RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/10/2010
LAMOTRIGINE IVAX 50 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lamotrigine ....................................................................................................................................... 50 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé jaune pâle, rond présentant une face plane et une face gravée "LMG 50".
4.1. Indications thérapeutiques
Adulte et enfant de plus de 12 ans:
En monothérapie:
· traitement des épilepsies partielles,
· traitement des épilepsies généralisées:
o crises primaires,
o crises tonicocloniques secondaires.
La monothérapie chez l'enfant de moins de 12 ans n'est pas recommandée en l'absence de données cliniques.
Adulte et enfant de plus de 12 ans:
En association à un autre traitement antiépileptique:
· traitement des épilepsies partielles,
· traitement des épilepsies généralisées:
o crises primaires,
o crises tonicocloniques secondaires,
o crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.
Enfant de 2 à 12 ans:
En association à un autre traitement antiépileptique:
· traitement des épilepsies partielles,
· traitement des épilepsies généralisées primaires,
· crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.
L'instauration d'un traitement par la lamotrigine est réservée aux neurologues et neuropédiatres ayant une expérience dans le traitement des épilepsies.
4.2. Posologie et mode d'administration
Si une dose calculée de lamotrigine (pour une utilisation chez les insuffisants hépatiques par exemple) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), arrondir au nombre inférieur des comprimés. Le poids doit être surveillé pour déterminer la dose d'entretien. La posologie sera adaptée en cas de modification du poids.
Lors du passage d'une polythérapie antiépileptique à une monothérapie par lamotrigine ou lors de l'association d'autres antiépileptiques au traitement en cours contenant de la lamotrigine, il faut tenir compte du fait que les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine peuvent être modifiés (voir rubrique 4.5).
Dans tous les cas, la posologie initiale recommandée ne devra pas être dépassée et l'augmentation progressive de la posologie devra être respectée, en raison du risque d'éruption cutanée (voir rubrique 4.4).
En monothérapie (voir tableau ci-dessous):
Adultes et enfants de plus de 12 ans:
La posologie initiale de lamotrigine est de 25 mg par jour, en une prise, pendant les deux premières semaines; suivi de 50 mg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 50 à 100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie habituelle d'entretien est de 100 à 200 mg par jour, répartis en 1 à 2 prises. Chez certains patients, une dose de 500 mg par jour est nécessaire pour obtenir une réponse optimale.
La posologie initiale recommandée ne devra pas être dépassée et l'augmentation progressive de la posologie devra être respectée, en raison du risque d'éruption cutanée (voir rubrique 4.4).
Enfants de 2 à 12 ans:
La monothérapie chez l'enfant de moins de 12 ans n'est pas recommandée en l'absence de données cliniques dans cette population.
En association avec d'autres antiépileptiques (voir tableau ci-dessous):
Adultes et enfants de plus de 12 ans:
Chez les patients recevant le valproate de sodium avec ou sans un autre antiépileptique:
La posologie initiale de lamotrigine est limitée à 25 mg 1 jour sur 2, en une prise pendant les deux premières semaines, suivi de 25 mg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 25 à 50 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie habituelle d'entretien est de 100 à 200 mg par jour, répartis en 1 à 2 prises. Chez certains patients, une dose de 500 mg par jour est nécessaire pour obtenir une réponse optimale.
Chez les patients recevant un autre antiépileptique (sauf le valproate de sodium) inducteur du métabolisme de la lamotrigine:
La posologie initiale de lamotrigine est limitée à 50 mg 1 jour sur 2, en une prise pendant les deux premières semaines, suivi de 100 mg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie habituelle d'entretien est de 200 à 400 mg par jour, répartis en 1 à 2 prises. Chez certains patients, une dose de 500 à 700 mg/jour est nécessaire pour obtenir une réponse optimale.
