RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/10/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE HIKMA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc cassé, rond, biconvexe, portant la mention E25 gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EXEMESTANE HIKMA est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez les femmes ménopausées dont la tumeur exprime des récepteurs aux estrogènes et qui ont préalablement reçu un traitement adjuvant initial par tamoxifène pendant 2 à 3 ans.

EXEMESTANE HIKMA est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez les femmes ménopausées naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-estrogènes. L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes, personnes âgées

La dose d'EXEMESTANE HIKMA recommandée est de 1 comprimé de 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE HIKMA doit être maintenu jusqu'à la fin des cinq années de l'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'EXEMESTANE HIKMA). Il sera interrompu plus tôt en cas de rechute tumorale.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE HIKMA doit être poursuivi jusqu'à l'apparition de signes de progression tumorale.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants

EXEMESTANE HIKMA n'est pas indiqué chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Les comprimés d'EXEMESTANE HIKMA sont contre-indiqués en cas d'hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients, en cas de préménopause ou en cas de grossesse ou d'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EXEMESTANE HIKMA ne doit pas être administré chez la femme en préménopause. Des dosages de la LH, de la FSH et de l'estradiol seront donc éventuellement à effectuer pour confirmer la ménopause en fonction des signes cliniques observés.

EXEMESTANE HIKMA doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse ainsi qu'une augmentation du taux de fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l'exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur l'efficacité thérapeutique de traitements visant à corriger la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par l'exémestane doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des données obtenues in vitro montrent que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Lors d'une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Une étude d'interaction entre l'exémestane, en dose unique de 25 mg, et la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, à la dose de 600 mg/jour, a révélé que l'aire sous la courbe (ASC) de l'exémestane était réduite de 54 % et la C_max de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane: rifampicine, anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

L'exémestane doit être utilisé avec prudence en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et dont la marge thérapeutique est étroite. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation concomitante de l'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes dans la mesure où ceux-ci pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'utilisation de l'exémestane chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l'exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l'exémestane passe dans le lait maternel. L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin expliquera la nécessité de mettre en place une contraception adaptée aux patientes susceptibles d'être enceintes, y compris les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, et ce jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas d'endormissement, de somnolence, d'asthénie et de sensations vertigineuses ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que la survenue de tels effets peut altérer leur capacité, physique et/ou intellectuelle, à utiliser une machine ou conduire une voiture.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose standard de 25 mg/jour, l'exémestane a été bien toléré dans l'ensemble, et les effets indésirables observés sont généralement restés légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane à la suite d'un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés consistent en bouffées de chaleur au visage et au cou (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population générale des patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés consistent en bouffées de chaleur au visage et au cou (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peuvent être imputés aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur au visage et au cou, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (> 10 %), fréquent (> 1 %, ≤ 10 %), peu fréquent (> 0,1 %, ≤ 1 %), rare (> 0,01 %, ≤ 0,1 %).

^(*)Comprend: arthralgies, et moins fréquemment, douleur d'un membre, arthrose, dorsalgie, arthrite, myalgie et raideur articulaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des thrombopénies et des leucopénies ont été rapportées dans de rares cas. Il a parfois été observé une diminution des lymphocytes chez environ 20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier celles présentant déjà une lymphopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas évolué significativement et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés lors des études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires

Il a été observé une élévation des paramètres de la fonction hépatique incluant les enzymes hépatiques, la bilirubine et les phosphatases alcalines.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et affections prédéfinis dans l'étude du cancer du sein à un stade précoce (étude IES), tels qu'ils ont été rapportés chez les patientes pendant le traitement et jusqu'à 30 jours après son arrêt, et ce indépendamment de leur causalité.

Lors de l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques observés dans les groupes de traitement par exémestane et par tamoxifène a été respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été relevée concernant les événements cardiovasculaires, y compris l'hypertension artérielle (9,9 % contre 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % contre 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Lors de l'étude IES, l'exémestane a été associé à une incidence plus élevée des hypercholestérolémies, comparativement au tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, réalisée chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (n = 73) ou un placebo (n = 73) pendant 24 mois, l'exémestane a été associé à une baisse moyenne de 7 à 9 % du HDL-cholestérol plasmatique qui, à l'inverse, était augmenté de 1 % sous placebo. Il a également été observé une réduction de 5 à 6 % de l'apolipoprotéine A1 dans le groupe exémestane, contre 0 à 2 % pour le placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL-cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine A) s'est révélé très similaire dans les deux groupes de traitement. L'importance clinique de ces résultats n'est pas élucidée.

