Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/10/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELIDEL 1 %, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de crème contient 10 mg de pimécrolimus.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Crème.

Crème blanche et homogène.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la dermatite atopique légère à modérée (eczéma) chez les patients âgés de 2 ans et plus pour lesquels un traitement par corticostéroïdes topiques n'est pas recommandable ou possible. Ceci peut inclure:

· Une intolérance aux corticostéroïdes topiques

· Une efficacité insuffisante des corticostéroïdes topiques

· L'utilisation sur le visage et le cou où un traitement intermittent prolongé par corticostéroïdes topiques peut être inapproprié.

4.2. Posologie et mode d'administration

ELIDEL doit être initié par des médecins ayant l'expérience du diagnostic et des traitements de la dermatite atopique.

ELIDEL peut être utilisé pour le traitement à court terme des signes et des symptômes de la dermatite atopique et, pour le traitement intermittent à long terme pour prévenir la progression vers les poussées.

Le traitement par ELIDEL doit être instauré dès la première apparition des signes et symptômes de la dermatite atopique. ELIDEL doit seulement être appliqué sur les surfaces atteintes par la dermatite atopique. ELIDEL doit être utilisé le moins longtemps possible pendant les poussées de la maladie. Le patient ou le soignant doit arrêter l'utilisation de ELIDEL dès que les signes et symptômes ont disparus. Le traitement doit être intermittent, de court-terme et non continu. ELIDEL doit être appliqué deux fois par jour en fine couche sur les surfaces atteintes.

Les données issues des études cliniques soutiennent le traitement intermittent par ELIDEL jusqu'à 12 mois.

Si aucune amélioration ne survient après 6 semaines de traitement, ou dans le cas d'une exacerbation de la maladie, ELIDEL doit être arrêté. Le diagnostic de dermatite atopique doit être réévalué et d'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adultes

Appliquer une fine couche d'ELIDEL deux fois par jour sur la peau lésée et masser délicatement jusqu'à résorption complète. Chaque zone cutanée atteinte doit être traitée par ELIDEL jusqu'à disparition des lésions, puis le traitement doit être arrêté.

ELIDEL peut être appliqué sur toutes les surfaces cutanées, y compris la tête et le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses. ELIDEL ne doit pas être appliqué sous occlusion (voir rubrique 4.4).

Dans la prise en charge à long terme de la dermatite atopique (eczéma), le traitement par ELIDEL doit être instauré dès l'apparition des premiers signes et symptômes de la dermatite atopique pour prévenir les poussées de la maladie. ELIDEL doit être appliqué deux fois par jour.

Des émollients peuvent être appliqués immédiatement après l'utilisation d'ELIDEL.

Enfants

L'utilisation d'ELIDEL chez les patients âgés de moins de 2 ans n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.

Pour les enfants (2 à 11 ans) et les adolescents (12 à 17 ans), la posologie et le mode d'administration sont les mêmes que pour les adultes.

Sujets âgés

La dermatite atopique (eczéma) est rarement observée chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les études cliniques avec ELIDEL n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients dans cette tranche d'âge pour pouvoir déterminer si ces sujets répondent différemment ou pas par rapport aux patients plus jeunes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au pimécrolimus, aux autres macrolactames ou à l'un des excipients. Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ELIDEL ne doit pas être utilisé chez les patients avec immunodéficiences congénitales ou acquises ou chez les patients sous traitement causant de l'immunosuppression.

L'effet à long terme sur la réponse immunitaire locale de la peau et sur l'incidence des lésions malignes cutanées n'est pas connu. ELIDEL ne doit pas être appliqué sur les lésions cutanées potentiellement malignes ou pré-malignes.

ELIDEL ne doit pas être appliqué sur des surfaces atteintes par une infection virale cutanée aiguë (herpès simplex, varicelle).

