RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/10/2010
QUETIAPINE REGIOMEDICA 25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Quetiapine (sous forme de fumarate de quétiapine) ........................................................................... 25,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients: 16,73 mg de lactose (anhydre) par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés ronds, biconvexes et de couleur pêche, portant l'inscription « Q » sur une face et « 25 » sur l'autre.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de la schizophrénie.
Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
La quétiapine n'est pas indiquée dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Les comprimés pelliculés de quétiapine peuvent être administrés avec ou sans aliments.
Adultes
Dans le traitement de la schizophrénie, la quétiapine est administrée deux fois par jour. La dose journalière totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (Jour 1), 100 mg (Jour 2), 200 mg (Jour 3) et 300 mg (Jour 4).
A partir du Jour 4, la dose doit être ajustée dans l'intervalle de doses efficaces de 300 à 450 mg/jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, la dose peut être ajustée entre 150 et 750 mg/jour.
Dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire, la quétiapine doit être administrée deux fois par jour. La dose journalière totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 100 mg (Jour 1), 200 mg (Jour 2), 300 mg (Jour 3) et 400 mg (Jour 4). Les autres ajustements posologiques, jusqu'à 800 mg/jour au Jour 6, doivent se faire par paliers de 200 mg par jour maximum.
La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, entre 200 et 800 mg par jour. La dose efficace habituelle se situe entre 400 et 800 mg/jour.
Patients âgés
Comme avec les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients âgés, en particulier lors de l'instauration du traitement. L'augmentation des doses pourra se faire plus lentement, et la dose thérapeutique journalière pourra être plus faible que chez les patients plus jeunes, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite de 30 à 50 % chez les sujets âgés, comparée aux patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La tolérance et l'efficacité de la quétiapine n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
La quétiapine est métabolisée majoritairement par le foie. De ce fait, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier durant la période d'initiation du traitement. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la dose initiale doit être de 25 mg/jour. La dose doit être augmentée quotidiennement par paliers de 25 à 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
L'administration concomitante d'inhibiteurs des enzymes 3A4 du cytochrome P450, tels que des inhibiteurs de la VIH-protéase, d'antifongiques du type azolé, d'érythromycine, de clarithromycine et de néfazodone, est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement par la quétiapine a été associé à de la somnolence et à des symptômes apparentés, tels que la sédation (voir rubrique 4.8).
Troubles cardiovasculaires
La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire connue, ou d'autres états les prédisposant à l'hypotension.
La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, surtout pendant l'instauration du traitement; si cela se produit, il conviendra de réduire la dose ou de l'ajuster plus lentement.
Convulsions
Dans les essais cliniques contrôlés, il n'y a eu aucune différence au niveau de l'incidence des convulsions entre les patients traités par la quétiapine et ceux traités par un placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement des patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).
Symptômes extrapyramidaux
Aux doses thérapeutiques recommandées, les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différence avec le placebo sur la fréquence des symptômes extrapyramidaux.
Dyskinésie tardive
Si des signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par quétiapine devra être envisagé (voir rubrique 4.8).
Syndrome malin des neuroleptiques
Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antispychotiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent hyperthermie, altération des facultés mentales, rigidité musculaire, instabilité neurovégétative et augmentation du taux de créatine-phosphokinase. Dans un tel cas, arrêter le traitement par la quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.
Neutropénie sévère
Des cas peu fréquents de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) ont été rapportés durant les essais cliniques avec la quétiapine. La majorité de ces cas se sont produits dans les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la quétiapine. Il n'existait pas de relation apparente avec la dose. Pendant l'expérience post-commercialisation, la leucopénie et/ou la neutropénie observées ont disparu dès l'arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs éventuels de risque de neutropénie incluent un faible nombre préexistant de globules blancs (WBC) et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. Le traitement par la quétiapine doit être arrêté chez les patients présentant un nombre de neutrophiles < 1,0 x 109/l. Les patients devront être suivis afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection et le nombre de neutrophiles devra être contrôlé régulièrement (jusqu'à ce qu'il dépasse 1,5 x 109/l) (voir rubrique 5.1).
