expérience étant limitée en cas d'insuffisance hépatique ou d'altération de la fonction hépatique l'utilisation de NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg, comprimé est contre-indiquée chez ces patients.

Chez les personnes âgées

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg par jour. Si nécessaire, la dose journalière pourra être portée à 5 mg. Cependant, l'expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans étant limitée, la prudence est de mise et une étroite surveillance est requise pour ces patients.

Chez l'enfant et l'adolescent

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable doit être débuté par une phase de titration jusqu'à l'atteinte de la dose d'entretien optimale individuelle.

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable, sans épisode aigu au cours des 6 dernières semaines. Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.

Chez les patients recevant un traitement conventionnel incluant diurétiques et/ou digoxine et/ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou antagonistes de l'angiotensine II, la posologie de ces médicaments devra être stabilisée durant les 2 semaines précédant l'initiation du traitement par NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg, comprimé.

La phase initiale de titration doit être réalisée selon le schéma suivant à intervalles de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance:

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 2,5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 5 mg une fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Si le traitement est bien toléré augmenter à:

· 10 mg une fois par jour.

La dose maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

L'initiation du traitement et les augmentations successives de la dose devront être réalisées par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, sur une période d'au moins 2 heures afin de s'assurer que l'état clinique du patient demeure stable (en particulier la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les troubles de la conduction, les signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque) reste stable.

La dose maximale recommandée peut ne pas être atteinte chez tous les patients du fait de la survenue d'évènements indésirables. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement puis réinstaurée conformément au schéma posologique.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance, il est recommandé de commencer par réduire la dose de nébivolol, voire d'arrêter immédiatement le traitement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, d'aggravation de l'insuffisance cardiaque avec œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc AV).

Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol est généralement un traitement au long court.

Il n'est pas recommandé d'interrompre brusquement le traitement par le nébivolol car ceci pourrait provoquer une aggravation passagère de l'insuffisance cardiaque. Si l'arrêt du traitement est nécessaire, la posologie doit être diminuée progressivement, en la divisant de moitié chaque semaine.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

En l'absence de données, l'utilisation du nébivolol chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (créatininémie ≥ 250 µmol/L) n'est pas recommandée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les données disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. Par conséquent, l'utilisation de NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5mg, comprimé est contre-indiquée chez ces patients.

Chez les personnes âgées

Chez les sujets âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire étant donné que la phase de titration pour atteindre la dose maximale tolérée est individuellement ajustée.

Chez l'enfant et l'adolescent

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Insuffisance hépatique ou altération de la fonction hépatique.

· Insuffisance cardiaque aiguë, choc cardiogénique ou épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par IV.

· Maladie du sinus, y compris bloc sino-auriculaire.

· Bloc AV du deuxième et troisième degré (sans stimulateur cardiaque).

· Antécédents d'asthme bronchique ou de broncho-pneumopathie chronique obstructive.

· Phéochromocytome non traité.

· Acidose métabolique.

· Bradycardie (fréquence cardiaque < 60 bpm avant le début du traitement).

· Hypotension (pression artérielle systolique < 90 mmHg).

· Troubles sévères de la circulation périphérique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir également la rubrique 4.8.

Les mises en garde et précautions suivantes sont communes aux bêta-bloquants:

Anesthésie générale

La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si le traitement par bêta-bloquant est arrêté en vue d'une intervention, il sera suspendu pour au moins 24 heures avant. Il convient d'observer une prudence particulière avec certains anesthésiques dépresseurs myocardiques.

Le patient peut être protégé d'une prédominance vagale par l'administration d'atropine par voie intraveineuse.

Cardiovasculaire

De façon générale, les bêtabloquants ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) non traitée, à moins qu'elle ne soit stabilisée.

Chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, le traitement par bêtabloquant doit être arrêté progressivement, c.-à-d. sur 1-2 semaine(s). Si nécessaire, un traitement substitutif devra être instauré en même temps, afin d'éviter toute aggravation de l'angor.