L'efficacité et la tolérance d'ELIDEL n'ont pas été évaluées dans le traitement des dermatites atopiques cliniquement infectées. Avant de débuter un traitement par ELIDEL, les signes cliniques d'infection au niveau des zones à traiter doivent avoir disparu.

Bien que les patients ayant une dermatite atopique sont prédisposés aux infections cutanées superficielles y compris l'eczéma herpeticum (éruption varicelliforme de Kaposi), le traitement par ELIDEL peut être associé à un risque accru d'infections cutanées par le virus herpès simplex ou eczéma herpeticum (se manifestant comme une extension rapide de lésions vésiculaires et érosives). En présence d'une infection cutanée à herpès simplex, le traitement par ELIDEL au site de l'infection doit être interrompu jusqu'à la disparition de l'infection virale.

Les patients ayant une dermatite atopique sévère peuvent être exposés à un risque accru d'infection cutanée bactérienne (impétigo) durant le traitement par ELIDEL.

L'utilisation d'ELIDEL peut induire des réactions légères et transitoires au niveau du site d'application, telles qu'une sensation de chaleur et/ou de brûlure. Si la réaction au site d'application est sévère, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué.

La prudence est requise afin d'éviter le contact avec les yeux et les muqueuses. En cas d'application accidentelle sur ces zones, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée à l'eau.

Les médecins doivent informer les patients des mesures appropriées de protection solaire telles que réduction de la durée d'exposition, l'application d'un écran solaire et le port d'un vêtement adéquat pour couvrir la peau (voir rubrique 4.5).

ELIDEL contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales. ELIDEL contient aussi du propylène glycol qui peut provoquer une irritation cutanée.

La substance active d'ELIDEL est le pimécrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, une exposition systémique prolongée à une immunosuppression intense suite à une administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développement de lymphomes et d'atteintes malignes cutanées.

Des cas d'atteintes malignes, incluant des lymphomes cutanés et d'autres types de lymphomes, ainsi que des cancers cutanés ont été rapportés chez des patients utilisant la crème à base de pimécrolimus (voir rubrique 4.8). Cependant, des concentrations systémiques significatives de pimécrolimus n'ont pas été retrouvées chez les patients atteints de dermatite atopique et traités par ELIDEL.

Dans des études cliniques, 14/1 544 (0.9%) cas de lymphadénopahies ont été rapportés avec l'utilisation d'ELIDEL 1% crème. Ces cas de lymphadénopathies étaient généralement liés à des infections et disparaissaient après un traitement antibiotique adapté. Sur ces 14 cas, la majorité avait soit une étiologie évidente, soit avaient disparus spontanément. Toute lymphadénopathie développée à la suite d'un traitement par ELIDEL 1% crème devra entraîner une recherche de son étiologie. En l'absence d'étiologie clairement établie de lymphadenopathie ou en présence de mononucléose infectieuse aiguë, ELIDEL 1% crème sera arrêté. Les patients développant des lymphadénopathies devront être surveillés jusqu'à leur résolution.

Populations avec risque potentiellement plus grand d'exposition systémique

ELIDEL n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome de Netherton. En raison d'une augmentation possible de l'absorption systémique du pimécrolimus, il n'est pas recommandé d'utiliser ELIDEL chez les patients ayant un syndrome de Netherton.

La tolérance d'ELIDEL n'ayant pas été établie chez les patients érythrodermiques, l'utilisation du produit chez ces patients ne peut pas être recommandée.

L'utilisation d'ELIDEL sous occlusion n'a pas été étudiée chez les patients. Les pansements occlusifs ne sont pas recommandés.

Chez les patients qui présentent une peau fortement inflammatoire et/ou altérée, les concentrations systémiques peuvent être plus élevées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions potentielles entre ELIDEL et d'autres médicaments n'ont pas été systématiquement évaluées. Le pimécrolimus est exclusivement métabolisé par le CYP450 3A4. Etant donné son faible taux d'absorption systémique, la survenue d'interactions entre ELIDEL et des médicaments administrés par voie générale est peu probable (voir rubrique 5.2).