Chez les patients recevant l'oxcarbazépine sans autre inducteur du métabolisme de la lamotrigine:
La posologie initiale de lamotrigine est limitée à 25 mg par jour, en une prise pendant les deux premières semaines, suivi de 50 mg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 50-100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie habituelle d'entretien est de 100 à 200 mg par jour, répartis en 1 à 2 prises.
Enfants de 2 à 12 ans:
Chez les patients recevant le valproate de sodium avec ou sans un autre antiépileptique:
La posologie initiale de lamotrigine est limitée à 0,15 mg/kg de poids corporel par jour, en une prise, pendant les deux premières semaines suivi de 0,3 mg/kg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 0,3 mg/kg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie d'entretien habituelle est de 1 à 5 mg/kg par jour, répartis en une ou deux prises sans dépasser 200 mg.
Chez les patients recevant un autre antiépileptique (sauf le valproate de sodium) inducteur du métabolisme de la lamotrigine:
La posologie initiale de lamotrigine est limitée à 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, en deux prises, pendant les deux premières semaines suivi de 1,2 mg/kg par jour, en une prise, pendant les deux semaines suivantes. Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par paliers de 1,2 mg/kg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines. La posologie d'entretien habituelle est de 5 à 15 mg/kg par jour, répartis en deux prises sans dépasser 400 mg.
La posologie dépend du poids de l'enfant et sera adaptée en fonction des modifications pondérales.
Si une dose calculée de lamotrigine (pour une utilisation chez les insuffisants hépatiques par exemple) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), arrondir au nombre inférieur des comprimés.
Une dose d'entretien supérieure aux recommandations peut être nécessaire chez certains patients âgés de 2 à 6 ans.
Tableau récapitulatif des recommandations posologiques chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans et chez l'enfant de 2 à 12 ans
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Semaines 1 et 2 |
Semaines 3 et 4 |
Posologie d'entretien |
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Monothérapie |
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Adulte et enfant de plus de 12 ans |
25 mg / j en 1 prise |
50 mg / j en 1 prise |
100 à 200 mg/j en 1 ou 2 prises pour arriver à la dose d'entretien augmenter la dose de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines |
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Enfant de 2 à 12 ans |
Utilisation non recommandée |
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En association avec le valproate de sodium et/ou un autre antiépileptique |
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Adulte et enfant de plus de 12 ans |
12,5 mg /j (25 mg 1 jour sur 2) |
25 mg /j en 1 prise |
100 à 200 mg/j en 1 ou 2 prises pour arriver à la dose d'entretien augmenter la dose de 25 à 50 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines |
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Enfant de 2 à 12 ans |
0,15 mg/kg/j* en 1 prise |
0,3 mg/kg/j* en 1 prise |
0,3 mg/kg avec augmentation de la dose toutes les 1 à 2 semaines pour arriver à une dose d'entretien de 1 à 5 mg/kg/j en 1 ou 2 prises |
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En cas d'association avec un antiépileptique inducteur enzymatique ** et/ou un autre antiépileptique (sauf le valproate de sodium) |
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Adulte et enfant de plus de 12 ans |
50 mg/j en 1 prise |
100 mg/j en 2 prises |
200 à 400 mg/j en 2 prises pour arriver à la dose d'entretien augmenter la dose de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines |
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Enfant de 2 à 12 ans |
0,6 mg/kg/j en 2 prises |
1,2 mg/kg/j en 2 prises |
1,2 mg/kg avec augmentation de la dose toutes les 1 à 2 semaines pour arriver à une dose d'entretien de 5 à 15 mg/kg/j en 2 prises |
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En cas d'association à l'oxcarbazépine sans un autre inducteur ou inhibiteur enzymatique |
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Adulte et enfant de plus de 12 ans |
25 mg / j en 1 prise |
50 mg / j en 1 prise |
pour arriver à la dose d'entretien augmenter la dose de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines. |
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Enfant de 2 à 12 ans |
Pas de recommandations |
absence de données |
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*Si la posologie quotidienne calculée est comprise entre 1 et 2 mg, alors l'enfant devra prendre un comprimé dosé à 2 mg, 1 jour sur 2, pendant les deux premières semaines. Compte tenu de la forme pharmaceutique, si la posologie quotidienne calculée est inférieure à 1 mg, alors la lamotrigine n'est pas indiquée. |
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**phénytoine, carbamazépine, phénobarbital, primidone ou autres inducteurs enzymatiques (voir rubrique 4.5) |
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En cas d'association avec d'autres antiépileptiques pour lesquels les interactions avec la lamotrigine ne sont pas bien connues, la dose initiale de lamotrigine suivra les recommandations posologiques de la lamotrigine en association au valproate de sodium. Ensuite, les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale.
