RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/10/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé contient 109,30 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, biconvexe avec une barre de cassure d'un côté et la mention CH16 gravée du même côté.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension essentielle, quand le candésartan cilexétil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d'administration

Voie orale.

Posologie

La dose recommandée de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est de 16 mg/12,5 mg une fois par jour. La dose de candésartan cilexétil doit être progressivement augmentée avant le passage à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé. Un passage direct d'une monothérapie à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé peut être envisagé s'il est cliniquement approprié. La plus grande partie de l'effet antihypertenseur est habituellement obtenue dans les quatre semaines suivant l'instauration du traitement.

Mode d'administration

CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé doit être administré en une seule prise par jour au cours ou en dehors des repas.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Utilisation chez les patients hypovolémiques

Une augmentation progressive de la dose de candésartan cilexétil est recommandée chez les patients exposés à une hypotension, tels que les patients pouvant être hypovolémiques (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexétil peut être envisagée chez ces patients).

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Une augmentation progressive de la dose de candésartan cilexétil est recommandée chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle avant le traitement par CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé (la dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 4 mg chez un patient présentant une insuffisance rénale légère à modérée). CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Une augmentation progressive de la dose de candésartan cilexétil est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée avant le traitement par CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé (la dose initiale recommandée de candésartan cilexétil est de 2 mg chez ces patients). CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans)

CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes de tolérance et d'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ou aux médicaments dérivés des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est un médicament dérivé des sulfamides).

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie et hypercalcémie réfractaire.

· Goutte

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale/Transplantation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un contrôle périodique du potassium, de la créatinine et de l'acide urique est recommandé lors d'un traitement par CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé chez un patient présentant une insuffisance rénale.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente.

Sténose de l'artère rénale

D'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique. Un effet similaire est prévisible avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Hypovolémie

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, comme décrit pour d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. L'administration de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé n'est pas recommandée tant que ces anomalies ne sont pas corrigées.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie et d'une intervention chirurgicale, en raison du blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les thiazidiques doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une hépatopathie progressive, car des altérations même mineures de l'équilibre hydroélectrolytique peuvent précipiter la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé chez des patients ayant une insuffisance hépatique.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de problèmes hémodynamiques dus à la sténose aortique ou mitrale ou chez les patients souffrant de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé n'est pas recommandée.

Equilibre électrolytique

Chez tout patient traité par un diurétique, une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée. Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Le traitement par diurétiques thiazidiques doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. L'hydrochlorothiazide augmente de façon dose-dépendante l'excrétion urinaire du potassium, ce qui peut entraîner une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble moins évident quand il est administré en association au candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être plus augmenté chez les patients avec: une cirrhose du foie, une diurèse importante, un apport oral inadéquat en électrolytes et recevant un traitement concomitant avec des corticoïdes ou l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).

Hyperkaliémie:

Une hyperkaliémie peut survenir au cours d'un traitement par un médicament affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont notamment une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète.

La prise conjointe de candésartan/hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneur potassique, de suppléments potassiques et de substituts contenant un sel de potassium n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La kaliémie et l'équilibre électrolytique doivent être surveillés au cours du traitement chez les patients à risque d'hyperkaliémie.

Une augmentation de l'excrétion urinaire du magnésium a été observée avec des thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement par diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Il peut s'avérer nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète latent peut devenir manifeste lors d'un traitement par un thiazidique. Des augmentations du cholestérol et des triglycérides ont été observées lors de traitements par des diurétiques thiazidiques. Les effets rapportés à la dose de 12,5 mg contenue dans CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé ont été cependant minimes ou nuls. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'acide urique et les crises de goutte peuvent être augmentées chez les patients sensibles.

Photosensibilité

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si la réadministration du diurétique paraît nécessaire, il est recommandé au patient de protéger les surfaces exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. La possibilité d'effets similaires des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne peut être exclue. Comme avec tout antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire athéromateuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais sont plus probables chez les patients ayant ces antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de traitement par des diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose, il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp et de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions liées à l'association

D'autres antihypertenseurs peuvent accroître l'effet antihypertenseur de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé. La déplétion potassique induite par l'hydrochlorothiazide devrait être potentialisée par d'autres médicaments associés à une perte de potassium et à une hypokaliémie (par exemple autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et dérivés)

Des augmentations transitoires de la lithémie et des manifestations de toxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'un IEC ou d'hydrochlorothiazide. Un effet similaire peut survenir avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et une surveillance attentive de la lithémie est recommandée en cas de traitement concomitant.

