RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/09/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE PHARMATHEN 7,5 mg/ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution injectable contient 7,5 mg de chlorhydrate de ropivacaïne, équivalent à 6,62 mg de ropivacaïne.

1 ampoule de 10 ml ou 20 ml de solution injectable contient respectivement 75 mg et 150 mg de chlorhydrate de ropivacaïne équivalent respectivement à 66,20 mg et 132,40 mg de ropivacaïne.

1 ml de solution injectable contient de 3,2 à 4,8 mg de potassium.

1 ml de solution pour perfusion contient 2,0 mg de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore.

L'osmolarité du produit varie entre 0,275 et 0,304 mOsmol/L et son pH est compris entre 4,5 et 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications de la ropivacaïne sont:

Anesthésie post- opératoire

· Perfusion péridurale (post-opératoire y compris césarienne)

· Bloc périphérique nerveux continue

· Infiltration pariétale (petits nerfs périphériques et infiltrations)

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par, ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies locorégionales.

Posologie

Adultes et adolescents au-dessus de 12 ans:

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Les chiffres de la colonne "dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Les doses indiquées dans le tableau sont celles que l'on considère comme nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant et devraient être considérées comme un guide d'utilisation chez l'adulte. Il peut y avoir des variations individuelles pour le délai d'installation et la durée totale. Les chiffres dans la colonne Dose représentent la fourchette attendue des doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les manuels de référence aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient. Dans les cas de douleurs aiguës sévères, les concentrations maximales (7.5 mg/ml ou 10 mg/ml) peuvent être utilisées et les doses doivent être déterminées individuellement.

* Bloc périphérique: la recommandation de dose qui figure ne concerne que le bloc plexique brachial. Les autres blocs périphériques, peuvent nécessiter des doses plus faibles. Il n'y a actuellement aucune expérience permettant de donner une recommandation spécifique de dose pour les autres blocs.

⁽¹⁾L'augmentation des doses se fera graduellement; la dose de départ sera d'environ 100 mg (97,5 mg correspondent à 13 ml de solution; 105 mg à 14 ml) et administrée pendant 3 à 5 minutes. Si nécessaire, on pourra administrer en supplément jusqu'à 50 mg répartis en deux doses.

⁽²⁾n/a = sans objet

⁽³⁾la dose pour un bloc périphérique doit être ajustée en fonction du site d'administration et de l'état du patient. Les blocs du plexus brachial intrascalénique et supraclaviculaire peuvent être associés à une fréquence plus élevée d'effets indésirables sérieux indépendamment de l'anesthésique local utilisé (voir rubrique 4.4).

Méthode d'administration

Une aspiration prudente avant et durant l'injection de chlorhydrate de ropivacaïne est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Si l'on doit injecter une dose importante, une dose de test de 3 à 5 ml de lidocaïne (lignocaïne) avec adrénaline (épinéphrine) (Lidocaïne 2 % avec Adrénaline (épinéphrine) 1:200,000) est recommandée.

Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de bloc rachidien.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale, laquelle devra être injectée lentement ou à doses croissantes, à une vitesse de 25 à 50 mg/min, sous la surveillance étroite des fonctions vitales du patient et en maintenant le contact verbal avec lui. En cas d'apparition de symptômes de toxicité, l'injection doit être interrompue immédiatement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne, ont été utilisées et bien tolérées.

Dans les blocs du plexus brachial, il a été fait usage de doses uniques de 300 mg sur un nombre limité de patients, qui ont été bien tolérées.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion péridurale continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de chlorhydrate de ropivacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement de la douleur postopératoire, la technique suivante peut être recommandée: Sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural avec ropivacaïne à la concentration de 7.5 mg/ml est installé à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Des vitesses de perfusion de 6 à 14 ml (12-28 mg) par heure donnent une analgésie satisfaisante avec seulement un bloc moteur faible et non progressif dans la plupart des cas de douleurs postopératoires modérées à sévères. La durée maximale d'un bloc péridural est de 3 jours. Cependant, une surveillance attentive de l'effet analgésique devra être effectuée de manière à retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cette technique, on a observé une réduction significative des quantités nécessaires d'opiacés.

Au cours des études cliniques, une perfusion péridurale de 2 mg/ml de chlorure de ropivacaïne mélangée à du fentanyl 1-4 µg/ml a été administrée en analgésie post-opératoire sur une durée maximale de 72 heures. L'association de ropivacaïne et de fentanyl a amélioré l'analgésie mais a provoqué des effets indésirables liés aux morphiniques. L'association de ropivacaïne et de fentanyl n'a été étudiée qu'avec le chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml.

