RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/12/2010
TERBINAFINE ORCHID EUROPE 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 250 mg de terbinafine (sous forme de 281,29 mg de chlorhydrate de terbinafine).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
Comprimé biconvexe, de forme ronde, de couleur rose pâle avec une surface marbrée gravée «250» sur une face et présentant une barre de cassure sur l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des infections fongiques de la peau causée par des dermatophytes sensibles à la terbinafine en cas de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis lorsque le traitement oral est estimé approprié du fait du site, de la sévérité ou l'étendue de l'infection.
Traitement de l'onychomycose causée par des dermatophytes sensibles à la terbinafine.
Il convient de suivre les recommandations officielles, concernant l'utilisation et la prescription appropriées de médicaments antifongiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose habituelle est de 250 mg une fois par jour, cependant la durée du traitement variera en fonction des signes et de la sévérité de l'infection.
Infections de la peau :
Durée du traitement
Les durées possibles des traitements sont les suivantes:
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Tinea pedis (de type interdigital, plantaire/mocassin): |
2 à 6 semaines |
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Tinea corporis: |
2 à 4 semaines |
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Tinea cruris: |
2 à 4 semaines |
Onychomycoses:
La durée du traitement varie généralement entre 6 semaines et 3 mois. Dans la plupart des cas, un traitement de 6 semaines suffit pour l'onychomycose des ongles des doigts. En ce qui concerne l'onychomycose des ongles des orteils, 12 semaines de traitement suffisent généralement. Toutefois, les patients dont les ongles poussent lentement peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). Il se peut que la résolution clinique complète n'intervienne que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ce délai correspond au temps nécessaire pour la croissance d'un ongle sain.
Personnes âgées:
Aucun élément ne suggère que les patients âgés souffrent d'effets secondaires différents ou aient besoin de posologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. Une possible insuffisance hépatique ou rénale doit être considérée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale:
Les patients ayant une fonction rénale réduite (clearance à la créatinine < 50 ml/mn ou créatinine sérique > 300 µmol/l) devront prendre la moitié de la dose habituelle (voir rubrique 4.3).
Méthode d'administration
Le comprimé doit être avalé en entier avec de l'eau avec ou sans nourriture.
La Terbinafine est contre-indiquée chez les patients souffrant de
· hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
· insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament n'a pas été étudié et n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.2). Des études pharmacocinétiques à une dose unique chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante ont montré que la clairance de la terbinafine peut être réduite de 50 %. Lorsque le bénéfice est supérieur aux risques, une dose plus faible doit être mise en place en cas d'insuffisance hépatique.
Rarement, des cas de cholestases et d'hépatites ont été rapportés; Celles-ci sont observées généralement dans les deux mois suivant le début du traitement. Très rarement, la terbinafine peut engendrer une défaillance hépatique chez les patients ayant ou non une maladie hépatique préexistante, qui peut conduire à une transplantation du foie ou la mort (hépatotoxicité). Il est recommandé de déterminer la concentration des transaminases sériques avant de commencer une thérapie; elle peut indiquer une maladie hépatique aiguë ou préexistante. Si un patient présente des signes ou des symptômes qui suggèrent un disfonctionnement hépatique tels que prurit, nausées persistantes, anorexie ou fatigue, jaunisse, vomissements, fatigue, douleurs abdominales ou urines foncées, ou selles pâles, l'origine hépatique doit être vérifiée et le traitement à la terbinafine doit être immédiatement interrompu.
La Terbinafine doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant de psoriasis car des cas très rares d'exacerbation du psoriasis ont été rapportés.
La Terbinafine doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Les patients souffrant d'une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine ≥ 30 < 50 ml/min ou créatinine sérique de > 300 µmol/l) doivent prendre la moitié de la dose normale.
De très rares cas d'agranulocytose et de syndrome de Lyell peuvent se produire chez les patients traités par la terbinafine administrée par voie orale. Par conséquent, les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et consulter un médecin en cas de survenue des symptômes suivants: fièvre élevée, angine ou autre infection, prurit, atteinte cutanée disséminée ou touchant les muqueuses (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par les médicaments inducteurs du métabolisme du cytochrome P450 (tels que la rifampicine) et ralentie par les médicaments inhibiteurs de ce métabolisme (tels que la cimétidine). En cas d'administration concomitante de ces médicaments, il pourra être nécessaire d'ajuster en conséquence la dose de terbinafine.