Enfant de moins de 2 ans
La lamotrigine n'est pas recommandée chez l'enfant âgé de moins de 2 ans.
Sujet âgé (de plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajouter les doses. La pharmacocinétique de la lamotrigine a été étudiée dans cette population et ne diffère pas significativement de celle de la population de moins de 65 ans. Cependant, il est recommandé d'utiliser la lamotrigine avec précaution dans cette population.
Insuffisant hépatique
Les posologies (initiale, titration et entretien) doivent généralement être réduites d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child et Pugh, degré B) et d'environ 75 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child et Pugh, degré C). Les posologies utilisées lors de l'augmentation progressive et la posologie d'entretien doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Dans certains cas, en fonction de la dose, les doses recommandées ne pourront pas être atteintes chez les patients avec une insuffisance hépatique avec la forme pharmaceutique disponible de ce médicament (voir rubrique 5.2)
Insuffisant rénal
La lamotrigine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale. Pour les patients avec une insuffisance rénale terminale, les doses initiales de lamotrigine doivent être calculées en fonction des médicaments associés. Une dose d'entretien réduite peut être efficace chez les patients avec une insuffisance rénale importante (voir rubrique 5.2).
Contraception orale
a) Instauration de la lamotrigine chez les patients sous contraception hormonale: bien que les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine (voir rubriques 4.4 et 4.5), aucun ajustement de dose n'est nécessaire sur la seule base de l'utilisation des contraceptifs hormonaux. L'augmentation des doses doit se faire en fonction des recommandations (voir Tableau récapitulatif).
b) Instauration d'une contraception hormonale chez les patientes traitées par la lamotrigine sans autres inducteurs/inhibiteurs enzymatiques de la lamotrigine: la posologie d'entretien peut éventuellement être doublée en fonction de la réponse clinique individuelle. De plus, il est fortement déconseillé de démarrer une contraception orale pendant les périodes d'ajustement de posologie de la lamotrigine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
c) Arrêt de la contraception hormonale chez les patientes traitées par la lamotrigine sans autres inducteurs/inhibiteurs enzymatiques de la lamotrigine: la réduction de 50 % de la posologie d'entretien peut éventuellement être nécessaire en fonction de la réponse clinique individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Mode d'administration
Avaler le comprimé avec un peu d'eau.
· Antécédents d'hypersensibilité à la lamotrigine ou à l'un des composants de la spécialité,
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il convient de prendre des précautions particulières chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine et à la phénytoïne compte tenu de la possibilité des réactions croisées.
Réactions cutanées
Des éruptions cutanées ont été signalées lors de traitements par la lamotrigine. Elles surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement. Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des effets cutanés parfois graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Chez l'adulte traité aux doses habituelles, le risque de réactions cutanées graves rapporté est de 1 sur 500 environ. Chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, le risque d'éruption cutanée grave à type de syndrome de Stevens-Johnson est de 1 pour 1000. Ce risque est plus élevé chez l'enfant de moins de 12 ans que chez l'adulte. Au cours des études cliniques, l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisation est de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100 (cf. rubrique 4.8).
Chez l'enfant, une éruption cutanée peut être confondue avec une infection. Dans ces cas, la possibilité d'une réaction au médicament doit être envisagée chez les enfants qui développent une réaction cutanée et de la fièvre pendant les huit premières semaines de traitement.