Le risque d'hypokaliémie peut augmenter au cours d'un traitement concomitant par un corticoïde ou par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).

La prise concomitante d'alcool, de barbituriques ou l'administration d'un anesthésique peut aggraver une hypotension orthostatique.

Interactions liées au candésartan cilexétil

Les molécules évaluées lors d'études pharmacocinétiques cliniques ont été les suivantes: hydrochlorothiazide, warfarine, digoxine, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), glibenclamide et nifédipine.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas affectée par la présence d'aliments.

Sur la base de l'expérience acquise avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, la prise conjointe de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé et de diurétiques épargneur potassique, de suppléments de potassium, de substituts du sel à base de potassium ou d'autres médicaments pouvant accroître la kaliémie (par exemple héparine sodique) peut aboutir à une augmentation de la kaliémie.

L'effet antihypertenseur peut diminuer en cas d'administration concomitante d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (inhibiteur sélectif de la COX-2, acide acétylsalicylique [> 3 g/jour] ou AINS non sélectif).

Comme avec les autres IEC, l'administration conjointe d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un AINS peut accroître le risque d'aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et d'augmentation de la kaliémie, particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Cette association doit donc être administrée avec prudence, en particulier chez les sujets âgés. Les patients doivent être adéquatement hydratés et un suivi de la fonction rénale est recommandé après l'instauration du traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Interactions liées à l'hydrochlorothiazide

Une hypokaliémie et une hypomagnésémie induites par un diurétique prédisposent à la survenue d'effets cardiotoxiques de digitaliques ou d'antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration conjointe de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé et d'un médicament de ce type.

Les AINS atténuent l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur de l'hydrochlorothiazide.

Le colestipol ou la cholestyramine réduisent l'absorption de l'hydrochlorothiazide.

L'hydrochlorothiazide peut potentialiser l'effet de myorelaxants non dépolarisants (par exemple turbocurarine).

Les diurétiques thiazidiques réduisent l'excrétion du calcium et peuvent donc augmenter la calcémie. Si la prescription de suppléments calciques ou de vitamine D est nécessaire, la calcémie doit être surveillée et la dose de calcium doit être adaptée en conséquence.

Les thiazidiques peuvent accroître l'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide.

Les anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en réduisant la motilité gastro-intestinale et en ralentissant la vidange gastrique.

Les thiazidiques peuvent accroître le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale d'agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélodépresseurs.

Un traitement par un diurétique thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline.

L'hydrochlorothiazide peut induire une diminution de la réponse artérielle aux amines pressives (par exemple adrénaline), mais de façon insuffisante pour abolir un effet presseur.

L'hydrochlorothiazide peut accroître le risque d'insuffisance rénale aiguë lié à l'administration d'un produit de contraste iodé, particulièrement à dose élevée.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre l'hydrochlorothiazide et les aliments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII):

L'utilisation d'un ARAII est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) L'utilisation d'un ARAII est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformations congénitales après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII):

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM au cours de l'allaitement, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide:

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les thiazidiques aux doses élevées entraînant une diurèse intense peuvent inhiber la lactation. L'administration de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est déconseillée au cours de l'allaitement. Si CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM est administré au cours de l'allaitement, la dose doit être maintenue aussi basse que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En se fondant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables rapportés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide ont été transitoires et d'intensité légère.

La fréquence des arrêts prématurés de traitement en raison d'événements indésirables a été similaire avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (3,3 %) et le placebo (2,7 %).

Lors d'une analyse globale des données des essais cliniques, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide sont survenus avec une incidence plus élevée d'au moins 1 % que celle observée sous placebo.

Les fréquences mentionnées dans l'ensemble des tableaux de cette rubrique sont les suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le candésartan cilexétil après sa commercialisation:

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie, habituellement à des doses ≥ 25 mg.

