RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/12/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN RANBAXY 8 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartan cilexetil ....................................................................................................................... 8,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient: chaque comprimé contient 75,76 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rose, gravé « C » et « 10 » de chaque côte de la barre de sécabilité sur une face et une barre de sécabilité sur l'autre.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %):

· en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC);

· ou en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) chez les patients restant symptomatiques sous IEC.

Cette indication repose sur les résultats des études CHARM-Alternative et CHARM-Added (voir Rubrique 5.1.).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie dans l'hypertension artérielle

La posologie initiale et d'entretien recommandée est de 8 mg par jour en une seule prise.

Cependant, l'initiation du traitement avec 4 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez les sujets âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés par 8 mg/j, une augmentation de la dose à 16 mg peut dans certains cas accroître l'efficacité antihypertensive mais l'association à un diurétique à faible dose tel que l'hydrochlorothiazide sera privilégiée (effets additifs).

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est habituellement nécessaire.

Toutefois, chez les patients de plus de 75 ans, l'utilisation d'une posologie initiale de 4 mg par jour pourra être envisagée, la posologie pouvant être augmentée en fonction de la réponse tensionnelle.

Utilisation chez l'insuffisant rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m² surface corporelle).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² surface corporelle), l'expérience clinique est limitée. Une posologie initiale de 4 mg par jour en une prise est recommandée, y compris chez les patients hémodialysés.

Cette dose pourra ensuite être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, une posologie initiale de 4 mg est recommandée.

Aucune donnée n'est disponible actuellement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez l'enfant

La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN RANBAXY n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Posologie dans l'insuffisance cardiaque

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg/jour en une prise. La posologie sera ensuite augmentée progressivement jusqu'à la dose cible de 32 mg/jour ou la plus forte dose tolérée, en doublant la posologie à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).

Populations particulières (sujet âgé, insuffisant rénal, diabétique)

Toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Traitements associés

CANDESARTAN RANBAXY peut être administré en association aux autres traitements de l'insuffisance cardiaque: inhibiteurs de l'enzyme de conversion, béta-bloquants, diurétiques, digitaliques, ou avec une association de ces produits. Néanmoins, ces associations ne seront envisagées qu'après (ré)évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

La triple association de candésartan avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone ou l'éplérénone) est fortement déconseillée.

Mode d'administration

CANDESARTAN RANBAXY doit être administré en une seule prise par jour lors d'un repas ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à l'un des constituants,

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, chez les patients présentant une kaliémie > 5 mmol/L, une créatininémie > 265 µmol/L (> 30 mg/L) ou une clairance de la créatinine < 30 mL/min (calculée à partir de la formule de Cockroft).

Ce médicament est généralement déconseillé:

· en association avec (voir rubrique 4.5):

o des diurétiques hyperkaliémants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seul ou associés...),

o des sels de potassium,

o un sel de lithium,

· au cours de l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension artérielle

Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut également survenir chez les patients hypertendus présentant une hypovolémie, par exemple suite à un traitement diurétique à fortes doses. L'initiation du traitement se fera avec prudence en s'efforçant de corriger l'hypovolémie.

Dans l'insuffisance cardiaque, l'hypotension artérielle, est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'altération de la fonction rénale et l'hyperkaliémie. La fréquence des hypotensions artérielles augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association à un autre traitement agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également, encadré "suivi des patients présentant une insuffisance cardiaque" au paragraphe Hyperkaliémie et, rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Hypertension artérielle rénovasculaire:

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:

Chez les patients traités par CANDESARTAN RANBAXY, comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une altération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentant des facteurs de risque.

· Quand CANDESARTAN RANBAXY est utilisé chez l'hypertendu présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sérique est recommandé.

· Dans l'insuffisance cardiaque, l'altération de la fonction rénale est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'hypotension artérielle et l'hyperkaliémie. Sa fréquence augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association avec un autre médicament agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également, encadré « suivi des patients présentant une insuffisance cardiaque » au paragraphe Hyperkaliémie et, rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de CANDESARTAN RANBAXY chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

Hémodialyse:

Chez les patients dialysés, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de CANDESARTAN RANBAXY devront être augmentées progressivement chez ces patients, avec surveillance de la pression artérielle.