Le risque de survenue d'une éruption cutanée est fortement corrélé à:
· une posologie initiale trop élevée et une augmentation trop rapide de la posologie (voir rubrique 4.2),
· l'association au valproate de sodium, qui double la demi-vie de la lamotrigine (voir rubrique 4.2).
Chez tous les patients (adultes et enfants) en cas de survenue d'une éruption cutanée, il est indispensable de l'évaluer rapidement et d'arrêter le traitement par la lamotrigine immédiatement, sauf si l'éruption observée est imputée de façon formelle à une autre cause.
En cas d'arrêt du traitement, la lamotrigine ne doit pas être réintroduite que si le médecin considère que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque. Il convient alors de procéder à une réintroduction progressive de la lamotrigine en respectant les paliers définis pour l'adaptation des doses.
L'éruption cutanée a aussi été rapportée lors de réactions d'hypersensibilité associées à des symptômes systémiques tels que fièvre, adénopathies, oedèmes de la face et atteinte hématologique et hépatique. La gravité de ce syndrome d'hypersensibilité peut varier et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multi-viscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (fièvre et adénopathies) peuvent être présentes alors que les premiers symptômes cutanés ne sont pas encore observés. Les patients doivent être avertis de consulter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de signes et symptômes. Ces signes et symptômes doivent être rapidement évalués et la lamotrigine doit être arrêté en cas où une autre étiologie n'est pas trouvée.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la lamotrigine.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Modalités d'arrêt du traitement
L'arrêt brutal du traitement par la lamotrigine peut entraîner une recrudescence des crises d'épilepsie. Pour éviter ce risque, et à moins qu'un problème de tolérance (éruption cutanée sévère par exemple) n'oblige à l'arrêt immédiat du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la posologie de la lamotrigine sur une période de deux semaines.
Les interactions d'ordre pharmacocinétique doivent être prises en compte en cas d'aggravation de la maladie pendant le traitement (par exemple en cas d'arrêt ou introduction d'un autre antiépileptique, voir rubriques 4.2 et 4.5).
La lamotrigine peut favoriser l'augmentation de la fréquence des crises chez certains patients et aggraver les épilepsies de type myoclonique.
Folates
La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate-réductase et pourrait interférer avec le métabolisme des folates observée chez des patients traités à long terme (voir rubrique 4.5).
Autres organes
Des crises convulsives sévères, y compris l'état de mal épileptique, lors de l'utilisation de lamotrigine ont été rapportées dans la littérature, celles-ci peuvent être responsables d'une rhabdomyolyse, d'une défaillance multi-viscérale et d'une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) pouvant être fatales.
Association aux contraceptifs oraux
L'association éthinyloestradiol/lévonorgestrel (30 mcg/150 mcg) diminue les taux de lamotrigine et augmente significativement sa clairance (voir rubrique 4.5). Par conséquent, la dose de lamotrigine doit être augmentée progressivement (voir rubrique 4.2). On observe aussi une légère augmentation de la clairance de lévonorgestrel et des concentrations sérique de la FSH et la LH lors de l'utilisation de la lamotrigine (voir. rubrique 4.5). Une éventuelle inefficacité contraceptive ne peut pas être exclue. Toute perturbation du cycle menstruel en cours de traitement devra être signalée au médecin. D'autres contraceptifs oraux ou traitement hormonal substitutif n'ont pas été étudiés, cependant, ils peuvent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
Insuffisant rénal
Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation de lamotrigine chez les patients présentant une insuffisance rénale. La demi-vie de la lamotrigine augmente en cas d'insuffisance rénal sévère et une accumulation du métabolite glucuroconjugué est à prévoir.
Insuffisant hépatique
L'élimination de la lamotrigine est principalement hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d'ajuster les doses en fonction du degré d'atteinte hépatique (classification de Child-Pugh).
