RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/11/2010
SIBELIUM 10 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flunarizine dichlorhydrate ............................................................................................................... 11,78 mg
Quantité correspondant en flunarizine .............................................................................................. 10,00 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire: lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de fond de la migraine lorsque les autres thérapeutiques sont inefficaces ou mal tolérées.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes de moins de 65 ans:
5 mg (1/2 comprimé) par jour le soir, pendant 4 à 8 semaines.
En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considéré comme non répondeur et le traitement sera arrêté.
En cas de réponse clinique insuffisante, une augmentation de la dose à 10 mg (1 comprimé) par jour pourra être envisagée en fonction de la tolérance.
Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.
Adultes de plus de 65 ans:
5 mg (1/2 comprimé) par jour, le soir, pendant 4 à 8 semaines.
En l'absence de réponse au bout de 8 semaines le patient sera considéré comme non répondeur et le traitement sera arrêté.
Ne pas dépasser une durée de traitement de plus de 6 mois.
Enfants de plus de 10 ans, à titre exceptionnel lorsque la migraine est invalidante: 5 mg/jour (1/2 comprimé) le soir. La durée de traitement ne devra pas dépasser 2 mois.
Mode d'administration
En raison des risques de somnolence et de sédation, il est préférable de prendre le médicament le soir au coucher.
Ce médicament NE DOIT PAS être utilisé dans les cas suivants:
· Maladie de Parkinson.
· Antécédents de symptômes extrapyramidaux.
· Antécédents de syndrome dépressif.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La flunarizine pouvant induire des symptômes extrapyramidaux et révéler un syndrome parkinsonien, elle devra être utilisée avec précaution chez le sujet âgé.
Le délai d'apparition du syndrome extrapyramidal peut être long (environ 1 an). Ils sont en général non graves mais peuvent persister plusieurs mois après l'arrêt du traitement (délai de régression moyen 3 mois). L'amélioration peut être incomplète et la mise en route d'un traitement antiparkinsonien nécessaire. Dans certains cas, les symptômes peuvent persister malgré le traitement.
Des cas de syndrome dépressif ont été rapportés fréquemment. Ils apparaissent entre 5 à 8 mois après la mise en route du traitement. En général non graves cependant dans certains cas, la prescription d'antidépresseurs et/ou une hospitalisation peut s'avérer nécessaire.
Possibilité d'une prise de poids lors d'un traitement par la flunarizine.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1, sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Autres
+ Topiramate
La pharmacocinétique de la flunarizine n'est pas modifiée par le topiramate. Lors de l'administration de la flunarizine avec 50 mg de topiramate toutes les 12 heures, une augmentation de 16 % de l'exposition systémique à la flunarizine a été observée chez les patients migraineux comparable à une augmentation de 14 % observée chez les patients traités par la flunarizine seule. La pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre n'est pas modifiée par la flunarizine.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la flunarizine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la flunarizine pendant la grossesse.
Des études chez le chien ont montré que la flunarizine est excrétée dans le lait maternel.
En l'absence de données chez l'homme, l'allaitement est déconseillé chez les patients traités par la flunarizine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
La sécurité d'emploi de SIBELIUM a été évaluée chez 247 patients traités par la flunarizine qui ont participé à deux essais contrôlés versus placebo, l'un dans le traitement de la migraine, l'autre dans le traitement des vertiges, ainsi que chez 476 patients traités par la flunarizine participant à deux essais contrôlés versus un comparateur actif dans le traitement des vertiges et/ou de la migraine (l'indication dans le traitement des vertiges a été retirée, la balance bénéfice/risque étant défavorable). Sur la base des données de sécurité poolées issues de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 4 %) ont été: prise de poids (11 %), somnolence (9 %), dépression (5 %), augmentation de l'appétit (4 %) et rhinite (4 %).
Les effets indésirables rapportés avec l'utilisation de SIBELIUM au cours des essais cliniques (incluant les effets mentionnés ci-dessus) et après commercialisation sont regroupés dans le tableau ci-après. Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante:
· Très fréquent: ≥ 1/10
· Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10
· Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100
· Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
· Très rare: < 1/10 000
· Inconnu: Ne pouvant être estimée à partir des données disponibles
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Effets Indésirables |
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Fréquences d'apparition |
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Système Organe Classe |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Inconnu |
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Infections et infestations |
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Rhinite |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Augmentation de l'appétit |
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Affections psychiatriques |
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Syndrome dépressif (voir rubrique 4.4); |
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Affections du système nerveux |
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Somnolence dont léthargie et insomnie |
Coordination anormale; |
Akathisie; |
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Affections gastro-intestinales |
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Constipation; |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Hyperhidrose |
Eruption cutanée |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Myalgie |
Contractions musculaires |
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Affections des organes de reproduction et des seins |
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Douleur mammaire |
Ménorragie; |
Galactorrhée |
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Manifestations générales et anomalies au site d'administration |
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Asthénie |
Œdème périphérique |
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Investigations |
Prise de poids |
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Quelques cas de surdosages aigus ont été rapportés (doses supérieures à 600 mg).