Dans l'étude IES, les ulcères gastriques ont été plus fréquents dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (0,7 % contre < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes sous exémestane présentant un ulcère gastrique ont reçu un traitement concomitant par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché

Affections hépatobiliaires: Hépatite, hépatite cholestatique.

Les réactions étant rapportées sur la base du volontariat à partir d'une population de taille indéfinie, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec la prise du médicament de manière fiable.

4.9. Surdosage

Des essais cliniques ont été réalisés lors desquels exémestane était administré en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains de sexe féminin et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Ces posologies ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible d'entraîner des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et chez le chien, la mort est survenue après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général, comprenant un contrôle régulier des signes vitaux et une surveillance étroite de la patiente, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS , THERAPEUTIQUE ENDOCRINE, ANTIHORMONES ET APPARENTES, INHIBITEURS ENZYMATIQUES, Code ATC: L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par transformation des androgènes en estrogènes dans les tissus périphériques, grâce à une enzyme, l'aromatase. La carence en estrogènes obtenue par inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l'exémestane par voie orale a abaissé significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, la suppression maximale des estrogènes (> 90 %) étant observée à une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein et traitées à la dose de 25 mg/jour, l'aromatisation a été réduite de 98 % dans l'ensemble de l'organisme.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement à doses élevées. Lors des études utilisant des doses quotidiennes multiples, l'exémestane n'a eu aucun effet décelable sur la synthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, démontrant ainsi sa sélectivité quant aux autres enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse.

Une substitution glucocorticoïde ou minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été relevée, même à faibles doses. Cet effet est toutefois prévisible compte tenu de la classe pharmacologique. Il résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes stimulant la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec récepteurs positifs aux estrogènes ou récepteurs inconnus, les patientes sans rechute après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène se sont vues attribuer par randomisation soit l'exémestane (25 mg/jour) soit le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 3 à 2 ans, la durée totale recherchée du traitement hormonal étant de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement d'environ 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, les résultats montrent que le traitement séquentiel comprenant l'exémestane, instauré après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans rechute, comparativement à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse révèle que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio: 0,76; p = 0,00015). Cet effet bénéfique de l'exémestane sur la survie sans rechute observé par rapport au tamoxifène est indépendant du statut ganglionnaire ou de l'existence d'une chimiothérapie antérieure.

L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec l'exémestane (222 décès) comparativement au tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362), ce qui représente une réduction de 15 % du risque de décès en faveur de l'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale: 0,77; test du Chi² de Wald: p = 0,0069) a été observée pour l'exémestane, comparativement au tamoxifène, après ajustement en fonction des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un traitement hormonal substitutif (THS) et utilisation de bisphosphonates).

Le tableau ci-dessous résume les principaux résultats d'efficacité obtenus chez l'ensemble des patientes (population en intention de traiter) et chez les patientes atteintes d'un cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes:

*Test du Logrank; patientes RE⁺ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes;

^aLa survie sans rechute est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, la survenue d'un cancer du sein controlatéral ou le décès quelle qu'en soit la cause;

^bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, la survenue d'un cancer du sein controlatéral ou le décès dû au cancer du sein;

^cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première apparition de récidive à distance ou le décès dû au cancer du sein;

^dLa survie globale est définie comme étant la survenue du décès, quelle qu'en soit la cause.

Dans l'analyse complémentaire effectuée sur le sous-groupe de patientes chez lesquelles la tumeur exprimait des récepteurs aux estrogènes ou dont les récepteurs étaient inconnus, le hazard ratio de la survie globale non ajusté était de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une sous-étude sur l'os montrent que les femmes traitées par exémestane à la suite d'un traitement de 2 à 3 ans par tamoxifène présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures survenues au cours des 30 mois de traitement est plus élevée chez les patientes traitées par exémestane que chez celles ayant reçu le tamoxifène (soit 4,5 % contre 3,3 %, p = 0,038).