En association avec des médicaments contenant également de la lamotrigine
La lamotrigine ne doit pas être administrée aux patients déjà traités par d'autres médicaments contenant également de la lamotrigine sans avis médical.
Réintroduction du traitement
Il est déconseillé de réintroduire la lamotrigine chez les patients ayant développé des réactions cutanées imputables à la lamotrigine à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque (voir rubrique 4.2).
Femmes en âge de procréer
Dans la mesure du possible, une monothérapie sera envisagée chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse, le risqué de malformations étant clairement majoré en cas de polythérapie.
Intolérance au lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets de la lamotrigine sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs:
+ Antiépileptiques
Des effets indésirables sur le système nerveux tels que céphalées, nausées, vision floue, vertige, diplopie et ataxie ont été rapportés chez les patients traités par carbamazépine après introduction de la lamotrigine. Ces effets sont généralement réversibles après une réduction de la dose de carbamazépine. Si, chez quelques patients, les concentrations plasmatiques des autres antiépileptiques varient, des études contrôlées n'ont pas mis en évidence que la lamotrigine exerce une influence sur les concentrations plasmatiques des autres antiépileptiques associés. Les études in vitro suggèrent que la lamotrigine ne modifie pas la liaison aux protéines d'autres antiépileptiques.
+ Contraceptifs hormonaux
Dans un essai incluant 16 femmes volontaires, une dose de 300 mg de lamotrigine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol composant d'un contraceptif oral combiné. Une légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel a été observée. Les dosages sériques de la FSH, la LH et de l'estradiol au cours de l'essai montrent des perturbations de l'activité hormonale ovarienne chez certaines femmes. Les conséquences de l'augmentation de la clairance de lévonorgestrel et des variations des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovulatoire ne sont pas déterminées (voir rubrique 4.4). Les effets d'autres doses de lamotrigine non pas été étudiées et des études avec d'autres contraceptifs n'ont pas été réalisées.
Effets d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine:
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (carbamazépine, phénobarbitone et primidone) augmentent le métabolisme de la lamotrigine; une augmentation de la posologie peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine par compétition avec les enzymes hépatiques. Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine augmentent et la demi-vie est multipliée par 2.
Plusieurs cas de syndrome de Lyell ont été rapportés lors de l'association de la lamotrigine au valproate de sodium. Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente les concentrations plasmatiques. L'association de la lamotrigine avec le valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.4).
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Principes actifs inhibant de façon significative la glucuronidation de la lamotrigine |
Principes actifs induisant de façon significative la glucuronidation de la lamotrigine |
Principes actifs qui n'inhibent ni induisent de façon significative la glucuronidation de la lamotrigine |
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Valproate |
Carbamazépine |
Lithium Bupropion |
* Les autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés, les mêmes effets peuvent être attendus.
** Dans une étude menée chez des adultes volontaires sains traités par 200 mg/j de lamotrigine et 1200 mg/j d'oxcarbazépine, l'intervalle de confiance de 90 % montre que les écarts se situaient entre - 22% et + 8% pour l'AUC (0-24). Cependant, dans d'autres études, chez certains patients et plus particulièrement chez les enfants, l'oxcarbazépine diminue de façon significative les concentrations plasmatiques de la lamotrigine et cette diminution est dose-dépendante. En cas d'association de l'oxcarbazépine à un traitement bien équilibré avec la lamotrigine, une surveillance clinique et biologique, particulièrement pour les enfants, est recommandée.
*** Dans une étude menée chez 10 hommes volontaires sains, il a été monté que la rifampicine augmente la clairance et réduit la demi-vie de la lamotrigine
+ Contraceptifs hormonaux
Une étude menée sur 16 femmes volontaires a montré que la clairance totale de la lamotrigine est augmentée approximativement d'un facteur 2 après administration de 30 microgrammes d'éthinylœstradiol associés à 150 microgrammes de lévonorgestrel, résultant d'une diminution de 52 % de l'AUC et d'une diminution de 39 % de la Cmax. Les concentrations sériques en lamotrigine ont graduellement augmenté durant la semaine de privation avec des concentrations sériques observées à la fin de cette semaine environ deux fois plus élevées que celles observées durant la co-administration. Si l'efficacité de la lamotrigine est mise en doute après ajustement posologique, une autre méthode de contraception doit être proposée.