Les principaux symptômes observés sont sédation, agitation, tachycardie.
Le traitement consiste en: administration de charbon, lavage gastrique, traitement symptomatique.
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
AUTRES ANTIMIGRAINEUX.
Code ATC: N02CX.
(N: Système nerveux central).
Son utilisation dans le traitement de fond de la migraine reposerait en outre sur les propriétés suivantes:
· Elle s'oppose de façon sélective à l'entrée des ions calciques dans la cellule, ce qui se traduit par:
o Sur le plan cellulaire, une protection vis-à-vis de la surcharge calcique et de ses conséquences nocives.
o Au niveau des fibres musculaires lisses des parois artérielles, une inhibition du spasme vasculaire engendré par les amines vasopressives libérées par l'endothélium et les plaquettes. Cet effet est particulièrement sensible dans les territoires artériels carotidiens internes et vertébrobasilaires.
o Sur le plan rhéologique, une meilleure déformabilité des globules rouges entraînant une amélioration de la microcirculation.
· Elle possède une action antihistaminique H1.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La flunarizine est bien absorbée atteignant un pic des concentrations plasmatiques en 2-4 heures et l'état d'équilibre en 5-6 semaines.
Absorption
La flunarizine est bien absorbée (> 80 %) au niveau du tractus gastro-intestinal, atteignant le pic des concentrations plasmatiques 2 à 4 heures après administration orale. Dans des conditions d'acidité gastrique réduite (pH gastrique plus élevé), la biodisponibilité peut être plus faible.
Distribution
La liaison de la flunarizine aux protéines plasmatiques est > 99 %. Elle a un large volume de distribution d'environ 78 L/kg chez les sujets sains et d'environ 207 L/kg chez les patients épileptiques indiquant une distribution importante dans le compartiment extra-vasculaire. Elle traverse rapidement la barrière hémato-méningée; les concentrations cérébrales sont environ 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques.
Métabolisme
La flunarizine est métabolisée dans le foie en au moins 15 métabolites. La principale voie métabolique est le CYP2D6.
Elimination
La flunarizine est principalement éliminée sous forme de produit inchangé et de métabolites dans les fèces via la bile. Dans les 24 à 48 heures qui suivent l'administration, environ 3 % à 5 % de la dose de flunarizine administrée sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée et sous forme de métabolites et moins de 1 % est excrété dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale d'élimination est très variable, allant de 5 à 15 heures chez la majorité des individus après administration unique. Certains sujets montrent des concentrations plasmatiques mesurables de flunarizine (>0,5 ng/ml) pendant une période de temps prolongée (jusqu'à 30 jours), peut-être du fait d'une redistribution du produit à partir d'autres tissus.
Administration réitérée
Les concentrations plasmatiques de flunarizine atteignent l'état d'équilibre après environ 8 semaines d'administration réitérée d'une dose unique journalière et sont environ 3 fois plus élevées que celles observées après administration unique. Les concentrations de flunarizine à l'état d'équilibre sont doses-proportionnelles dans la gamme de doses comprise entre 5 mg et 30 mg.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors des études précliniques, les effets sur le système nerveux central ont été observés uniquement pour des expositions considérées comme suffisamment élevées par rapport à l'exposition maximale chez l'homme indiquant une faible signification clinique.
Dans une étude de toxicité à dose unique, la LD50 était de 960 -1896 mg/kg et 343 -1935 mg/kg chez la souris et le rat respectivement. Des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont démontré des effets cliniques sur le système nerveux central (incluant: sédation chez le rat et salivation, myosis, relaxation de la membrane nictitante, ataxie, tremblement du corps, tension musculaire, prostration, myoclonie et mouvements oscillants de la tête chez le chien) qui peuvent être dus à une augmentation de l'effet pharmacologique, cependant, ces effets sont observés en général, à des doses largement au-dessus (approximativement 400 fois) des doses thérapeutiques maximales chez l'homme sur une base de mg/kg.
Dans les études de reproduction, aucun effet n'a été observé sur la fertilité, ni des effets tératogènes. Cependant, à des doses élevées (approximativement 150-400 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme sur une base de mg/kg) une fœtotoxicité secondaire à une toxicité maternelle a été observée.
La flunarizine n'est pas mutagène ni cancérogène. De légers effets sur le développement de la glande mammaire et l'apparition des tumeurs liées à la prolactine, mais uniquement à doses toxiques (approximativement 50-100 des doses thérapeutiques maximales chez l'homme sur une base de mg/kg) on été observés chez la souris.
Lactose monohydraté, amidon de maïs, hypromellose 2910 15 m.Pa.s., polysorbate 20, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
JANSSEN-CILAG
1, RUE CAMILLE DESMOULINS
TSA 91003
92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX 9
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 328 294-4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.