Les résultats d'une sous-étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de 33 % de l'épaisseur de l'endomètre chez les patientes traitées par exémestane, alors qu'aucune variation notable n'est observée chez les patientes sous tamoxifène. L'endomètre épaissi, rapporté au début du traitement à l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) chez 54 % des patientes traitées par exémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Lors d'une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant/revue par des experts indépendants, l'exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a montré qu'il permettait un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai de progression et du délai avant échec thérapeutique, comparativement à un traitement hormonal de référence par acétate de mégestrol. Les patientes de l'étude étaient ménopausées et atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé qui avait évolué après ou pendant un traitement par tamoxifène, ce traitement ayant été administré en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale des comprimés EXEMESTANE HIKMA, l'exémestane est rapidement absorbé. Une grande partie de la dose est absorbée par voie digestive. La biodisponibilité absolue n'est pas connue chez l'homme, mais on suppose qu'elle est limitée par un effet de premier passage hépatique important. Un effet similaire a été observé chez le rat et chez le chien, entraînant une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les pics de concentration plasmatique de 18 ng/ml sont atteints en 2 heures. La prise concomitante d'aliments a pour effet d'augmenter de 40 % la biodisponibilité.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 l. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est de 24 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux hématies.

Après administration répétée, l'exémestane s'accumule conformément à ce qu'on pouvait attendre.

Métabolisme et excrétion

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP 3A4 et/ou réduction du groupe 17-céto par aldocétoréductase suivie d'une conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont inactifs ou l'inhibition de l'aromatase est inférieure à celle du produit inchangé.

La quantité de produit éliminée sous forme inchangée dans les urines est de 1 %. Des quantités égales (40 %) d'exémestane marqué au ¹⁴C sont éliminées dans les urines et les selles au bout d'une semaine.

Populations particulières

Age: Il n'a pas été observé de corrélation significative entre les concentrations systémiques de l'exémestane et l'âge des sujets.

Insuffisance rénale:

Chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/min), les concentrations systémiques de l'exémestane sont deux fois plus élevées que chez les volontaires sains.

Compte tenu du profil de tolérance de l'exémestane, aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les concentrations de l'exémestane sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les volontaires sains. Compte tenu du profil de tolérance de l'exémestane, aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicologie: Les résultats des études de toxicologie, à doses répétées, réalisées chez le rat et le chien, étaient généralement imputables à l'activité pharmacologique de l'exémestane, comme par exemple les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, le rein ou le système nerveux central) n'ont été observés qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme et ont peu de signification clinique.

Mutagenèse: L'exémestane s'est montré dépourvu d'effet génotoxique sur les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. Bien que l'exémestane ait eu un effet clastogène sur les lymphocytes in vitro, cet effet n'a pas été retrouvé dans deux études réalisées in vivo.

Toxicologie de la reproduction: L'exémestane a eu un effet embryotoxique chez le rat et le lapin à des expositions systémiques semblables à celles obtenues chez l'homme à la dose de 25 mg/jour. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence.

Cancérogenèse: Aucune tumeur liée au traitement n'a été observée lors d'une étude de carcinogenèse d'une durée de deux ans menée chez le rat femelle. Chez le rat mâle, il a été mis fin à l'étude à la 92^ème semaine pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Lors d'une étude de carcinogenèse de deux ans effectuée chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée chez les deux sexes aux doses intermédiaires et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Ce résultat est jugé en relation avec l'induction des enzymes microsomales hépatiques; il a été observé chez la souris mais non lors des essais cliniques réalisés. De plus, une augmentation de l'incidence des adénomes des tubules rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Cette augmentation est considérée comme étant spécifique à l'espèce et au sexe. Elle survient à une dose entraînant une exposition égale à 63 fois celle correspondant à la dose thérapeutique chez l'homme. Aucun des effets observés n'est jugé cliniquement pertinent pour le traitement des patientes par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, carboxyméthylamidon sodique (type A), hypromellose E5, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Opadry 03B58900 blanc (hypromellose (6cp), macrogol 400, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, Nº 8, 8A E 8B - FERVENCA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 967-5 ou 34009 494 967 5 4: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.