Une surveillance clinique doit être réalisée chez les femmes en cas d'instauration ou arrêt d'une contraception orale est à envisager.
+ Antipsychotiques
La pharmacocinétique du lithium après administration de 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour pendant 6 jours à 20 volontaires sains n'a pas été altérée par la co-administration de 100 mg/j de lamotrigine.
Des doses multiples de bupropion per os n'ont pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la lamotrigine administrée en dose unique chez 12 volontaires; une légère augmentation de l'AUC du glucuronide de lamotrigine a été observée.
Les études in vitro indiquent que la formation du métabolite primaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, était peu affectée par la co-incubation avec l'amitriptyline, le bupropion, le clonazépam, l'halopéridol, ou le lorazépam. Les résultats des études réalisées à partir de microsomes hépatiques humains sur le métabolisme du Bufuralol suggèrent que la lamotrigine ne réduit pas la clairance des substances éliminées principalement par le cytochrome CYP2D6. Les résultats de l'expérimentation in vitro suggèrent également que la clairance de la lamotrigine est peu affectée par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la sertraline ou la trazodone. Cependant, la sertraline peut éventuellement augmenter la toxicité de la lamotrigine en augmentant ses concentrations plasmatiques.
+ Acide folique
Interaction avec le métabolisme de l'acide folique (voir rubriques 4.4 et 4.6). L'utilisation prolongée de lamotrigine n'est pas responsable des modifications importantes de la concentration d'hémoglobine, du volume globulaire ou des concentrations plasmatiques (jusqu'à 1 an) ou intra érythrocytaire (jusqu'à 5 ans) de l'acide folique
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:
Il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 %) de la population générale. Une augmentation du nombre d'enfants malformés a été observée dans la population traitée par une polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement évaluée.
Par ailleurs, Un traitement bien équilibré ne doit pas être interrompu; son interruption peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Risque lié à la lamotrigine:
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.
Les études prospectives menées chez plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre de grossesse à la lamotrigine utilisée en monothérapie n'ont pas révélé d'augmentation du taux de malformations fœtales en comparaison avec la population générale. Compte tenu de ces données, la lamotrigine peut être utilisée pendant la grossesse.
Si une grossesse est envisagée, elle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement.
Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la lamotrigine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Bien que la supplémentation en acide folique soit recommandée chez les femmes enceintes traitées par certains antiépileptiques 2 mois avant et 1 mois après la conception en prévention des anomalies du tube neural, aucune anomalie congénitale n'a été observée chez les femmes traitées par la lamotrigine à long terme.
L'effet bénéfique de cette supplémentation n'étant pas démontré, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé, même aux femmes supplémentées en acide folique.
Une modification de la cinétique des antiépileptiques (diminution des taux sériques) et dans quelques cas, une diminution de l'efficacité de la lamotrigine ont été observées pendant la grossesse, réversibles dès le premier mois suivant l'accouchement. Une surveillance clinique est recommandée dès le début de la grossesse et après l'accouchement. En cas d'augmentation des doses pendant la grossesse, un ajustement des doses est recommandé dans le mois qui suit l'accouchement.
Les données pharmacocinétiques suggèrent que la lamotrigine passe dans le lait maternel à des concentrations pouvant atteindre 40-60 % des concentrations sériques. Quelques cas d'enfants ayant été exposés ont été rapportés. Dans ces cas, les concentrations plasmatiques de lamotrigine ont atteint un taux où les effets pharmacologiques de la molécule étaient possibles. Compte tenu le risque potentiel d'effets indésirable chez le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La capacité de réaction peut être diminuée en cas de traitement par lamotrigine. Ceci doit être pris en compte en cas de conduite automobile ou utilisation des machines.