En cas d'usage prolongé d'un bloc sur un nerf périphérique, soit par perfusion continue de chlorhydrate de ropivacaïne soit par injections répétées, il faut prendre en considération les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou de provoquer un traumatisme nerveux local. Dans les études cliniques, on a établi un bloc nerveux fémoral avec 300 mg de chlorhydrate de ropivacaïne à la concentration de 7.5 mg/ml et un bloc interscalène avec 225 mg de chlorhydrate de ropivacaïne à la concentration de 7.5 mg/ml respectivement, avant intervention chirurgicale. L'effet analgésique a été maintenu avec le chlorhydrate de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Des vitesses de perfusion ou des injections répétées de 10 à 20 mg de chlorhydrate de ropivacaïne par heure pendant 48 heures ont donné une analgésie adéquate et ont été bien tolérés.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg de ropivacaïne par ml n'ont pas été étudiées dans les césariennes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de ropivacaïne ou à d'autres anesthésiques locaux à liaison amide ou à l'un des excipients.

Les contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale ou locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé, doivent être prises en compte.

Anesthésie locorégionale intraveineuse.

Anesthésie paracervicale obstétricale.

Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les procédures d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux équipés de façon adéquate et à l'aide d'un personnel compétent. Les équipements et les médicaments nécessaires à la surveillance et à la réanimation doivent être immédiatement disponibles.

Les patients auxquels on applique un bloc majeur doivent être dans des conditions optimales et une ligne intraveineuse doit être installée avant de procéder au bloc. Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et familier avec le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications (voir rubriques 4.8 et 4.9) telles qu'une injection sous-arachnoïdienne accidentelle, qui peut entraîner un bloc rachidien important avec apnée et hypotension. On a observé des cas de convulsions plus fréquents après bloc du plexus brachial et bloc péridural. Cela est probablement dû soit à une injection intravasculaire accidentelle soit à une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de procéder à une injection dans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités avec des médicaments contre l'arythmie de la classe III (par ex. amiodarone) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et un ECG peut être envisagé, puisque les effets cardiaques secondaires peuvent être additifs.

On a rapporté quelques rares cas d'arrêt cardiaque lors de l'utilisation du chlorhydrate de ropivacaïne en anesthésie péridurale ou bloc d'un nerf périphérique, notamment après administration intravasculaire accidentelle chez des patients âgés et chez des patients souffrant d'une pathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En cas d'arrêt cardiaque, il peut s'avérer nécessaire de pratiquer une réanimation prolongée pour augmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou

Certaines procédures d'anesthésie locorégionale, comme les injections dans la région de la tête et du cou, peuvent être associés à une fréquence plus élevée d'effets indésirables sévères, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Blocs de nerfs périphériques majeurs

Les blocs de nerfs périphériques majeurs peuvent impliquer l'administration d'un volume important d'anesthésique local dans des zones très vascularisées, souvent proches de grands vaisseaux, où existe une augmentation du risque d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide, ce qui peut entraîner d'importantes concentrations plasmatiques.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité croisée avec d'autres anesthésiques locaux du type amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie quelle qu'en soit la cause peuvent développer une hypotension artérielle soudaine et sévère en cours de l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Patients avec altération de l'état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque, comme un bloc partiel ou complet de la conduction cardiaque, une maladie du foie évoluée ou un dysfonctionnement rénal sévère, nécessitent une attention particulière, même si une anesthésie locorégionale est fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients avec insuffisance hépatique et rénale

La ropivacaïne est métabolisée dans le foie et doit de ce fait être utilisée avec prudence chez des patients ayant une maladie sévère du foie; il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses répétées en raison d'une élimination retardée.

En principe, il n'est pas nécessaire de modifier la dose chez les patients avec insuffisance rénale si on l'utilise pour une dose unique ou un traitement de courte durée. L'acidose et les concentrations réduites de protéines du plasma, souvent observées chez les patients avec insuffisance rénale chronique, peuvent accroître le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

ROPIVACAINE PHARMATHEN est potentiellement porphyrogénique et ne doit être prescrit à des patients avec porphyrie aiguë que lorsqu'il n'y a pas d'alternative plus sûre. Prendre les précautions appropriées dans le cas de patients vulnérables, en consultant les manuels de référence et/ou en consultant des spécialistes.

Excipients avec action/effets notoires

Ce médicament contient au maximum 2.75 mg de sodium par ml. En tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

ROPIVACAINE PHARMATHEN contient 3.2-4.8 mg de potassium par ml. En tenir compte chez les patients ayant une fonction rénale réduite ou chez les patients suivant un régime hypokaliémiant.