Interactions
L'utilisation concomitante de la quétiapine et de forts inducteurs des enzymes hépatiques, tels la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de la quétiapine, ce qui pourrait rendre le traitement par cette dernière moins efficace. Chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine ne doit se faire que si le médecin estime que les bénéfices du traitement par la quétiapine sont supérieurs au risque qu'implique le retrait de l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que le traitement par l'inducteur soit modifié progressivement et, si requis, qu'il soit remplacé par un non inducteur (par exemple le valproate sodique).
Hyperglycémie
Des cas d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète préexistant, ont été rapportés au cours du traitement par la quétiapine. Une surveillance clinique appropriée est recommandée chez les patients diabétiques et chez ceux ayant des facteurs de risque de survenue de diabète sucré (voir également rubrique 4.8).
Lipides
Des augmentations du taux de triglycérides et de cholestérol ont été observées au cours d'essais cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les augmentations du taux de lipides doivent être traitées en suivant les recommandations cliniques appropriées.
Allongement de l'intervalle QT
Dans les essais cliniques et lors d'une utilisation conforme au RCP, la quétiapine n'a pas été associée à un allongement persistant de l'intervalle QT en valeur absolue. Cependant, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosage (voir rubrique 4.9).
Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est nécessaire quand la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Il convient également d'être prudent quand la quétiapine est prescrite en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, et avec des antipsychotiques, en particulier chez les personnes âgées, les patients présentant un syndrome congénital du QT long, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).
Sevrage
Des symptômes aigus de sevrage, tels qu'insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, vertiges et irritabilité, ont été rapportés après un arrêt brutal du traitement par la quétiapine. Il est recommandé d'arrêter progressivement le médicament sur une période d'au moins une à deux semaines (voir rubrique 4.8).
Patients âgés présentant une psychose liée à une démence
La quétiapine n'est pas autorisée dans le traitement de la psychose liée à une démence.
Un risque environ trois fois plus important d'effets indésirables cérébrovasculaires a été observé durant les essais randomisés contrôlés contre placebo ayant porté sur une population présentant une démence traitée par certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être écartée avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients exposés à des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Dans une méta-analyse concernant des antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés présentant une psychose liée à une démence sont exposés à un risque plus élevé de mortalité, comparé au placebo. Cependant, dans le cadre de deux études avec la quétiapine contrôlées contre placebo d'une durée de 10 semaines menées avec la même population de patients (n = 710; moyenne d'âge: 83; limites d'âge: 56-99 ans), l'incidence de la mortalité parmi les patients traités par la quétiapine a atteint 5,5 %, comparée à 3,2 % dans le groupe sous placebo. Dans ces études, les causes de ces décès étaient variées et prévisibles dans cette population. Ces données n'ont pas permis d'établir un lien de causalité entre le traitement par la quétiapine et le décès parmi les patients âgés atteints de démence.
Autres informations
Les données d'interaction de la quétiapine avec le divalproex ou le lithium dans le traitement des épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; toutefois, l'association a été bien tolérée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données montrent un effet additif à la semaine 3.
Lactose
Les comprimés pelliculés de la quétiapine contiennent du lactose monohydraté. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'action principale de la quétiapine sur le système nerveux central, elle doit être utilisée avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ainsi qu'avec les boissons alcoolisées.
Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Dans une étude d'interactions chez des volontaires sains, l'administration concomitante de la quétiapine (dose de 25 mg) et du kétoconazole, un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, a provoqué l'augmentation de l'ASC de la quétiapine d'un facteur 5 à 8. Par conséquent, l'administration concomitante de la quétiapine et d'inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer du jus de pamplemousse lors d'un traitement par la quétiapine.
Lors d'une étude à doses multiples chez des patients, destinée à évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur connu des enzymes hépatiques), la coadministration de la carbamazépine a significativement augmenté la clairance de la quétiapine. Cette augmentation de la clairance a réduit l'exposition systémique à la quétiapine (mesurée en fonction de l'ASC) en moyenne de 13 % par rapport à l'exposition observée lors de l'administration de la quétiapine seule; chez certains patients la réduction a été même plus importante. La conséquence de cette interaction est que les concentrations plasmatiques peuvent être réduites et affecter l'efficacité du traitement par la quétiapine.
L'administration concomitante de la quétiapine et de la phénytoïne (un autre inducteur des enzymes microsomales) a fortement augmenté la clairance de la quétiapine, d'environ 450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine ne doit se faire que si le médecin estime que les bénéfices d'un tel traitement sont supérieurs aux risques qu'implique le retrait de l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que toute modification du traitement par l'inducteur soit progressive et, si requis, que ce dernier soit remplacé par un non inducteur (par exemple le valproate sodique) (voir aussi rubrique 4.4).