Lors des essais cliniques, des effets indésirables neurologiques (vertige et diplopie) ont été rapportés. Considérant qu'il existe une variabilité interindividuelle de la réponse aux différents antiépileptiques, il convient de prendre un avis médical avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100; < 1/10), peu fréquents (> 1/1000; < 1/100), rares (> 1/10 000; < 1/1000), très rares (< 1/10 000).
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Très fréquents |
Fréquents |
Peu fréquents |
Rares |
Très rare |
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Troubles cutanés et sous-cutanés |
Eruptions cutanées 1) |
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Syndrome de Stevens-Johnson |
Syndrome de Lyell |
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Troubles hématologiques |
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anomalies hématologiques 2) |
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Troubles du système immunitaire |
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Hypersensibilité généralisée |
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Troubles psychiatriques |
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irritabilité |
agressivité |
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Tics, hallucinations, confusion |
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Troubles du système nerveux |
céphalées, sensations vertigineuses |
somnolence, insomnie, tremblements, nystagmus, ataxie |
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Agitation, instabilité, mouvements anormaux, aggravation de la maladie de Parkinson, syndrome extrapyramidal, mouvements choréoathétosiques, augmentation de la fréquence des crises 3) |
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Troubles visuels |
diplopie, vision floue |
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conjonctivites |
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Troubles gastro-intestinaux |
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troubles digestifs, nausées, vomissements, diarrhées |
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Troubles hépatobiliaires |
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Augmentation des enzymes hépatiques, troubles hépatiques, insuffisance hépatique 4) |
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Troubles musculo-squelettiques et connectivites |
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réactions à type de lupus |
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Troubles généraux |
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fatigue |
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1) Dans les études cliniques en double aveugle, les éruptions cutanées sont rapportées pour plus de 10 % des patients traités par la lamotrigine et pour 5 % des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont provoqué l'arrêt du traitement chez 2 % des patients.Les éruptions cutanées maculopapuleuses sont le plus souvent bénignes, surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement et sont réversibles à l'arrêt de la lamotrigine (voir rubrique 4.4). Les éruptions cutanées graves sont fréquentes chez l'enfant (1 %) et rares chez l'adulte (0,3 %). Les éruptions cutanées sont plus fréquentes quand la lamotrigine est associée à d'autres antiépileptiques.Rarement, des éruptions cutanées graves à type de syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été rapportées. Si l'arrêt du traitement permet en règle générale une évolution favorable de ces effets cutanés, quelques rares d'évolution avec des séquelles ou des décès ont été signalés.
Ces manifestations cutanées sont favorisées par:
· des posologies initiales trop élevées et une augmentation trop rapide des doses (voir rubrique 4.2),
· l'association de la lamotrigine au valproate.
L'éruption cutanée a aussi été rapportée lors de réactions d'hypersensibilité associées à des symptômes systémiques tels que fièvre, adénopathies, œdèmes de la face et atteinte hématologique et hépatique. La gravité de ce syndrome d'hypersensibilité peut varier et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale (voir rubrique 4.4).
2) Les troubles hématologiques peuvent survenir de façon isolée ou dans un contexte de réaction d'hypersensibilité généralisée. Ont été rapportées des neutropénies, leucopénies, anémies, thrombocytopénies, pancytopénies, et de très rares cas d'agranulocytoses et d'anémies aplasiques.
3) Aggravation de la maladie de Parkinson, cas isolés de syndrome extrapyramidal et mouvements choréoathétosiques ont été rapportés.
4) Les troubles hépatiques peuvent survenir dans un contexte de réaction d'hypersensibilité généralisée ou de façon isolée.
Les données sur les effets de la lamotrigine sur la croissance, le développement et les fonctions cognitives de l'enfant sont insuffisantes.