Administration prolongée

L'administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2, comme la fluvoxamine ou l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le chlorhydrate de ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent d'autres anesthésiques locaux ou des agents structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide par ex. certains médicaments contre l'arythmie, tels la lidocaïne et la mexilétine, puisque les effets toxiques systémiques sont additifs. L'utilisation simultanée de chlorhydrate de ropivacaïne avec des anesthésiques généraux ou des opioïdes peut déclencher tout autre effet secondaire (indésirable). Des études spécifiques sur l'interaction de la ropivacaïne avec d'autres médicaments contre l'arythmie de la classe III (par ex. amiodarone) n'ont pas été réalisées, mais la prudence est recommandée (voir également rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 est impliqué dans la formation de la 3-hydroxy-ropivacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été réduite de plus de 77 % en administrant conjointement de la fluvoxamine, un inhibiteur sélectif et efficace du CYP1A2. Les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2, comme la fluvoxamine ou l'énoxacine, donnés conjointement à une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. L'administration prolongée de ropivacaïne doit être évitée chez les patients traités concomitamment avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2, voir également rubrique 4.4.

In vivo, la clairance plasmatique du chlorhydrate de ropivacaïne a été réduite de 15 % en administrant conjointement du ketoconazole, un inhibiteur sélectif et efficace du CYP1A2. Quoi qu'il en soit, l'inhibition de cet isoenzyme ne semble pas avoir de pertinence clinique.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur concurrentiel du CYP2D6 mais ne semble pas inhiber cet isoenzyme aux concentrations plasmatiques atteintes cliniquement.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a aucunes données disponibles concernant l'excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent avoir une incidence mineure sur les fonctions mentales ou la coordination même en l'absence de toxicité patente sur le système nerveux central et peuvent affecter temporairement la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

En général

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à longue durée d'action du type amide. Les effets indésirables du médicament doivent être distingués des effets physiologiques du bloc du nerf lui-même, par ex. une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours d'un bloc rachidien/péridural.

Tableau des effets indésirables

Pour chaque classe-organe systémique, les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence, les effets les plus fréquents étant mentionnés en premier.

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); peu fréquents (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

^(a)L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100).

^(b)Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10).

Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intravasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

Effets indésirables liés à la classe:

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par ex. syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval), qui peuvent aboutir dans rares de cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Un bloc rachidien total peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local, qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire, à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées, voir également rubrique 4.4. Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux du type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue, ainsi que des troubles respiratoires. Dans les cas sévères, il peut survenir une apnée. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné des signes d'une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement. Voir également rubrique 4.4.

Traitement de la toxicité systémique aiguë

Voir rubrique 4.9.

4.9. Surdosage

Symptômes:

Des injections intravasculaires accidentelles d'anesthésiques locaux peuvent causer des réactions toxiques systémiques immédiates (de quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures, en fonction du site d'injection, et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés. (Voir rubrique 4.8 paragraphes «Toxicité systémique aiguë», «Toxicité sur le système nerveux central» et «Toxicité sur le système cardiovasculaire»

Traitement

En cas d'apparition de signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local doit être interrompue immédiatement et les symptômes du système nerveux central (convulsions, dépression du système nerveux central) doivent être traités rapidement avec une ventilation assistée appropriée et l'administration de médicaments anticonvulsivants.

En cas d'arrêt de la circulation sanguine, pratiquer une réanimation cardio-pulmonaire immédiate. Une oxygénation et une ventilation optimales, le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

En cas de dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie), il faut envisager un traitement approprié par fluides intraveineux, vasopresseur, et/ou agents inotropiques. Administrer aux enfants des doses correspondant à leur âge et à leur poids.

En cas d'arrêt cardiaque, l'issue heureuse peut exiger une réanimation prolongée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANESTHESIQUE LOCAL A LIAISON AMIDE.

Code ATC: N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie locale sont dépendants du site d'administration et de la dose, mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par ex. adrénaline (épinéphrine)). Pour les détails concernant l'installation et la durée de l'action, voir en rubrique 4.2 le tableau sous les paragraphes « Posologie et méthodes d'administration. »

Les volontaires sains soumis à des perfusions intraveineuses ont bien toléré la ropivacaïne aux faibles doses avec l'apparition de symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament met en évidence une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est disponible sous forme d'énantiomère S- (-) pur. Elle est hautement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

La concentration plasmatique de la ropivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne suit une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. La lenteur d'absorption de la ropivacaïne est le facteur qui limite sa vitesse d'élimination, ce qui explique pourquoi la demi-vie d'élimination apparente est plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant aussi.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le coefficient d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. La ropivacaïne est principalement lié à l'α₁-glycoprotéine acide dans le plasma avec une fraction non liée de l'ordre de 6 %.