La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante d'antidépresseurs tels que l'imipramine (un inhibiteur connu de l'enzyme CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur connu des enzymes CYP3A4 et CYP2D6).
La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ou halopéridol. L'usage concomitant de la quétiapine et de la thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.
La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de la cimétidine.
La pharmacocinétique du lithium n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de la quétiapine.
La pharmacocinétique du valproate sodique et de la quétiapine n'a pas été modifiée à un degré cliniquement pertinent lors de l'administration concomitante de ces deux médicaments.
Des études spécifiques d'interactions avec les substances actives cardiovasculaires couramment utilisées n'ont pas été effectuées. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de la quétiapine et de substances connues pour induire un déséquilibre électrolytique ou un allongement de l'intervalle QTc.
La sécurité et l'efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n'ont pas été établies.
Jusqu'à présent, les études chez l'animal n'ont révélé aucune influence nocive; les effets potentiels sur le tissu oculaire fœtal n'ont cependant pas été étudiés.
Par conséquent, l'administration de la quétiapine durant la grossesse ne devrait être envisagée uniquement si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus.
Suite à des grossesses durant lesquelles la quétiapine avait été administrée, on a observé des symptômes de manque chez les nouveau-nés.
On ne sait pas dans quelle mesure la quétiapine est excrétée dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par quétiapine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
QUETIAPINE REGIOMEDICA n'affecte que peu ou modérément l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Du fait que la quétiapine agisse principalement sur le système nerveux central, elle est susceptible d'altérer les activités nécessitant une vigilance. Par conséquent, il est conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou de ne pas utiliser de machines tant que la sensibilité individuelle à ce médicament n'est pas connue.
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine sont: somnolence, vertiges, sécheresse buccale, légère asthénie, constipation, tachycardie, hypotension orthostatique et dyspepsie.
Comme avec les autres antipsychotiques, les effets suivants ont été associés à la quétiapine: prise de poids, syncope, syndrome malin des neuroleptiques, leucopénie, neutropénie et œdème périphérique.
Les incidences des EI associés au traitement par la quétiapine sont présentés ci-dessous sous forme de tableau, conformément au format recommandé par le Conseil pour les Organisations Internationales des Sciences Médicales (Council for International Organizations of Medical Sciences - Groupe de travail du CIOMS III; 1995).
Les fréquences des effets indésirables sont classées ainsi:
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10.000 à < 1/1000)
Très rare (<1/10.000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: leucopénie1.
Peu fréquent: éosinophilie, thrombocytopénie.
Indéterminé: neutropénie1.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: hypersensibilité.
Très rare: réaction anaphylactique6.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare: diabète sucré1, 5, 6.
Affections psychiatriques
Fréquent: rêves anormaux et cauchemars
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges4, somnolence2, céphalées.
Fréquent: syncope4, symptômes extrapyramidaux1, 13.
Peu fréquent: convulsion1, syndrome des jambes sans repos, dysarthrie
Très rare: dyskinésie tardive6
Affections oculaires
Fréquent: vision trouble.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie4.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique4.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: rhinite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: sécheresse buccale.
Fréquent: constipation, dyspepsie.
Peu fréquent: dysphagie8.
Affections hépatobiliaires
Rare: jaunisse6.
Très rare: hépatite6.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: angio-œdème6, syndrome de Stevens-Johnson6.
Affection des organes de reproduction et du sein
Rare: priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: symptômes de manque (à l'arrêt du traitement)1, 10.
Fréquent: légère asthénie, œdème périphérique.
Rare: syndrome malin des neuroleptiques1.
Investigations
Très fréquent:
· augmentation du taux sérique de triglycérides11
· augmentation du taux de cholestérol total (principalement cholestérol LDL)12.
Fréquent:
· prise de poids9, augmentation du taux sérique des transaminases (ALAT, ASAT)3,
· diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de la glycémie jusqu'à hyperglycémie7,
· diminution du nombre de plaquettes sanguines14.
Peu fréquent: augmentation du taux de gamma-GT3.
Rare: augmentation du taux sanguin de créatine-phosphokinase15.