Les études in vitro ont toutefois montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par la CYP2D6. Cette observation in vitro peut être cliniquement pertinente pour les médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ATC), les β-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les agents antiarrhythmiques (ex. flécaïnide, propafénone) et les inhibiteurs de l'oxydase monoamine (MAO-Is) de type B. Ces patients doivent être surveillés avec précaution. On a montré in vitro que la terbinafine est métabolisée par au moins 7 iso-enzymes CYP, principalement par les iso-enzymes CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19.
D'autres études réalisées in vitro et chez des volontaires sains suggèrent que la terbinafine montre un potentiel négligeable à inhiber ou induire la clairance de médicaments qui sont métabolisés via d'autres enzymes du cytochrome P450 (ex. cyclosporine, tolbutamide, terfénadine, triazolam, contraceptifs oraux). Cependant, des cas de troubles menstruels (métrorragie et cycle irrégulier) ont été observés chez des patients prenant de façon concomitante de la Terbinafine et des contraceptifs oraux.
Les études de toxicité fœtale et de fertilité chez l'animal suggèrent l'absence d'effets secondaires.
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la terbinafine chez les femmes enceintes. Par conséquent, la Terbinafine ne doit pas être donnée durant la grossesse.
La terbinafine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, la terbinafine ne doit pas être administrée aux femmes qui allaitent.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La Terbinafine n'a pas d'influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Les effets indésirables sont donnés ci-dessous par ordre de fréquence:
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Très fréquent: |
(≥ 1/10) |
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Fréquent: |
(≥ 1/100 à < 1/10) |
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Peu fréquent: |
(≥ 1/1 000 à < 1/100) |
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Rare: |
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) |
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Très rare: |
(< 1/10 000) |
Indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été observés:
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Catégorie de système d'organes |
Effet indésirable dû au médicament |
Fréquence |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Agranulocytose, neutropénie, thrombocytopénie |
Très rare |
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Pancytopénie |
Très rare |
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Affections du système immunitaire |
Incidence de réactions allergiques (y compris anaphylaxie) |
Rare |
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Manifestation ou aggravation du lupus érythémateux systémique ou cutané |
Très rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie (perte de l'appétit) |
Fréquent |
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Affections psychiatriques |
Anxiété, dépression |
Très rare |
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Affections du système nerveux |
Maux de tête |
Fréquent |
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Etourdissement, hypoesthésie, paresthésie |
Rare |
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Vertige |
Très rare |
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Affections gastro-intestinaux |
Sensation d'être rassasié, douleurs abdominales légères, diarrhée, dyspepsie, nausées |
Fréquent |
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Agueusie ou dysgueusie (un âge de plus de 65 ans et un faible indice de masse corporelle constituent des facteurs de risque) généralement réversible dans les semaines ou mois suivant la cessation du traitement |
Peu fréquent |
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De très rares cas d'altération prolongée du goût ont été rapportés, entraînant parfois une diminution de la consommation de nourriture et une perte de poids significative |
Très rare |
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Affections hépatobiliaires |
Le dysfonctionnement hépatobiliaire, particulièrement une cholestase, et dans de rares cas une défaillance hépatique, qui dans certains cas a engendré une transplantation hépatique ou la mort (voir rubrique 4.4) |
Rare |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rougeur, urticaire |
Très fréquent |
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Des réactions cutanées graves (ex. érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique photosensibilité et œdème angio-neurotique) ont été rapportées. Si un érythème cutané progressif se développe, le traitement doit être interrompu. |
Très rare |
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Affections musculosquelettiques, troubles du tissu conjonctif et des os. |
Arthralgie et myalgie |
Très fréquent |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Troubles menstruels, métrorragie |
Très rare |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue, malaise |
Rare |
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Investigations |
Augmentation du niveau d'enzymes hépatiques (voir section 4.4) |
Fréquent |
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Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés.
Symptômes:
Maux de tête, nausées, douleur épigastrique et vertiges.
Traitement:
Le traitement recommandé pour un surdosage consiste en l'élimination du médicament principalement par l'administration de charbon activé, et en l'administration d'une thérapie symptomatique de soutien si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES: ANTIFONGIQUES A USAGE SYSTEMIQUE.
Code ATC: D01BA02.