Les bêtabloquants peuvent induire une bradycardie: si la fréquence s'abaisse en dessous de 50-55 bpm au repos et/ou si le patient présente des symptômes faisant penser à une bradycardie, la posologie devra être diminuée.

Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence:

· chez les patients présentant des troubles de la circulation périphérique (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), car une aggravation de ces troubles pourrait apparaître;

· chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré, car les bêtabloquants ont un effet négatif sur le temps de conduction;

· chez les patients présentant un angor de Prinzmetal dû à la vasoconstriction sans opposition d'une artère coronaire à médiation alpha-bloquante: les bêtabloquants peuvent accroître le nombre et la durée des crises d'angor.

L'association du nébivolol avec des inhibiteurs calciques de type vérapamil et diltiazem, avec des anti-arythmiques de Classe I et avec des antihypertenseurs d'action centrale n'est généralement pas recommandée; pour plus de précision, voir la rubrique 4.5.

Métabolique/endocrinologique

Le nébivolol n'affecte pas la glycémie des patients diabétiques. Cependant une surveillance devra être effectuée chez ces patients car certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués (tachycardie, palpitations).

En cas d'hyperthyroïdie, les antagonistes bêta-adrénergiques peuvent masquer l'apparition d'une tachycardie. Un arrêt brusque du traitement peut intensifier les symptômes.

Respiratoire

Chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive, les bêtabloquants doivent être admisnitrés avec prudence car la constriction des voies respiratoires pourrait être aggravée.

Autre

Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne doivent prendre des bêtabloquants qu'après évaluation soigneuse.

Les bêtabloquants peuvent accroître la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Les bêtabloquants peuvent dans de rares cas engendrer une diminution de la production de larmes.

L'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque chronique par le nébivolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, se référer à la rubrique 4.2. Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, sauf indication formelle (pour plus d'information, se référer à la rubrique 4.2).

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles héréditaires rares d'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Associations déconseillées

+ Anti-arythmiques de Classe I (quinidine, hydroquinidine, cibenzoline, flécaïnide, disopyramide, lidocaïne, mexilétine, propafénone)

Les effets sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peuvent être exacerbés et les effets inotropes négatifs accrus (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs calciques de type vérapamil/diltiazem

Effet négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil chez les patients traités par les ß-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

+ Antihypertenseurs d'action centrale (clonidine, guanfacine, moxonidine, méthyldopa, rilménidine)

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut aggraver l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus sympathique central (diminution de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque, vasodilatation) (voir rubrique 4.4). Il existe un risque accru d' « hypertension rebond » en cas d'arrêt brutal du traitement par anti-hypertenseur central, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêta-bloquant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-arythmiques de Classe III (amiodarone)

Les effets sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peuvent être exacerbés.

+ Anesthésiques - agents volatils halogénés

L'administration concomitante de bêtabloquants et d'anesthésiques peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter les risques d'hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, il convient d'éviter tout arrêt soudain du traitement par les bêtabloquants. L'anesthésiste doit être prévenu que le patient reçoit NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg, comprimé.

+ Insuline et antidiabétiques oraux

Bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie (palpitations, tachycardie) peuvent être masqués.

+ Baclofène (antispastique), amifostine (chimioprotecteur)

Leur utilisation en concomitance avec les antihypertenseurs est susceptible d'amplifier la chute de la pression artérielle; la posologie de l'antihypertenseur doit donc être ajustée en conséquence.

+ Méfloquine (antipaludique)

En théorie, l'administration concomitante des ß-bloquants peut contribuer à l'allongement de l'intervalle QTc.

Associations à prendre en compte

+ Digitaliques

Leur utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques conduites avec le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'interaction. Le nébivolol n'influence pas la cinétique de la digoxine.

+ Inhibiteurs calciques de type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine)

L'utilisation concomitante d'antagonistes calciques peut augmenter le risque d'hypotension, et l'augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Neuroleptiques, antidépresseurs et sédatifs (phénothiazines, tricycliques et barbituriques), dérivés nitrés organiques ainsi que les autres antihypertenseurs

Leur utilisation concomitante peut augmenter les effets hypotenseurs des bêtabloquants (effets additifs).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Il n'y a pas d'interaction avec l'effet anti-hypertenseur du nébivolol.