Les données actuellement disponibles indiquent qu'ELIDEL peut être utilisé simultanément avec des antibiotiques, des antihistaminiques et des corticostéroïdes (oraux/nasaux/inhalés).

Etant donné le faible taux d'absorption systémique, une éventuelle interaction systémique avec les vaccinations est improbable. Toutefois, cette interaction n'a pas été étudiée. Par conséquent, il est recommandé d'administrer les vaccins au cours des périodes d'interruption du traitement chez les patients ayant une maladie étendue.

Il n'existe aucune expérience concernant l'utilisation concomitante de traitements immunosuppresseurs de l'eczéma atopique tels que les UVB, UVA, PUVA, l'azathioprine et la ciclosporine A.

ELIDEL n'a pas de pouvoir photocarcinogène chez l'animal (voir rubrique 5.3). Toutefois, puisque la pertinence de ces données n'est pas connue chez l'homme, l'exposition excessive de la peau aux rayons ultraviolets y compris les lampes solaires ou les traitements par PUVA, UVA ou UVB doit être évitée pendant le traitement par ELIDEL.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation d'ELIDEL chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal avec application cutanée du produit ne montrent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement embryonnaire et fœtal. Les études chez l'animal après administration par voie orale ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Etant donné le faible taux d'absorption systémique du pimécrolimus après application topique d'ELIDEL (voir rubrique 5.2), le risque potentiel, chez la femme, est considéré comme étant limité. Cependant, ELIDEL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

Il n'y a pas eu d'études chez l'animal sur l'excrétion dans le lait après application topique et l'utilisation d'ELIDEL chez les femmes qui allaitent n'a pas été étudiée. Il n'est pas connu si le pimécrolimus est excrété dans le lait après application topique.

Cependant, en raison du faible taux d'absorption du pimécrolimus après application topique d'ELIDEL (voir rubrique 5.2), le risque potentiel est considéré comme limité chez l'être humain. La prudence est recommandée lorsque ELIDEL est administré chez les femmes qui allaitent.

Les femmes qui allaitent peuvent utiliser ELIDEL mais ne doivent pas appliquer ELIDEL sur les seins afin d'éviter toute prise orale non intentionnelle par le nouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELIDEL n'exerce aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents ont été des réactions au niveau du site d'application, rapportées par environ 19 % des patients traités par ELIDEL et 16 % de ceux du groupe placebo. Ces réactions sont généralement survenues en début de traitement et ont été légères à modérées et de courte durée.

Estimations de fréquence: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (< 1/10000, dont observations isolées).

· Très fréquent: sensation de brûlure au niveau du site d'application.

· Fréquent: réactions au site d'application (irritation, prurit et érythème), infections cutanées (folliculite).

· Peu fréquent: furoncle, impétigo, herpès, zona, dermatite à herpès simplex (eczéma herpeticum), molluscum contagiosum, papillomes cutanés (verrues), manifestation au site d'application telles que rash, douleur, paresthésie, desquamation, sécheresse, œdème et aggravation de l'affection.

· Rare: intolérance à l'alcool (le plus souvent: flush, éruption, sensation de brûlure, prurit ou œdème d'apparition rapide après consommation de boisson alcoolisée), réactions allergiques cutanées (par exemple: éruptions cutanées, urticaire, angiœdème), anomalie de pigmentation de la peau (par exemple: hypopigmentation, hyperpigmentation).

· Très rare: réactions anaphylactiques, incluant des formes sévères.

Après commercialisation: des cas d'atteintes malignes, incluant des lymphomes cutanés et d'autres types de lymphomes et des cancers cutanés ont été rapportés chez des patients utilisant la crème à base de pimécrolimus (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage par ELIDEL n'a été décrit.

Aucun incident d'ingestion accidentelle n'a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Autres médicaments à usage dermatologique, code ATC:D11AX15.