Symptômes
L'ingestion de doses massives comprises entre 1,35 et 4 g a été rapportée chez plusieurs patients sans conséquences cliniques sévères. Les symptômes suivants ont été rapportés: nausées, vomissements, nystagmus, ataxie, céphalées.
Un patient a été admis à l'hôpital dans un coma depuis 8 à 12 heures après avoir ingéré une dose de lamotrigine entre 4 et 5 g, suivi d'une amélioration en 2 à 3 jours. Un autre patient a été retrouvé sans connaissance après avoir ingéré 5,6 g de lamotrigine. Une récupération de la conscience après 16 heures est survenue après un traitement par charbon activé.
Traitement
En cas de surdosage, les patients doivent être hospitalisés pour recevoir un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique pourra être pratiqué.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AX09
Mode d'action
Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine est un inhibiteur des canaux sodium voltage-dépendants. Il agit au niveau des canaux sodium voltage-dépendants en stabilisant les membranes neuronales et en inhibant la libération anormale de glutamate (acide aminé dont le rôle est important dans la genèse des crises d'épilepsie) ainsi qu'en inhibant les potentiels d'action générés par le glutamate.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal, avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2-3 heures après l'administration orale du produit. Il existe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.
La nourriture retarde le pic de concentration plasmatique d'environ 1,5 heure, mais sans modifier la quantité absorbée. La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 %. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique. Le volume de distribution est de 0,9 à 1,2 l/kg.
Métabolisme
La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante. L'administration de 150 mg deux fois par jour de lamotrigine réduit de 25 % de la demi-vie à l'état d'équilibre. D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres antiépileptiques et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables. L'UDP-glycuronyl-transférase est l'enzyme responsable du métabolisme de la lamotrigine. Le principal métabolite retrouvé dans les urines est le 2-N glucuronide.
Elimination
La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie moyenne d'élimination chez l'adulte sain est de 24 à 35 heures. La clairance moyenne de l'adulte sain est de 39 ± 14 ml/min. La lamotrigine est métabolisée en dérivés glycuroconjugués éliminés dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces. Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne était réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs restaient dans les valeurs limites de la population générale. La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les comédications antiépileptiques. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne, et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate de sodium seul (voir rubrique 4.2).
La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez l'enfant de moins de 5 ans que chez l'enfant plus âgé et l'adulte.
La demi-vie de la lamotrigine est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne, et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate de sodium seul (voir rubrique 4.2).
Populations particulières
Sujets âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative dans les deux populations. Après administration de dose unique, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients jeunes (20 ans) à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez des patients âgés.
Les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 volontaires sains âgés après administration d'une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des patients jeunes, après administration d'une dose unique de 30 à 450 mg.
Insuffisants rénaux
Il n'y a pas des données cliniques concernant le traitement par la lamotrigine chez l'insuffisant rénal.
Les études de pharmacocinétique utilisant une dose unique chez les sujets ayant une insuffisance rénale indiquent que la pharmacocinétique de la lamotrigine est peu affectée mais que les concentrations plasmatiques du métabolite principal sont multipliées environ par 8 du fait de l'insuffisance rénale.
Insuffisants hépatiques
Une étude de pharmacocinétique en dose unique a été réalisée chez 24 patients ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains. La clairance apparente médiane de la lamotrigine est de 0,31, 0,24 et 0,10 ml/min/kg chez des patients ayant une insuffisance hépatique de grade A, B et C (Child-Pugh Classification), et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains. Demi-vie: 36, 60, ou 110 heures contre 32 heures chez le volontaire sain. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique de grade B et C, la posologie devrait généralement être réduite (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Génotoxicité
La lamotrigine n'a pas montré de potentiel génotoxique chez l'homme lors d'une large gamme de tests.
Cancérogénicité
La lamotrigine n'est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique, povidone, oxyde de fer jaune (E172), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 42, 56, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA CLASSICS
LE PALATIN 1
1 COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 368 887-6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 369 427-9: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 368 888-2: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 566 883-7: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.