(1) Voir rubrique 4.4.
(2) Une somnolence peut apparaître, généralement pendant les deux premières semaines du traitement, et elle disparaît en général à la poursuite du traitement par la quétiapine.
(3) Des augmentations asymptomatiques des taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients ayant reçu de la quétiapine. En général, ces augmentations étaient réversibles à la poursuite du traitement par la quétiapine.
(4) Comme avec les autres antipsychotiques bloquant les inhibiteurs alpha-adrénergiques, la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique, accompagnée de vertiges, de tachycardie et, chez certains patients, de syncope, au cours de la période initiale d'augmentation de la dose (voir rubrique 4.4).
(5) Une exacerbation d'un diabète préexistant a été rapportée dans de très rares cas.
(6) La fréquence de ces EI a été calculée uniquement à partir des données de pharmacovigilance.
(7) Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ou glycémie post-prandiale ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) en au moins une occasion.
(8) Une augmentation de la fréquence de la dysphagie avec la quétiapine contre placebo n'a été observée que dans les études cliniques dans la dépression bipolaire.
(9) Se produit principalement durant les toutes premières semaines du traitement.
(10) Les symptômes de sevrage suivants ont été observés plus fréquemment au cours des essais cliniques en aigu en monothérapie et contrôlés contre placebo, qui évaluaient les symptômes de sevrage: insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, vertiges et irritabilité. L'incidence de ces réactions a énormément diminué 1 semaine après l'arrêt du traitement.
(11) Taux de triglycérides ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) en au moins une occasion.
(12) Taux de cholestérol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) en au moins une occasion.
(13) Voir texte ci-dessous.
(14) Nombre de plaquettes sanguines ≤ 100 x 109/l en au moins une occasion.
(15) Sur la base des essais cliniques, les événements indésirables rapportés au niveau de l'augmentation du taux sanguin de créatine-phosphokinase ne sont pas associés au syndrome malin des neuroleptiques.
Des cas d'allongement de l'intervalle QT, d'arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d'arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés lors de l'usage d'antipsychotiques et sont considérés comme un effet de classe.
Le traitement par la quétiapine a été associé à de faibles diminutions dose-dépendantes des taux d'hormone thyroïdienne, en particulier la T4 totale et la T4 libre. La diminution de ces deux taux atteignait un maximum dans les deux à quatre premières semaines du traitement par la quétiapine, et aucune autre diminution ne se produisait au cours du traitement prolongé. Dans pratiquement tous les cas, un arrêt du traitement par la quétiapine a permis la réversibilité de ces effets sur la T4 totale et la T4 libre, quelle que soit la durée du traitement. De plus faibles diminutions des taux de T3 totale et de T3 réversible ont été observées uniquement à des doses plus élevées. Les taux de globuline liée à la thyroïde (TBG) sont restés inchangés et, en général, une augmentation réciproque de la thyrotropine (TSH) n'a pas été observée, sans indication que la quétiapine induise une hypothyroïdie cliniquement pertinente.
Un décès a été rapporté dans les essais cliniques suite à un surdosage aigu par 13,6 grammes de quétiapine, et après commercialisation avec des doses de 6 grammes de quétiapine en monothérapie. Cependant, certains patients ont survécu à des surdosages aigus à des doses élevées de 30 grammes. Après commercialisation, de très rares cas de surdosage par la quétiapine en monothérapie, ayant entraîné la mort, un coma ou un allongement de l'intervalle QT ont été rapportés.
Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent être exposés à un risque accru d'effets d'un surdosage (voir rubrique 4.4, Troubles cardiovasculaires).
En général, les signes et symptômes rapportés sont ceux résultant d'une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la quétapine, tels que somnolence, sédation, tachycardie et hypotension.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la quétiapine. En cas d'intoxication sévère, l'utilisation de plusieurs médicaments sera envisagée et il sera recommandé d'appliquer des procédures de soins intensifs, dont assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir le système cardiovasculaire. Bien qu'il n'y ait aucune étude sur la prévention de l'absorption d'une dose excessive, un lavage gastrique (après intubation si le patient est inconscient) et l'administration de charbon actif ainsi qu'un laxatif doivent être envisagés.
Une supervision et un suivi médical étroits doivent être poursuivis jusqu'au rétablissement du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIPSYCHOTIQUES; DIAZEPINES; OXAZEPINES ET THIAZEPINES,
Code ATC: N05AH04.