Pharmacologie non clinique

Le pimécrolimus est un anti-inflammatoire lipophile dérivé de l'ascomycine (macrolactame) et un inhibiteur sélectif cellulaire de la production et de la libération de cytokines pro-inflammatoires.

Le pimécrolimus se lie avec une haute affinité à la macrophiline-12 et inhibe la calcineurine, phosphatase calcium-dépendante. En conséquence, il bloque la synthèse des cytokines pro-inflammatoires dans les lymphocytes T.

Après administration topique ou systémique, le pimécrolimus exerce une forte activité anti-inflammatoire dans des modèles animaux d'inflammation cutanée. Dans le modèle de la dermatite allergique de contact chez le porc, le pimécrolimus en application topique est aussi efficace que les corticostéroïdes puissants. Contrairement aux corticostéroïdes, le pimécrolimus n'induit pas d'atrophie cutanée chez le porc et n'altère pas les cellules de Langerhans cutanées des souris.

Le pimécrolimus n'altère pas la réponse immunitaire primaire et n'affecte pas les ganglions lymphatiques dans la dermatite allergique de contact chez la souris. Le pimécrolimus par voie topique pénètre de façon similaire mais s'infiltre beaucoup moins à travers la paroi cutanée humaine que les corticostéroïdes, indiquant un très faible pouvoir d'absorption systémique du pimécrolimus.

En conclusion, le pimécrolimus présente un profil pharmacologique cutané sélectif différent de celui des corticostéroïdes.

Données cliniques

Le profil d'efficacité et de sécurité d'ELIDEL a été évalué chez plus de 2. 000 patients comprenant des nourrissons (≥ 3 mois), des enfants, des adolescents, et des adultes inclus dans des études de phase II et III.

Plus de 1.500 patients ont été traités par ELIDEL et plus de 500 patients ont reçu un traitement de contrôle c-à-d le placebo et/ou des corticostéroïdes.

Traitement à court terme (aigu)

Enfants et adolescents: Deux études de 6 semaines contrôlées versus placebo ont été menées incluant un total de 403 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Les patients étaient traités deux fois par jour par ELIDEL. Les données des deux études ont été regroupées.

Nourrissons: Une étude similaire de 6 semaines a été menée chez 186 nourrissons âgés de 3 à 23 mois.

Dans ces trois études de 6 semaines, les résultats finaux d'efficacité ont été les suivants:

		Enfants et adolescents			Nourrissons
Paramètre	Critère	ELIDEL 1 %	Excipient	p	ELIDEL 1 %	Excipient	p
		(N = 267)	(N = 136)		(N = 123)	(N = 63)
IGA*	Disparition totale ou quasi-totale ¹	34,8 %	18,4 %	< 0,001	54,5 %	23,8 %	< 0,001
IGA*	Amélioration ²	59,9 %	33 %	Non calculé	68 %	40 %	Non calculé
Prurit	Absent ou léger	56,6 %	33,8 %	< 0,001	72,4 %	33,3 %	< 0,001
EASI*	Global (modification moyenne en %)³	- 43,6	- 0,7	< 0,001	- 61,8	+ 7,35	< 0,001
EASI*	Tête/cou (modification moyenne en %)³	- 61,1	+ 0,6	< 0,001	- 74,0	+ 31,48	< 0,001

* « Investigateur Global Assessment » (Evaluation globale de l'investigateur).

*Eczema Area Severity Index (index de gravité de la zone d'eczéma): modification moyenne en % des signes cliniques (érythème, infiltration, excoriation, lichénification) et de la surface corporelle atteinte.

¹Valeur de p basée sur le test CMH stratifié par centre.

²Amélioration: IGA plus basse qu'au départ.

³Valeur de p basée sur le modèle ANCOVA de l'EASI au jour final 43, avec le centre et le traitement comme facteurs et l'EASI initial (jour 1) comme covariable.