+ Agents sympathomimétiques

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques peut neutraliser l'effet des antagonistes bêta-adrénergiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique des agents sympathomimétiques par des effets alpha et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie sévère et de bloc cardiaque).

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme du nébivolol impliquant l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, augmenter le risque de bradycardie excessive et d'évènements indésirables.

La co-administration de cimétidine a augmenté les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'a pas affecté la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription de nébivolol et d'anti-acide est possible sous réserve que NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg soit administré pendant le repas et l'anti-acide entre les repas.

L'association du nébivolol à la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques des deux produits sans changer les effets cliniques. L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.

Le nébivolol ne modifie pas la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus /nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant bêta-1 sélectif. Le nébivolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le nébivolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

Les études chez l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel. On ignore si le médicament est excrété dans le lait humain. La plupart des bêtabloquants, en particulier les composés lipophiles tels que le nébivolol et ses métabolites actifs, passent dans le lait maternel, quoi que le passage se fasse dans des proportions variables. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration du nébivolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les études pharmacodynamiques ont montré que le nébivolol n'a aucun effet sur les fonctions psychomotrices. Certains patients peuvent connaître des effets indésirables (voir rubrique 4.8), ceux-ci étant en majorité dus à la réduction de la pression artérielle, par exemple les étourdissements ou évanouissements. Si ces effets se produisent, il conviendra d'éviter de conduire et de pratiquer toute autre activité nécessitant de la vigilance. Ces effets sont davantage susceptibles de survenir lors de l'instauration du traitement ou des augmentations de la dose.

4.8. Effets indésirables

Les définitions suivantes ont été utilisées pour la classification de fréquence des effets indésirables:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (≤ 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les événements indésirables sont présentés respectivement pour l'hypertension et pour l'insuffisance cardiaque chronique compte-tenu des différences entre les pathologies.

Hypertension

Les réactions indésirables signalées, le plus souvent d'intensité légère à modérée, sont classées dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et par ordre de fréquence:

Les effets indésirables suivants ont été également observés avec certains bêta-bloquants: hallucinations, psychoses, confusion, refroidissement et cyanose des extrémités, syndrome de Raynaud, sécheresse oculaire, syndrome oculo-muco-cutané de type practolol.

Les bêtabloquants peuvent engendrer une diminution de la production de larmes.

Insuffisance cardiaque chronique

Les données de tolérance chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sont issues d'une étude clinique, contrôlée versus placebo ayant inclus 1067 patients dans le groupe nébivolol et 1061 patients dans le groupe placebo. Dans cette étude, 449 patients (42,1%) du groupe nébivolol et 334 patients (31,5%) du groupe placebo ont rapporté des effets indésirables dont la relation avec le traitement était au moins possible.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous nébivolol étaient la bradycardie et des étourdissements, survenant chacun chez 11% des patients. Chez les patients sous placebo, la fréquence de ces effets était de 2% et 7%, respectivement.

Les évènements indésirables (ayant une relation avec le traitement au moins possible) considérés comme particulièrement pertinents dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique ont été rapportés avec les fréquences suivantes

· Une aggravation de l'insuffisance cardiaque est survenue chez 5,8 % des patients sous nébivolol et chez 5,2 % des patients sous placebo.

· Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,1 % des patients sous nébivolol et chez 1,0 % des patients sous placebo.

· Une intolérance au médicament est survenue chez 1,6 % des patients sous nébivolol et chez 0,8 % des patients sous placebo.

· Un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré est survenue chez 1,4 % des patients sous nébivolol et chez 0,9 % des patients sous placebo.

· Un œdème des membres inférieurs a été rapporté chez 1,0 % des patients sous nébivolol et chez 0,2 % des patients sous placebo.

4.9. Surdosage

Aucune donnée n'est disponible concernant le surdosage du nébivolol.

Symptômes

Les symptômes de surdosage avec les bêtabloquants sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque aiguë.

Traitement

En cas de surdosage ou en cas d'hypersensibilité, le patient doit être placé sous surveillance stricte en unité de soins intensifs.