Mécanisme d'action
La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif, la N-désalkyl-quétiapine, interagissent avec de nombreux récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la N-désalkyl-quétiapine ont une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques cérébraux (5-HT2) et dopaminergiques D1 et D2. Il s'agit de l'association d'un antagonisme des récepteurs avec une plus forte sélectivité pour les récepteurs 5-HT2 que pour les récepteurs D2, qui contribuerait aux propriétés antipsychotiques cliniques et au faible risque d'effets indésirables extrapyramidaux liés à la quétiapine.
De plus, la N-désalkyl-quétiapine possède une forte affinité pour le transporteur de la norépinéphrine (NET). La quétiapine et la N-désalkyl-quétiapine ont aussi une forte affinité pour les récepteurs histaminergiques et adrénergiques α1 et une affinité moins importante pour les récepteurs adrénergiques α2. La quétiapine a une affinité négligeable pour les récepteurs cholinergiques, muscariniques ou des benzodiazépines.
Effets pharmacodynamiques
La quétiapine est active sur les tests d'activité antipsychotique, tels que l'évitement conditionné. Elle bloque aussi l'action des agonistes dopaminergiques, mesurée par le comportement ou par électrophysiologie, et augmente les concentrations des métabolites dopaminergiques, un indice neurochimique du blocage des récepteurs D2.
Dans les essais précliniques permettant de prédire les SEP, la quétiapine ne ressemble pas aux antipsychotiques classiques et son profil est atypique. La quétiapine n'induit pas d'hypersensibilité aux récepteurs dopaminergiques D2 après administration à long terme. La quétiapine induit uniquement une faible catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergique D2. La quétiapine montre une sélectivité à l'égard du système limbique en bloquant la dépolarisation des neurones mésolimbiques mais non des neurones nigrostriataux contenant de la dopamine après administration à long terme. La quétiapine a une tendance dystonique minime chez les singes Cebus sensibilisés à l'halopéridol ou naïfs de médicaments après administration à court terme et à long terme. Les résultats de ces tests permettent de prédire que la quétiapine est peu susceptible de provoquer des SEP; on a, en outre, avancé l'hypothèse que les agents qui présentent un risque moindre de survenue de SEP sont également moins susceptibles d'induire une dyskinésie tardive (voir rubrique 4.8).
Le degré de contribution du métabolite N-désalkyl-quétiapine à l'activité pharmacologique de la quétiapine chez l'homme n'est pas connu.
Efficacité clinique
Dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo, chez des patients schizophrènes et en utilisant des doses variables de quétiapine, aucune différence entre le groupe quétiapine et le groupe placebo n'a été observée sur l'incidence des SEP ou sur l'utilisation concomitante d'anticholinergiques. Dans un essai contrôlé contre placebo évaluant des doses fixes de quétiapine comprises entre 75 et 750 mg/jour, il n'a pas été observé d'augmentation des SEP ou de l'utilisation concomitante d'anticholinergiques.
Dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo, deux en monothérapie et deux en association avec le lithium ou le divalproex, évaluant des doses de quétiapine allant jusqu'à 800 mg/jour dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, aucune différence entre le groupe quétiapine et le groupe placebo n'a été observée sur l'incidence de SEP ou l'utilisation concomitante d'anticholinergiques.
Dans des études contrôlées contre placebo chez des patients âgés présentant une psychose associée à une démence, l'incidence d'effets indésirables cérébrovasculaires par 100 années-patients n'était pas plus élevée chez les patients traités par la quétiapine que chez ceux traités par le placebo.
Contrairement à d'autres antipsychotiques, la quétiapine n'induit pas d'augmentation soutenue du taux de prolactine, ce qui est considéré comme une caractéristique des antipsychotiques atypiques. Dans un essai clinique à doses multiples fixes, chez des patients schizophrénes, il n'y a pas eu de différence du taux de prolactine en fin d'étude avec les doses limites recommandées de quétiapine, comparé au placebo.
Dans le traitement d'épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a été plus efficace que le placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines, dans deux essais durant lesquels elle était administrée en monothérapie. Les études long-terme n'ont pas montrée d'effet de la quétiapine à prévenir les épisodes maniaques ou dépressifs. Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium pendant des épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées; cependant, l'association thérapeutique a été bien tolérée. Les données ont mis en évidence un effet additif à la semaine 3. Une seconde étude n'a pas démontré d'effet additif à la semaine 6.