Une amélioration significative du prurit a été observée au cours de la première semaine de traitement chez 44 % des enfants et des adolescents et 70 % des nourrissons.

Adultes: ELIDEL était moins efficace que la bétaméthasone-17-valérate à 0.1 % dans le traitement à court terme (3 semaines) de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte.

Traitement à long terme

Deux études, en double aveugle, de traitement à long terme de la dermatite atopique ont été menées chez 713 enfants et adolescents (2 à 17 ans) et 251 nourrissons (3 à 23 mois), ELIDEL étant évalué comme traitement de fond.

ELIDEL était utilisé dès les premiers signes de prurit et de rougeur, afin de prévenir la progression vers des poussées de dermatite atopique. Un traitement par un corticostéroïde de puissance moyenne n'a été instauré qu'en cas de poussée sévère de la maladie non contrôlée par ELIDEL. Lorsque la corticothérapie était initiée pour le traitement des poussées, le traitement par ELIDEL était interrompu. Le groupe contrôle a reçu du placebo afin de maintenir le caractère double aveugle.

Les deux études ont montré une réduction significative de l'incidence des poussées (p < 0,001) en faveur d'ELIDEL, ELIDEL a également montré une meilleure efficacité sur tous les critères d'évaluation secondaires (EASI, évaluation globale de l'investigateur, évaluation du patient). Le prurit a été contrôlé au cours de la première semaine de traitement par ELIDEL. Une proportion plus élevée de patients traités par ELIDEL n'a présenté aucune poussée au cours des 6 mois (enfants [ELIDEL 61 % vs placebo 34 %]; nourrissons [ELIDEL 70 % vs placebo 33 %]) et au cours des 12 mois de traitement (enfants [ELIDEL 51 % vs placebo 28 %]; nourrissons [ELIDEL 57 % vs placebo 28 %]).

ELIDEL a permis de diminuer la consommation de corticostéroïdes topiques: une proportion supérieure de patients du groupe ELIDEL n'a pas utilisé de corticostéroïdes au cours d'une période de 12 mois [enfants (ELIDEL 57 % vs témoins 32 %); nourrissons (ELIDEL 64 % vs témoins 35 %)]. L'efficacité d'ELIDEL s'est maintenue au cours du temps.

Une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, à groupes parallèles et d'une durée de 6 mois, a été menée selon un plan similaire chez 192 adultes présentant une dermatite atopique modérée à sévère. Le recours à un corticostéroïde topique a été nécessaire pendant 14,2 ± 24,2 % des jours de la période de 24 semaines de traitement dans le groupe ELIDEL et pendant 37,2 ± 34,6 % des jours dans le groupe placebo (p < 0,001). Au total, 50,0 % des patients du groupe ELIDEL n'ont présenté aucune poussée, contre 24,0 % des patients du groupe placebo.

Une étude d'un an, en double aveugle, chez l'adulte présentant une dermatite atopique modérée à sévère a été menée en comparant ELIDEL au triamcinolone (acétonide) crème à 0,1 % (pour le tronc et les extrémités) plus hydrocortisone (acétate) crème à 1% (pour le visage, le cou et les plis). ELIDEL et les corticostéroïdes topiques étaient utilisés sans aucune restriction. La moitié des patients du groupe contrôle a reçu des corticostéroïdes topiques sur plus de 95 % de la durée de l'étude. ELIDEL a été moins efficace que le triamcinolone (acétonide) crème à 0,1 % (pour le tronc et les extrémités) plus hydrocortisone (acétate) crème à 1 % (pour le visage, le cou et les plis) dans le traitement à long terme (52 semaines) de la dermatite atopique modérée à sévère chez l'adulte.

Les études cliniques à long terme ont duré un an. Il n'existe pas de données pour une durée de traitement supérieure à un an.

Les fréquences d'application supérieures à deux fois par jour n'ont pas été étudiées.