Effets indésirables biologiques

Des augmentations de l'uricémie, de la glycémie et du taux sérique d'ALAT (SGPT) ont été rapportées à titre d'événements indésirables un peu plus souvent sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (taux bruts respectifs 1,1 %, 1,0 % et 0,9 %) que sous placebo (0,4 %, 0,2 % et 0 % respectivement).

Des diminutions de l'hémoglobinémie et des augmentations du taux sérique d'ASAT (SGOT), toutes mineures, ont été observées dans des cas isolés chez des patients traités par candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide Des augmentations de la créatininémie, de l'azotémie ou de la kaliémie et des diminutions de la natrémie ont été observées.

4.9. Surdosage

Symptômes

En raison de l'activité pharmacologique, la manifestation principale d'un surdosage en candésartan cilexétil serait vraisemblablement une hypotension symptomatique et une sensation d'étourdissement. Dans des cas isolés de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil), les patients se sont rétablis sans complication.

La manifestation principale d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte hydroélectrolytique aiguë. Les troubles suivants peuvent également être observés: vertiges, hypotension artérielle, soif, tachycardie, troubles du rythme ventriculaire, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires.

Conduite à tenir

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées:

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, instituer un traitement symptomatique et surveiller les signes vitaux. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si ces mesures sont insuffisantes, augmenter la volémie en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II ET DIURETIQUE; Code ATC: C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardiovasculaires. Elle joue également un rôle important dans la pathogénie de l'atteinte et de l'hypertrophie d'organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II, tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire, s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexétil est une pro-drogue rapidement transformée en produit actif, le candésartan, par hydrolyse de la fonction ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs AT₁, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme des autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II soit associée à une toux. Dans des études cliniques contrôlées comparant le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par le candésartan cilexétil. Le candésartan ne se lie à, ni ne bloque, aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. L'antagonisme des récepteurs de type 1 (AT₁) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexétil 8-16 mg (dose moyenne 12 mg) une fois par jour sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ont été évalués dans le cadre d'un essai clinique randomisé chez 4 937 patients (âgés de 70 à 89 ans, 21 % de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée et suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; étude sur les cognitions et le pronostic chez des sujets âgés). Ces patients ont reçu le candésartan ou le placebo, en association à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a diminué de 166/90 à 145/80 mm Hg dans le groupe candésartan et de 167/90 à 149/82 mm Hg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée pour le critère principal, événements cardiovasculaires majeurs (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux non fatals). Le taux des événements a été de 26,7 pour 1 000 patient-années dans le groupe candésartan contre 30,0 pour 1 000 patient-années dans le groupe témoin (risque relatif: 0,89, IC95 % 0,75 à 1,06, p=0,19).

L'hydrochlorothiazide agit en inhibant la réabsorption active du sodium, principalement dans les tubules rénaux distaux, et augmente l'excrétion du sodium, des chlorures et de l'eau. L'excrétion rénale du potassium et du magnésium augmente de façon dose-dépendante, tandis que le calcium est davantage réabsorbé.

L'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique et celui des liquides extracellulaires et réduit le débit cardiaque et la pression artérielle. Au cours d'un traitement à long terme, une diminution des résistances périphériques contribue à la réduction de la pression artérielle.

D'importantes études cliniques ont montré qu'un traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduisait le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs. Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé a entraîné une diminution de la pression artérielle, efficace et prolongée sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Aucune donnée n'indique la survenue d'une hypotension grave ou excessive de première dose ou d'un effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé l'effet antihypertenseur survient généralement dans les deux heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les quatre semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé une fois par jour confère une réduction efficace et progressive de la pression artérielle sur 24 heures, avec peu de différence entre les effets au pic et à la vallée durant l'intervalle d'administration.

Au cours d'une étude randomisée, en double-aveugle, CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé une fois par jour a réduit la pression artérielle de façon significativement plus importante et a permis le contrôle tensionnel chez un plus grand nombre de patients par rapport à une association approuvée à doses fixes d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide. Au cours d'études randomisées, en double-aveugle, l'incidence des événements indésirables, particulièrement d'une toux, a été inférieure au cours du traitement par candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide par rapport à celle rapportée sous traitement par association IEC et hydrochlorothiazide

Le candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a montré une efficacité similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation du candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez des patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive et en phase de post-infarctus du myocarde.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption - distribution

Candésartan cilexétil

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en produit actif: le candésartan. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé de candésartan cilexétil par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 %, avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (C_max) est apparue 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de nourriture.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité peut diminuer chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des œdèmes importants.