Hyperkaliémie:

· Chez le patient hypertendu, lors de traitement avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir, en particulier en présence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque. Un contrôle de la kaliémie chez ces patients à risque est recommandé (voir rubrique 4.5).

· Dans l'insuffisance cardiaque, l'hyperkaliémie est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'altération de la fonction rénale et l'hypotension artérielle. La fréquence des hyperkaliémies augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association avec un autre médicament agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont:

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime;

· événements intercurrents, en particulier: déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple: ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Insuffisance cardiaque de classe IV NYHA:

CANDESARTAN RANBAXY n'est pas indiqué dans l'insuffisance cardiaque de classe IV NYHA en raison du manque de données dans cette population.

Anesthésie et intervention chirurgicale:

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique:

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire:

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine angiotensine. En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN RANBAXY n'est pas recommandée.

Général:

· Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, à une hyperazotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Un effet similaire ne peut être exclu avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

· Comme avec les autres agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une affection cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Grossesse:

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de l'angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association à des médicaments suscités (voir rubrique 4.4 paragraphe Hyperkaliémie ).

Associations déconseillées

+ Diurétiques hyperkaliémants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seul ou associés...), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II sauf en cas d'hypokaliémie (voir rubriques 4.2 et 4.4 paragraphe Hyperkaliémie).

+ Lithium (sels de)

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé chez les hémodialysés), il faut:

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

+ AINS

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur de l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

Aucune interaction ayant une signification clinique n'a été identifiée dans les études de pharmacocinétique effectuées sur un nombre limité de volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine.

Le candésartan est éliminé de façon négligeable par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4, mais l'effet sur les autres isoenzymes du cytochrome P450 n'est pas connu.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

L'allaitement lors d'un traitement par candésartan est déconseillé en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.

On ne sait pas si le candésartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de candésartan et de son métabolite actif dans le lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de CANDESARTAN RANBAXY chez les conducteurs.

En se basant sur les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le candésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension.

4.8. Effets indésirables

Traitement de l'hypertension artérielle

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables ont été d'intensité légère, transitoires et comparables au placebo. La fréquence globale des effets indésirables n'a été corrélée ni à l'âge ni à la posologie. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été comparables sous CANDESARTAN RANBAXY (2,4 %) ou placebo (2,6 %).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10000) au cours de la surveillance après commercialisation:

· Troubles sanguins et lymphatiques: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperkaliémie, hyponatrémie.

· Troubles du système nerveux: vertiges, céphalées.

· Troubles gastro-intestinaux: nausées.

· Troubles hépato-biliaires: élévation des enzymes hépatiques, voire hépatites.

· Troubles cutanés et sous-cutanés: angio-œdème, éruption, urticaire, prurit.

· Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctif et osseux: douleurs dorsales, arthralgies, myalgies.

· Troubles rénaux et urinaires: altération de la fonction rénale incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4).

Biologie: en général, l'administration de CANDESARTAN RANBAXY n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des données biologiques usuelles.

Une augmentation du taux de créatinine, d'urée ou de potassium ainsi qu'une diminution de la natrémie ont été observés. Une légère baisse du taux d'hémoglobine a été observée.

Aucune surveillance particulière des paramètres biologiques usuels n'est nécessaire chez les patients à fonction rénale normale traités par CANDESARTAN RANBAXY.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Dans les études CHARM-Alternative, et CHARM-Added ayant comparé CANDESARTAN RANBAXY (posologie allant jusqu'à 32 mg/jour, n = 2289) à un placebo (n = 2287), les événements indésirables les plus fréquemment observés (≥ 1/100, < 1/10) étaient:

· altération de la fonction rénale: augmentation de la créatinine et/ou de l'urée sanguine,

· hyperkaliémie,

· hypotension artérielle.

Ces événements étaient plus fréquents chez les patients âgés de plus de 70 ans, diabétiques, ou ayant reçu d'autres traitements agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Etude « CHARM-Alternative »:

21,7 % des patients du groupe candésartan cilexetil (220/1013) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, contre 19,4 % dans le groupe placebo (197/1015).