Etudes spéciales

Des études de tolérance ont démontré qu'ELIDEL ne présente pas de potentiel de sensibilisation de contact, de phototoxicité ou de photosensibilisation et elles n'ont montré aucune irritation cumulative.

Le potentiel d'atrophogénicité d'ELIDEL chez l'être humain a été évalué comparativement à deux corticostéroïdes topiques de puissance moyenne et élevée (valérate de bétaméthasone, crème à 0,1 %; acétonide de triamcinolone, crème à 0,1 %) et à l'excipient, chez 16 volontaires sains traités pendant 4 semaines. Les deux corticostéroïdes topiques ont induit une réduction significative de l'épaisseur de la peau mesurée par échographie, contrairement à ELIDEL et à son excipient, qui n'ont pas induit de diminution de l'épaisseur de la peau.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Données obtenues chez l'animal

La biodisponibilité du pimécrolimus chez les mini-porcs après une dose unique cutanée administrée sur une durée de 22 h sous pansement semi-occlusif, était de 0,03 %. La quantité de produit actif apparenté au pimécrolimus présent dans la peau au site d'application (presque exclusivement la forme inchangée du pimécrolimus) est restée pratiquement constante pendant 10 jours.

Données obtenues chez l'homme

Absorption chez l'adulte

L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 12 adultes ayant une dermatite atopique traités par ELIDEL deux fois par jour pendant 3 semaines. La surface corporelle atteinte se situait entre 15 et 59 %. 77,5 % des concentrations sanguines de pimécrolimus étaient inférieures à 0,5 ng/ml et 99,8 % de l'ensemble des prélèvements était inférieur à 1 ng/ml. La concentration sanguine la plus élevée de pimécrolimus a été de 1,4 ng/ml chez un patient.

Chez 40 adultes traités par le pimécrolimus pendant des durées atteignant un an et dont 14 à 62 % de la surface corporelle était atteinte au départ, 98 % des concentrations sanguines de pimécrolimus ont été inférieures à 0,5 ng/ml. Une concentration sanguine maximale de 0,8 ng/ml n'a été mesurée que chez 2 patients à la 6^ème semaine de traitement. Aucun patient n'a présenté d'augmentation de la concentration sanguine au cours du temps durant les 12 mois de traitement. Chez 8 adultes atteints de dermatite atopique et chez lesquels l'ASC a pu être quantifiée, les valeurs de l'ASC(_{0-12 h)} s'étendaient de 2,5 à 11,4 ng.h/ml.

Absorption chez l'enfant

L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 58 enfants âgés de 3 mois à 14 ans. La surface corporelle atteinte était de 10 à 92 %. Ces enfants ont été traités par ELIDEL deux fois par jour pendant 3 semaines et 5 d'entre eux ont été traités « à la demande » pendant des durées allant jusqu'à 1 an.

Les concentrations sanguines de pimécrolimus ont été constamment faibles indépendamment de l'étendue des lésions traitées ou de la durée du traitement. Elles se sont situées dans des limites similaires à celles mesurées chez les patients adultes. Environ 60 % des concentrations sanguines de pimécrolimus ont été inférieures à 0,5 ng/ml et 97 % de l'ensemble des prélèvements se sont situés en-dessous de 2 ng/ml. Les concentrations sanguines les plus élevées mesurées chez 2 enfants âgés de 8 mois à 14 ans ont été de 2,0 ng/ml.

Chez les nourrissons (âgés de 3 à 23 mois), la concentration sanguine la plus élevée a été de 2,6 ng/ml chez un patient. Chez les 5 enfants traités pendant 1 an, les concentrations sanguines ont été constamment faibles (valeur maximale: 1,94 ng/ml chez 1 patient). Il n'a pas été observé d'augmentation de la concentration sanguine avec le temps au cours des 12 mois de traitement.

Chez 8 patients âgés de 2 à 14 ans, les valeurs de l'ASC(_{0-12 h)} s'étendaient de 5,4 à 18,8 ng.h/ml. Les valeurs de l'ASC observées chez les patients dont la surface corporelle atteinte en début de traitement était < 40 % ont été similaires à celles observées chez ceux dont cette surface était ≥ 40 %.