La dernière dose médiane moyenne de quétiapine à la dernière semaine chez les patients répondeurs était de l'ordre de 600 mg/jour et approximativement 85 % de ces patients recevaient des doses comprises entre 400 et 800 mg/jour.
Dans 4 essais cliniques de 8 semaines chez des patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères liés à un trouble bipolaire I ou II, la quétiapine aux doses de 300 mg et 600 mg était significativement supérieur au placebo sur les critères principaux d'efficacité: amélioration moyenne selon le score MADRS et pour une réponse définie comme une amélioration d'au moins 50 % du score total MADRS par rapport au score initial. Il n'y a pas eu de différence en ce qui concerne l'ampleur de l'effet entre les patients qui avaient reçu la dose de 300 mg de quétiapine et ceux qui avaient reçu celle de 600 mg.
Dans deux de ces études, durant la phase d'extension, il a été démontré que le traitement à long terme des patients qui avaient répondu à une dose de 300 ou 600 mg de quétiapine était efficace comparé au placebo sur les symptômes dépressifs, mais non sur les symptômes maniaques.
Dans deux études de prévention de récidive évaluant la quétiapine en association avec des médicaments stabilisateurs de l'humeur chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l'association avec la quétiapine a donné de meilleurs résultats que les médicaments stabilisateurs de l'humeur en monothérapie au niveau du temps avant récidive d'un épisode thymique (maniaque, mixte ou dépressif). La quétiapine était administrée deux fois par jour à raison d'un total de 400 mg à 800 mg par jour en association avec le lithium ou le valproate.
Les essais cliniques ont montré que la quétiapine est efficace dans la schizophrénie et la manie lorsqu'elle est administrée deux fois par jour, bien qu'elle ait une demi-vie pharmacocinétique d'environ 7 heures. Ceci est conforté par les données d'une étude de tomographie par émission de positons (PET), qui a identifié que, pour la quétiapine, l'occupation des récepteurs 5HT2- et D2 était maintenue pendant 12 heures au maximum. L'innocuité et l'efficacité de doses dépassant 800 mg/jour n'ont pas été évaluées.
L'efficacité à long terme de la quétiapine dans la prévention des récidives schizophréniques n'a pas encore été vérifiée dans le cadre d'essais cliniques en double-aveugle. Dans des essais ouverts, chez des patients schizophréniques, la quétiapine a prolongé l'amélioration clinique en poursuivant le traitement chez les patients qui avaient bien répondu au traitement initial, ce qui suggère qu'elle est efficace, dans une certaine mesure, à long terme.
Durant une étude à long terme avec des patients schizophrénes stabilisés par de la quétiapine en comprimés à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine s'est montrée plus efficace que le placebo sur la prévention des récidives. Le risque estimé de récidive après des traitements de 6 mois était de 14,3 % dans le groupe traité par quétiapine et de 68,2 % dans celui sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Il n'y a eu aucune observation supplémentaire d'événement indésirable associée au traitement par comprimés à libération prolongée de quétiapine sur une période allant jusqu'à 9 mois (médiane: 7 mois). En particulier, il n'y a pas eu plus d'effets indésirables associés aux SEP et au gain de poids rapportés avec le traitement par comprimés à libération prolongée de quétiapine à long terme.
Dans les essais en monothérapie contrôlés contre placebo chez des patients dont le nombre initial de neutrophiles était ≥ 1,5 x 109/l, l'incidence d'au moins une occurrence d'un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l était de 1,72 % chez les patients traités par la quétiapine, comparé à 0,73 % chez ceux traités par placebo. Dans tous les essais cliniques (contrôlés contre placebo, ouverts, avec comparateur actif, chez des patients dont le nombre initial de neutrophiles était ≥1,5 x 109/l), l'incidence d'au moins une occurrence d'un nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l était de 0,21 % chez les patients traités par la quétiapine et de 0 % chez ceux traités par placebo et l'incidence d'un nombre de neutrophiles compris entre ≥ 0,5 et < 1,0 x 109/l était de 0,75 % chez les patients traités par la quétiapine et de 0,11 % chez ceux traités par placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée et largement métabolisée. La biodisponibilité de la quétiapine n'est pas significativement modifiée lorsqu'elle est administrée au moment du repas. La quétiapine se lie à environ 83 % aux protéines plasmatiques. Les concentrations molaires maximales à l'état stationnaire du métabolite actif N-désalkyl-quétiapine équivalent à 35 % de celles observées pour la quétiapine. Les demi-vies d'élimination de la quétiapine et de la N-désalkyl-quétiapine sont respectivement approximativement de 7 et 12 heures.