Les principales causes d'arrêt de traitement dans le groupe candésartan par rapport au groupe placebo étaient respectivement:

· altération de la fonction rénale: 6, 4 % contre 2, 5 %

· hypotension artérielle: 4, 5 % contre 1, 4 %

· hyperkaliémie: 2, 1 % contre 0, 3 %

Les événements indésirables parmi les plus fréquemment observés, ayant entraîné ou non un arrêt de traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la présence ou de l'absence d'un traitement par spironolactone:

Etude « CHARM-Added »:

24,3 % des patients du groupe candésartan cilexetil (310/1276) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, contre 17,6 % dans le groupe placebo (224/1272).

Les principales causes d'arrêt de traitement dans le groupe candésartan par rapport au groupe placebo étaient respectivement:

· altération de la fonction rénale: 8,2 % contre 4,2 %

· hypotension artérielle: 5,4 % contre 3,5 %

· hyperkaliémie: 3,8 % contre 0,9 %

Les événements indésirables parmi les plus fréquemment observés, ayant entraîné ou non un arrêt de traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la présence ou de l'absence d'un traitement par spironolactone:

Ces événements indésirables peuvent être potentiellement graves et nécessitent un suivi régulier au cours du traitement (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique.

Quelques cas de surdosage dont un à 672 mg de candésartan ont été rapportés sans présenter de problème particulier.

Conduite à tenir

En cas d'hypotension symptomatique, instituer un traitement symptomatique et surveiller les signes vitaux. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, augmenter la volémie en perfusant par exemple une solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE/ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II.

Code ATC: C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardio-vasculaires. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexetil (CANDESARTAN RANBAXY) est une pro-drogue rapidement transformée, après administration orale, en candésartan actif, par hydrolyse au cours de l'absorption gastro-intestinale de la fonction ester le reliant au cilexetil. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs de type AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion, et pas de potentialisation de la bradykinine ou de la substance P.

Dans des études cliniques contrôlées comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par candésartan. Ces effets ont été rapportés avec les autres antagonistes de l'angiotensine II.

Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Hypertension

Chez les patients hypertendus, CANDESARTAN RANBAXY entraîne une diminution prolongée de la pression artérielle. L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque.

La baisse de la pression artérielle apparaît dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux alentours de la posologie de 16 mg en une seule prise par jour.

Des doses de 8 à 16 mg, en prise quotidienne, abaissent les valeurs de pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 9 - 12/6 - 8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24^ème heure après la prise (vallée), valeurs soustraites de celles observées sous placebo.

Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures.

En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. CANDESARTAN RANBAXY, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Lorsque CANDESARTAN RANBAXY est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs.

L'efficacité de CANDESARTAN RANBAXY est similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.

CANDESARTAN RANBAXY augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire alors que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration ont diminué. Le candésartan cilexetil administré aux doses thérapeutiques diminue significativement l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type II présentant une microalbuminurie. Il diminue également la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie d'étiologies variées.

Chez des patients hypertendus présentant un diabète sucré de type II, un traitement de 12 semaines par CANDESARTAN RANBAXY aux doses de 8 à 16 mg n'a pas eu d'effet sur la glycémie ou sur le profil lipidique.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexetil réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans les études «CHARM-Added» et «CHARM- Alternative» (candésartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Ce bénéfice n'est pas retrouvé chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée (> 40 % étude «CHARM-Preserved»).

Ces études réalisées en double insu contre placebo ont inclus pendant au moins 2 ans des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV. Toutefois, les résultats de ces études ne peuvent pas s'appliquer à l'insuffisance cardiaque de classe NYHA IV étant donné la proportion trop faible (3 %) de patients de cette classe inclus dans ces études.

L'étude «CHARM-Alternative» (n = 2028) a été réalisée chez des patients intolérants aux IEC (essentiellement en raison de la toux, 72 %) et présentant une FEVG ≤ 40 %.

L'étude «CHARM-Added» (n = 2548) a été réalisée chez des patients restant symptomatiques sous IEC et présentant une FEVG ≤ 40 %. Parmi les patients inclus, 49 % étaient hypertendus, 58 % avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 29 % un diabète.

Les patients, qui bénéficiaient d'un traitement considéré comme optimal par l'investigateur, recevaient après randomisation soit un placebo, soit du candésartan cilexetil à une dose de 4 ou 8 mg/jour, augmentée progressivement jusqu'à 32 mg/jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée (dose moyenne utilisée: 23 mg). Ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 40 mois. Après 6 mois de traitement, 60 % des patients traités par candésartan cilexetil (89 %) recevaient la dose cible de 32 mg.