La surface corporelle maximale traitée a été de 92 % dans les études de pharmacologie clinique et de 100 % dans les études cliniques de phase III.

Distribution, métabolisme et excrétion

En accord avec sa sélectivité cutanée, les concentrations sanguines de pimécrolimus sont très faibles après application topique. Il n'a donc pas été possible de déterminer le métabolisme du pimécrolimus après administration topique.

Chez des volontaires sains, après une prise orale unique de pimécrolimus radiomarqué, le pimécrolimus inchangé était le principal composant sanguin relatif à la substance active et de nombreux métabolites mineurs de polarité modérée, produits par O-déméthylations et oxygénation, ont été détectés.

La radioactivité liée à la substance active était principalement excrétée par voie fécale (78,4 %) et seule une faible fraction (2,5 %) a été récupérée dans les urines. La récupération totale moyenne de la radioactivité était de 80,9 %. Le pimécrolimus n'a pas été détecté dans les urines et moins de 1 % de la radioactivité fécale était due au pimécrolimus inchangé.

Aucun métabolisme du pimécrolimus n'a été observé in vitro dans la peau humaine

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de carcinogénicité, menées après administration orale, n'ont produit des effets de pertinence clinique négligeable qu'à des doses excédant suffisamment celles utilisées chez l'homme. Le pimécrolimus n'a pas présenté de potentiel génotoxique, antigénique, phototoxique, photoallergénique ou photocarcinogénique. Les études sur le développement embryo/fœtal chez le lapin et le rat et les études de carcinogénicité chez la souris et le rat avec administration par voie cutanée ont été négatives.

Des effets sur les organes de la reproduction et une altération des fonctions hormonales sexuelles ont été observés chez les rats mâles et femelles dans des études de toxicité à doses répétées après administration orale de 10 ou 40 mg/kg/j (= 20 à 60 fois l'exposition maximale chez l'homme après application cutanée). Ceci est confirmé par les résultats de l'étude de fertilité. Le niveau sans effets secondaires observés (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) pour la fertilité de la femelle était de 10 mg/kg/j (= 20 fois l'exposition maximale chez l'homme après application cutanée). Dans l'étude d'embryotoxicité par voie orale chez la lapine, un taux de résorption plus élevé associé à une toxicité maternelle a été observé à 20 mg/kg/j (= 7 fois l'exposition maximale chez l'homme après application cutanée); le nombre moyen de fœtus vivants n'a pas été modifié.

Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des lymphomes ont été observées à toutes les doses dans une étude de toxicité de 39 semaines par voie orale chez le singe. Des signes de récupération et/ou au moins de réversibilité partielle des effets ont été notés chez quelques animaux lors d'arrêt des dosages. L'échec pour trouver le niveau sans effets secondaires observés (NOAEL) empêche une évaluation de l'intervalle de sécurité entre une concentration non carcinogénique chez le singe et les expositions chez le patient. L'exposition systémique à la dose LOAEL de 15 mg/kg/jour était de 31 fois l'exposition maximale la plus élevée observée chez l'homme (enfant). Le risque chez l'homme ne peut complètement être exclu vu que le potentiel d'immunosuppression locale suite à une utilisation à long terme de pimécrolimus n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Triglycérides à chaîne moyenne, alcool oléylique, propylèneglycol, alcool stéarylique, alcool cétylique, mono et diglycérides, cétostéaryl sulfate de sodium, alcool benzylique, acide citrique anhydre, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Tubes de 15 g, de 30 g, de 60 g et 100 g: 2 ans.

Tube de 5 g: 12 mois.

Après première ouverture du tube: 12 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium avec laque protectrice phénol-époxy intérieure et bouchon à vis en polypropylène.

Tubes de 5, 15, 30, 60 et 100 grammes.