Au cours des perfusions péridurale et interscalène continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales a été observée, liée à une élévation postopératoire de l'α₁-glycoprotéine acide.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Etant donné que la ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique intermédiaire à lent, son coefficient d'élimination dépend de la concentration plasmatique non liée. Une élévation postopératoire de l'α-glycoprotéine acide fera baisser la fraction non liée à cause de la liaison protéine accrue, qui fera baisser la clairance totale et donnera une élévation des concentrations plasmatiques totales, comme on l'a constaté dans les études en pédiatrie et sur les adultes. La clairance non liée de la ropivacaïne demeure inchangée comme on le voit par les concentrations non liées stables au cours des perfusions postopératoires. C'est la concentration plasmatique non liée qui est responsable des effets systémiques pharmacodynamiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère ce qui conduit à des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.

L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations à peine décelables dans le plasma.

On a trouvé des répartitions semblables des métabolites chez les enfants de plus d'un an.

Il n'y a pas d'évidence de racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Pédiatrie

Les propriétés pharmacocinétiques de la ropivacaïne ont été caractérisées dans une analyse combinée pharmacocinétique démographique sur des données pour 192 enfants entre 0 et 12 ans. La clairance non liée de la ropivacaïne et du PPX et le volume de distribution non lié de la ropivacaïne dépendent, jusqu'à la maturité de la fonction hépatique, à la fois du poids corporel et de l'âge, après quoi ils dépendent largement du poids corporel. La maturité de la clairance non liée de la ropivacaïne semble être achevée à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge de 1 année et le volume de distribution non lié de la ropivacaïne à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution non lié de PPX dépend seulement du poids corporel. Etant donné que le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus lente, il peut s'accumuler au cours d'une perfusion péridurale.

La clairance non liée de la ropivacaïne (Cl_u) pour les âges au-dessus de 6 mois a atteint des valeurs comparables à celles des adultes. Les valeurs de la clairance totale (CL) de la ropivacaïne indiquées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas affectées par l'augmentation postopératoire de l'α-glycoprotéine acide.

Paramètres pharmacocinétiques estimés à partir de l'analyse pharmacocinétique réalisée sur une population pédiatrique

^a Poids corporel médian pour l'âge correspondant selon les données de l'OMS.

^bClairance non liée de la ropivacaïne

^cVolume de distribution non lié de la ropivacaïne

^d Clairance totale de la ropivacaïne

^e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

^f Demi-vie terminale du PPX

La concentration plasmatique maximale non liée moyenne simulée (Cu_max) après un bloc caudal unique a eu tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps de Cu_max (t_max) a diminué avec l'augmentation de l'âge. La concentration plasmatique non liée moyenne simulée après 72 heures de perfusion péridurale continue aux doses et vitesses recommandées a également montré des niveaux plus élevés chez le nouveau-né en comparaison de ceux des nourrissons et enfants. Voir également la rubrique 4.4.

Moyenne simulée et répartition observée de Cu_max non lié après un bloc caudal unique

^aConcentration plasmatique non liée maximale

^bDélai pour la concentration plasmatique non liée maximale

^cConcentration plasmatique non liée maximale observée et dose-normalisée

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34 % et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité de reproduction, de potentiel mutagénique et de tolérance locale, aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendus sur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 37 % (pour ajustement du pH), hydroxyde de potassium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6,0.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture:

La stabilité physico-chimique et physique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules de 10 ml, en polypropylène semi-opaque scellées avec un bouchon en caoutchouc et un capuchon en aluminium. Boîte de 5 ou 10.

Ampoules de 20 ml, en polypropylène semi-opaque scellées avec un bouchon en caoutchouc et un capuchon en aluminium. Boîte de 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

ROPIVACAINE PHARMATHEN ne contient pas d'agents conservateurs et est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé doit être jeté.

Le contenant intact ne doit pas être repassé à l'autoclave. Utiliser un emballage coque (blister) si un emballage stérile est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMATHEN S.A

6 DERVENAKION STR.

153 51 PALLINI, ATTIKI

GRECE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 577 874-4 ou 34009 577 874 4 8: 10 ml en ampoule (Polypropylène). Boîte de 5.

· 577 875-0 ou 34009 577 875 0 9: 10 ml en ampoule (Polypropylène). Boîte de 10.

· 577 876-7 ou 34009 577 876 7 7: 20 ml en ampoule (Polypropylène). Boîte de 5.

· 577 877-3 ou 34009 577 877 3 8: 20 ml en ampoule (Polypropylène). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.

Réservé à l'usage hospitalier.