La glycémie sera mesurée. L'absorption de tout résidu de médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal peut être évitée par lavage gastrique, administration de charbon actif et d'un laxatif.

La respiration artificielle peut être nécessaire. La bradycardie et les réactions vagales importantes peuvent être traitées par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Hypotension et choc peuvent être traités par l'administration de plasma ou de substituts du plasma et si nécessaire par des catécholamines.

L'effet bêtabloquant peut être neutralisé par des injections intraveineuses lentes de chlorhydrate d'isoprénaline en démarrant avec une posologie approximative de 5 µg/minute, ou de dobutamine en démarrant avec une posologie de 2,5 µg/minute jusqu'à ce que l'effet souhaité soit obtenu.

Dans les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être associée à la dopamine. Si cette association ne produit pas l'effet souhaité, une administration intraveineuse de glucagon pourra être envisagée à raison de 50-100 µg/kg.

Si nécessaire, l'injection pourra être répétée dans l'heure et être suivie - si nécessaire - par une perfusion intraveineuse de glucagon à raison de 70 µg/kg/h. Dans les cas extrêmes de résistance de la bradycardie au traitement, un pacemaker pourra être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: bêtabloquant, sélectif, code ATC: C07AB12

Nebivolol est un racémique de deux énantiomères, le SRRR-nébivolol (ou d-nébivolol) et le RSSS-nébivolol (ou l-nébivolol).

Il combine deux activités pharmacologiques:

· C'est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques: cet effet est attribué à l'énantiomère SRRR (d-énantiomère).

· Il dispose de propriétés vasodilatatrices modérées dues à l'interaction avec la voie L-arginine/oxyde nitrique.

L'administration en dose unique ou répétée de nébivolol réduit la fréquence cardiaque et la pression artérielle au repos et à l'effort, tant chez les sujets normotendus que chez les patients hypertendus. L'effet antihypertenseur se maintient au cours des traitements chroniques.

Aux doses thérapeutiques, le nébivolol est dépourvu d'effet antagoniste sur les récepteurs alpha-adrénergiques.

Au cours d'un traitement aigu et chronique par le nébivolol chez les patients hypertendus, la résistance vasculaire systémique est diminuée. Malgré la diminution de la fréquence cardiaque, la réduction du débit cardiaque au repos et à l'effort peut être limitée du fait de l'augmentation du volume d'éjection systolique. La pertinence clinique de ces différences hémodynamiques, comparativement aux autres antagonistes des récepteurs bêta 1, n'a pas été complètement établie.

Chez les patients hypertendus, le nébivolol accroît la réponse vasculaire à l'acétylcholine (ACh) médiée par l'oxyde nitrique (ON), laquelle est réduite chez les patients atteints de dysfonctionnements endothéliaux.

Dans une étude de la mortalité/morbidité contrôlée versus placebo, réalisée chez 2 128 patients âgés de = 70 ans (âge médian: 75,2 ans) et atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable avec ou sans altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG moyenne: 36 ± 12,3 %; avec la répartition suivante: FEVG inférieure à 35 % chez 56 % des patients, FEVG comprise entre 35 % et 45 % chez 25 % des patients et FEVG supérieure à 45 % chez 19 % des patients) suivis pendant une durée moyenne de 20 mois, le nébivolol, ajouté au traitement standard, a prolongé significativement le délai avant survenue des décès ou hospitalisations pour motifs cardiovasculaires (critère d'évaluation principal de l'efficacité) avec une réduction du risque relatif de 14 % (réduction absolue: 4,2 %). Cette réduction du risque s'est manifestée au bout de 6 mois de traitement et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement (durée médiane: 18 mois). L'efficacité du nébivolol est indépendante de l'âge, du sexe ou de la fraction d'éjection ventriculaire gauche chez la population de l'étude. Les bénéfices en terme de mortalité, toutes causes confondues, n'ont pas atteint un niveau statistiquement significatif par comparaison avec le placebo (réduction absolue: 2,3 %).