La fixation de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %. Le volume apparent de distribution est d'environ 0,8 l/kg.

Métabolisme et élimination

Candésartan cilexétil

Le candésartan est principalement excrété sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire, et faiblement éliminé par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interaction disponibles n'indiquent aucun effet sur le CYP2C9 et le CYP3A4. Sur la base de données in vitro, aucune interaction n'est attendue in vivo avec des médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes du système du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. La demi-vie terminale (t_1/2) du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan est demeurée inchangée (environ 9 heures) après administration de candésartan cilexétil en association à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de l'ASC (15 à 18 %) et de la C_max (23 à 24 %) du candésartan a été observée à la suite de son administration avec l'hydrochlorothiazide. Ce fait est dépourvu d'importance clinique. De plus, une augmentation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant un passage à CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé (voir rubrique 4.2). Aucune accumulation supplémentaire de candésartan n'a été observée après des administrations réitérées de l'association comparativement à une monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg, avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan s'effectue à la fois par sécrétion glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au carbone 14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif, tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque totalement excrété sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est demeurée inchangée (environ 8 heures) après son administration en association au candésartan cilexétil. Aucune accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide n'a été observée après des administrations réitérées de l'association comparativement à une monothérapie.

Paramètres pharmacocinétiques dans des populations particulières

Candésartan cilexétil

Chez les personnes âgées (de plus de 65 ans), la C_max et l'ASC sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence des effets secondaires ont été similaires après administration d'une même dose de CANDESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 16 mg/12,5 mg, comprimé chez des patients jeunes et âgés (voir rubrique 4.2).

Chez des patients présentant une insuffisance légère à modérée, la C_max et l'ASC du candésartan augmentent au cours des doses répétées d'environ 50 et 70 % respectivement, mais la demi-vie terminale n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La demi-vie terminale du candésartan est approximativement doublée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, l'ASC du candésartan est augmentée de 23 %.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle observation toxicologique qualitative n'a été effectuée avec l'association comparativement à chacun de ses composants. Des études de sécurité préclinique ont montré que le candésartan lui-même exerçait des effets rénaux et des effets sur des paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe. Le candésartan a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Les effets rénaux du candésartan (par exemple régénérescence, dilatation et basophilie dans les tubules, augmentation de l'azotémie et de la créatininémie) ont pu être secondaires à un effet hypotenseur aboutissant à des altérations de la perfusion rénale. L'association de l'hydrochlorothiazide a potentialisé la néphrotoxicité du candésartan. Le candésartan a également induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme dues à l'action pharmacologique du candésartan et comme cliniquement peu pertinentes.

Une fœtotoxicité du candésartan a été observée en fin de gestation. L'ajout de l'hydrochlorothiazide n'a pas significativement modifié les résultats des études du développement chez le rat, la souris et le lapin (voir rubrique 4.6).

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont tout deux exercé une activité génotoxique à des concentrations ou doses très élevées. Des données provenant de tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont indiqué qu'il était peu probable que le candésartan et l'hydrochlorothiazide exercent une activité mutagène ou clastogène dans les conditions de leur utilisation clinique.

Aucun signe de potentiel cancérogène n'a été observé avec l'un ou l'autre composé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, citrate de triéthyle.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RATIOPHARM GMBH

GRAF ARCO STRASSE 3

89079 ULM

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 192-3 ou 34009 494 192 3 4: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 194-6 ou 34009 494 194 6 3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 195-2 ou 34009 494 195 2 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 196-9 ou 34009 494 196 9 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 197-5 ou 34009 494 197 5 3: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 198-1 ou 34009 494 198 1 4: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 494 199-8 ou 34009 494 199 8 2: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 578 234-9 ou 34009 578 234 9 8: 98 comprim3s sous plaquettes thermoform9es (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.