Dans l'étude «CHARM-Alternative», la fréquence des événements du critère principal combiné «mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan par rapport au groupe placebo (risque relatif RR = 0,77, IC 95 % = [0,67; 0,89], p < 0,001). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23 %. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné «mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était également réduit de manière statistiquement significative sous candésartan (RR: 0,80, IC95 % = [0,70; 0,92] p = 0,001). Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candésartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 15 % (RR 0,85, IC95 % [0,71 - 1,02] p = 0,072) et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 32 % (RR 0,68, IC95 % = [0,57; 0,81] p < 0,001).

Dans l'étude «CHARM-Added» la fréquence des événements du critère principal combiné «mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan par rapport au placebo (RR = 0,85, IC95 % = [0,75; 0,96] p = 0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15 %. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné «mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était également réduit de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan (RR: 0,87, IC95 % [0,78; 0,98] p = 0,021). Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candésartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 16 % (RR 0,84, IC95 % [0,72; 0,98] p = 0,029) et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 17 % (RR 0,83, IC95 % 0,71; 0,96, p = 0,013).

L'analyse combinée des études «CHARM-Alternative» et «CHARM-Added» montre une réduction statistiquement significative de la mortalité totale (RR 0,88, IC95 % [0,79; 0,98] p = 0,018), de la mortalité cardiovasculaire (RR 0,84, IC95 % [0,75; 0,95] p = 0,005) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR 0,76, IC95 % [0,68 - 0,85] p < 0,001).

Les effets bénéfiques du candésartan sur la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés.

Il est à noter que dans ces études, les événements indésirables les plus fréquemment observés (≥ 1/100, < 1/10) étaient l'altération de la fonction rénale, l'hyperkaliémie, l'hypotension artérielle et l'augmentation de la créatinine et de l'urée. Ces événements étaient d'autant plus fréquents que les patients étaient âgés de plus de 70 ans, diabétiques, ou avaient reçu deux traitements ou plus agissant sur le système-rénine-angiotensine-aldostérone. Ces événements indésirables ont souvent conduit à une réduction de la dose ou à un arrêt de traitement et peuvent être potentiellement graves et nécessitent un suivi régulier au cours du traitement (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en produit actif: le candésartan. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité.

La concentration sérique maximale moyenne (C_max) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.

Aucune différence liée au sexe n'a été constatée.

L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de nourriture.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est faible (0,1 l/kg).

Métabolisme et élimination

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et faiblement éliminé par métabolisme hépatique. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/mn/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/mn/kg.

L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au carbone 14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif; environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Chez les personnes âgées (de plus de 65 ans) la C_max et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes.

Cependant, la réponse tensionnelle, et l'incidence des effets secondaires sont similaires après l'administration d'une même dose de CANDESARTAN RANBAXY chez les patients jeunes et chez les patients âgés de 65 à 75 ans (voir rubrique 4.2.).

Dans l'insuffisance rénale légère à modérée, la C_max et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes dans l'insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La demi-vie terminale du candésartan est approximativement doublée dans l'insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques des patients hémodialysés sont similaires à ceux des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Dans l'insuffisance hépatique légère à modérée, l'AUC du candésartan est augmentée de 23 % (voir rubrique 4.2.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés dans les différentes études de sécurité précliniques conduites sur plusieurs espèces animales sont liés aux effets pharmacologiques sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. L'incidence et la sévérité des effets induits étaient liées à la dose et à la durée d'administration; ces effets se sont montrés réversibles chez l'animal adulte. Une fœtotoxicité a été observée en fin de gestation (voir rubrique 4.6.).

Aucune action mutagène, clastogène ou carcinogène n'a été mise en évidence.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de mais, hydroxypropylcellulose, macrogol 6000, Carmellose calcique, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 91, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 499 436-8 ou 34009 499 436 8 5: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 437-4 ou 34009 499 437 4 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 438-0 ou 34009 499 438 0 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 439-7 ou 34009 499 439 7 5: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 440-5 ou 34009 499 440 5 7: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 441-1 ou 34009 499 441 1 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 442-8 ou 34009 499 442 8 6: 91 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 443-4 ou 34009 499 443 4 7: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

· 499 444-0 ou 34009 499 444 0 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.