La pharmacocinétique de la quétiapine et de la N-désalkyl-quétiapine est linéaire avec toutes les doses limites approuvées. La cinétique de la quétiapine ne diffère pas entre les hommes et les femmes.
La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est environ 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultes d'un âge compris entre 18 et 65 ans.
La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite d'environ 25 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73m2), mais les valeurs individuelles de la clairance ne dépassent pas les limites pour les sujets non insuffisants rénaux. Moins de 5 % de la fraction de dose molaire moyenne de quétiapine à l'état libre et du métabolite plasmatique humain actif N-désalkyl-quétiapine sont excrétés dans les urines.
La quétiapine subit un fort métabolisme hépatique, avec une molécule mère correspondant à moins de 5 % de la substance associée au médicament, sous forme inchangée, dans les urines ou les selles, après l'administration de quétiapine radiomarquée. Approximativement 73 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines et 21 % dans les selles. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 % chez les personnes présentant une insuffisance hépatique connue (cirrhose alcoolique stable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on s'attend à ce que les taux plasmatiques soient élevés dans la population des insuffisants hépatiques. Il sera parfois nécessaire d'ajuster la dose chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Les examens in vitro ont établi que l'enzyme CYP3A4 est la principale enzyme qui se charge du métabolisme médié par le cytochrome P450 de la quétiapine. Le métabolite N-désalkyl-quétiapine est principalement formé et éliminé par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4.
Il a été observé que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la N-désalkyl-quétiapine) sont, in vitro, de faibles inhibiteurs des activités des enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450. In vitro, l'inhibition CYP n'est observée qu'à des concentrations 5 à 50 fois supérieures à celles observées avec des doses comprises entre 300 et 800 mg/jour chez l'humain. Selon ces résultats in vitro, il est bien peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine et d'autres substances actives résulte en une inhibition médicamenteuse cliniquement significative du métabolisme médié par le cytochrome P450 du ou des autre(s) substance(s) active(s). D'après les études animales, il semblerait que la quétiapine puisse induire les enzymes du cytochrome P 450. Ceci dit, dans une étude sur les interactions chez des patients atteints de psychose, aucune amplification de l'activité du cytochrome P450 n'a été observée après l'administration de la quétiapine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'y a eu aucun signe de génotoxicité dans une série d'études de génotoxicité in vitro et in vivo. Chez les animaux de laboratoire et avec un taux d'exposition cliniquement pertinent, on a observé les écarts suivants, qui n'ont d'ailleurs pas encore été confirmés dans le cadre d'études cliniques à long terme:
Chez le rat, on a observé un dépôt pigmentaire dans la thyroïde; chez le singe Cynomolgus, on a observé une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, une baisse du taux plasmatique de T3, une baisse de la concentration d'hémoglobine et une baisse du nombre de globules rouges et de globules blancs; et chez le chien, on a observé une opacité du cristallin et des cataractes.
En prenant ces observations en compte, il est nécessaire de faire la part des choses entre les bénéfices du traitement par la quétiapine et les risques pour le patient en matière de tolérance.
Lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carboxyméthylamidon sodique (de type A) (provenant d'amidon de pomme de terre), povidone K 29/32, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Pelliculage
Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde d'hydroxyde de fer jaune (E 172).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
6, 20, 30, 50, 60 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
REGIOMEDICA GMBH
TEICHSTR. 66
D-79539 LORRACH
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 346 991-5 ou 34009 346 991 5 3: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 992-1 ou 34009 346 992 1 4: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 993-8 ou 34009 346 993 8 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 994-4 ou 34009 346 994 4 3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 996-7 ou 34009 346 996 7 2: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 997-3 ou 34009 346 997 3 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 346 999-6 ou 34009 346 999 6 2: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
· 347 000-2 ou 34009 347 000 2 6: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.