Une diminution des morts subites a été observée chez les patients traités par le nébivolol (4,1 % contre 6,6 %, réduction relative de 38 %).

Les données expérimentales obtenues in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que le nébivolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque.

Les expérimentations in vitro et in vivo chez l'animal ont montré que, aux doses pharmacologiques, le nébivolol n'a pas d'effets stabilisateurs de membrane.

Chez les volontaires sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur les capacités d'effort maximales ou sur la durée de résistance à l'effort.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les deux énantiomères du nébivolol sont rapidement absorbés suite à l'administration orale. Les aliments n'ont pas d'incidence sur l'absorption du nébivolol; le nébivolol peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Métabolisme

Le nébivolol est largement métabolisé, en partie en métabolites hydroxylés actifs. Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation aromatique et alicyclique, N-désalkylation et glucuroconjugaison; en outre, des composés glucuroconjugués des hydroxy-métabolites sont formés. La métabolisation du nébivolol par hydroxylation aromatique est soumise au polymorphisme oxydatif génétique dépendant de l'idoenzyme CYP2D6. La biodisponibilité orale du nébivolol est en moyenne de 12 % chez es métaboliseurs rapides et elle est l pratiquement complète chez les métaboliseurs lents. A l'équilibre et à dose égale, le pic de concentration plasmatique du nébivolol sous forme inchangée est environ 23 fois supérieur chez les faibles métaboliseurs par rapport à celui noté chez les métaboliseurs extensifs. Lorsque la forme inchangée du médicament et les métabolites actifs sont pris en compte ensemble, la différence entre les pics de concentration plasmatique est d'un facteur 1,3 à 1,4. Du fait des variations inter-individuelles dans la vitesse de métabolisme, la dose de NEBIVOLOL GLENMARK GENERICS 5 mg, comprimé doit être systématiquement ajustée au cas par cas en fonction du patient: des doses moins élevées peuvent être ainsi être nécessaires chez les faibles métaboliseurs.

Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des énantiomères du nébivolol est en moyenne de 10 heures. Chez les métaboliseurs lents, elle est 3à 5 fois plus longue. Chez les métaboliseurs rapides, la concentration plasmatique de l'énantiomère RSSS est légèrement plus élevée que celle de l'énantiomère SRRR. Chez les métaboliseurs lents, cette différence est plus marquée. Chez les métaboliseurs rapides, la demi-vie d'élimination des hydroxy-métabolites des deux énantiomères est en moyenne de 24 heures; elle est environ deux fois plus longue chez les métaboliseurs lents.

Chez la majorité des sujets (métaboliseurs rapides), la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte dans les 24 heures pour le nébivolol et en quelques jours pour les hydroxy-métabolites.

La concentration plasmatique est proportionnelle à la dose entre 1 et 30 mg. La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas modifiée par l'âge.

Distribution

Dans le plasma, les deux énantiomères du nébivolol se lient principalement à l'albumine.

La liaison avec les protéines plasmatiques atteint 98,1 % pour le SRRR-nébivolol et 97,9 % pour le RSSS-nébivolol. Le volume de distribution est compris entre 10,1 et 39,4 l/kg.

Excrétion

Une semaine après l'administration, 38 % de la dose sont excrétés dans les urines et 48 % dans les fèces. L'excrétion urinaire du nébivolol sous forme inchangée représente moins de 0,5 % de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 50, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium)

14, 28, 30, 50, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GLENMARK GENERICS (EUROPE) LTD

LAXMI HOUSE, 2-B DRAYCOTT AVENUE

KENTON, HARROW, MIDDLESEX, HA3 OBU

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 395 677-9 ou 34009 395 677 9 2: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 395 678-5 ou 34009 395 678 5 3: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 395 679-1 ou 34009 395 679 1 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 395 681-6 ou 34009 395 681 6 4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 395 682-2 ou 34009 395 682 2 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

· 395 683-9 ou 34009 395 683 9 3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 395 684-5 ou 34009 395 684 5 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 395 685-1 ou 34009 395 685 1 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 395 686-8 ou 34009 395 686 8 3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 395 687-4 ou 34009 395 687 4 4: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.