La terbinafine est un allylamine qui possède un grand spectre d'activité antifongique. A des concentrations faibles, la terbinafine est fongicide contre les dermatophytes, les moisissures et certains champignons dimorphiques. L'activité contre les levures est fongicide ou fongistatique en fonction des espèces.
Mécanisme d'action:
La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérols fongiques à une étape précoce. Cela conduit à un déficit en ergostérol et à l'accumulation intracellulaire de squalène, avec pour conséquence la mort des cellules fongiques. La terbinafine agit par inhibition de la squalène époxydase dans la membrane cellulaire fongique.
La squalène epoxydase est une enzyme qui n'est pas liée au système du cytochrome P450. La terbinafine ne modifie donc pas le métabolisme des hormones ou d'autres médicaments.
Lorsqu'il est administré par voie orale, le médicament se concentre dans la peau, les ongles et le cheveu/poil à des concentrations associées à l'activité fongicide. Il y est encore présent 15 à 20 jours après l'arrêt du traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une dose unique de 250 mg de Terbinafine résulte en des concentrations plasmatiques moyennes au pic de 0,97 µg/ml dans les 2 heures suivant l'administration. La demi-vie d'absorption est de 0,8 heure et la demi-vie de distribution est de 4,6 heures. La terbinafine se lie fortement avec les protéines plasmatiques (99 %). Elle diffuse rapidement à travers le derme et se concentre dans le stratum corneum lipohilique.
La terbinafine est aussi sécrétée dans le sébum, atteignant ainsi de hautes concentrations dans les follicules des cheveux/poils, et dans les peaux riches en poils et sébum. Des données montrent aussi que la terbinafine est distribuée à l'intérieur de l'ongle dans les premières semaines après le début de la thérapie.
La terbinafine est rapidement métabolisée par 7 iso-enzymes du type CYP, principalement CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19.
La biotransformation engendre des métabolites sans activité antifongique, qui sont excrétés principalement dans l'urine. La demi-vie d'élimination est de 17 heures. Aucune accumulation dans le plasma n'a été observée.
Aucun changement dépendant de l'âge n'a été observé dans la pharamcocinétique mais la vitesse d'élimination peut être réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, résultant en des concentrations sanguines de terbinafine plus élevées.
La biodisponibilité est d'environ 80 %, ce qui n'est que légèrement modifié par la nourriture et par conséquent un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études à long terme (jusqu'à 1 an) chez les rats et les chiens, aucun effet toxique marqué n'a été observé chez aucune des deux espèces jusqu'à des doses orale d'environ 100 mg/kg par jour. A des doses orales élevées, le foie et peut-être les reins aussi ont été identifiés comme des organes cibles potentiels.
Dans une étude de cancérogénicité de deux ans par voie orale chez les souris, aucune découverte néoplastique ou autre découverte anormale attribuable au traitement n'ont été faites, jusqu'à des doses de 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg par jour. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans par voie orale chez les rats, une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée chez les mâles à la posologie la plus élevée de 69 mg/kg par jour. Il a été montré que ces observations, qui pourraient être liées à une prolifération des peroxysomes, sont spécifiques de cette espèce animale car non retrouvées dans l'étude de carcinogénicité chez la souris ou dans d'autres études menées chez la souris, le chien ou le singe.
Au cours des études à hautes doses orales de terbinafine chez le singe, des irrégularités de réfraction au niveau de la rétine ont été notées aux posologies les plus élevées (dose sans effet toxique 50 mg/kg). Ces irrégularités, non accompagnées de modifications histologiques, étaient associées à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire et ont disparu à l'arrêt du traitement.
Une batterie standard de tests de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'a révélé aucun potentiel mutagène ou clastogène du produit.
Aucun effet indésirable se rapportant à la fertilité ou aux autres paramètres de la reproduction n'a été observé dans des études sur les rats et les lapins.
Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 42 ou 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ORCHID EUROPE LTD.
BUILDING 3, CHISWICK PARK, 566 CHISWICK HIGH ROAD,
CHISWICK, LONDON, W4 5YA
ROYAUME-UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 491 475-4 ou 34009 491 475 4 0: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 491 476-0 ou 34009 491 476 0 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 550-4 ou 34009 577 550 4 1: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 577 551-0 ou 34009 577 551 0 2: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.
Médicament soumis à prescription médicale.