RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/02/2011
APOGO 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate d'apomorphine ............................................................................................................ 10,00 mg
Pour 1 ml.
Une ampoule de 2 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'apomorphine.
Excipient: métabisulfite de sodium (E 223).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
La solution est transparente et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson: traitement des fluctuations motrices invalidantes (phénomène 'on-off') persistant malgré un traitement avec des doses adaptées de lévodopa (avec inhibiteur décarboxylase périphérique) et/ou d'autres agonistes dopaminergiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
APOGO 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion est utilisée par voie sous-cutanée avec injection de bolus intermittents. APOGO 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion peut également être administrée par perfusion sous-cutanée par minipompe et/ou stylo (voir rubrique 6.6. Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
L'apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.
Posologie
Adultes
Administration
Sélection de patients
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Les patients chez qui le traitement par APOGO est indiqué doivent pouvoir reconnaître les symptômes annonciateurs de la phase 'off' et être capables de se faire leurs injections ou disposer d'un aide-soignant capable de faire les injections à leur place si nécessaire. Il est essentiel que le patient soit traité par dompéridone, généralement 20 mg trois fois par jour pendant au moins deux jours avant le début du traitement. Le traitement par l'apomorphine doit être instauré dans un service spécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Le traitement du patient par lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement par APOGO. |
Détermination de la dose optimale
La dose appropriée est établie individuellement par titration.
Le schéma suivant peut être utilisé:
Injecter 1 mg d'apomorphine (0,1 ml), soit environ 15 à 20 microgrammes/kg, en sous-cutané durant une phase hypokinétique ou 'off' et observer la réponse clinique du patient pendant 30 minutes.
En l'absence d'efficacité ou en cas de réponse insuffisante, une deuxième dose de 2 mg d'apomorphine (0,2 ml) peut être injectée, observer la réponse motrice du patient pendant une demi-heure.
Les doses peuvent être augmentées par paliers, avec un intervalle d'au moins quarante minutes entre deux injections successives, jusqu'à l'obtention d'un effet de déblocage satisfaisant.
Mise en place du traitement.
Une fois que la dose optimale a été déterminée, on peut administrer une injection unique en sous-cutanée dans le bas de l'abdomen ou l'extérieur de la cuisse dès les premiers signes d'un épisode 'off'. On ne peut exclure une variation de l'absorption, chez un même individu, selon les sites d'injection. En conséquence, il convient d'observer le patient pendant l'heure suivante pour évaluer la qualité de sa réponse au traitement. La dose peut être modifiée en fonction de la réponse du patient.
La posologie optimale d'apomorphine varie d'un patient à l'autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.
Précautions pour la poursuite du traitement.
La dose quotidienne d'APOGO est très variable d'un patient à l'autre, généralement entre 3 et 30 mg, administrée en une à dix injections, voire même parfois douze injections par jour.
Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour et de ne pas dépasser 10 mg par injection en bolus.
Dans les études, il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecin expérimenté.
Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.
Perfusion continue
Les patients ayant montré une bonne réponse en période 'on' en début de traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par les injections intermittentes ou bien ayant besoin d'injections fréquentes et nombreuses (plus de 10 par jour), peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continue par minipompe ou stylo (voir rubrique 6.6. Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) comme décrit ci-dessous:
Commencer la perfusion continue au rythme de 1 mg d'apomorphine (0,1 ml) par heure, augmenter selon la réponse. Les augmentations de vitesse de perfusion ne doivent pas dépasser 0,5 mg par heure par intervalle de 4 heures minimum. Les vitesses de perfusion peuvent être comprises entre 1 mg et 4 mg par heure (0,1 ml et 0,4 ml), équivalent à 0,015 - 0,06 mg/kg/heure. Les perfusions ne doivent être administrées que pendant les heures de veille. Des perfusions 24 heures sur 24 ne sont pas recommandées à moins que le patient ne rencontre de graves difficultés pendant la nuit. Il ne semble pas y avoir de tolérance au traitement tant qu'il est interrompu au minimum 4 heures pendant la nuit. Dans tous les cas, il convient de changer de site d'injection toutes les 12 heures.
Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents avec la pompe, selon les directives du médecin.
Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.
Enfants et adolescents
APOGO 10 mg/ml solution injectable est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3. Contre-indications).
Sujets âgés
Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'APOGO. La prise en charge des patients âgés traités par APOGO ne diffère pas de celle des patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.
Un traitement intermittent à l'apomorphine n'est pas indiqué pour les patients ayant une réaction 'on' à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.
Hypersensibilité à l'apomorphine ou aux autres excipients du produit.
Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'apomorphine devra être administrée avec précaution aux patients atteints de maladie rénale, pulmonaire ou cardiovasculaire et aux personnes sujettes aux nausées et aux vomissements.
Il faut être encore plus prudent au début du traitement chez les sujets âgés et/ou les patients en mauvais état général.
Comme l'apomorphine risque de provoquer une hypotension, même en cas de traitement préalable par dompéridone, il faut être prudent chez les patients atteints de maladie cardio-vasculaire ou les patients prenant des médicaments vaso-actifs tels les antihypertenseurs, et particulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypotension orthostatique.
APOGO 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion contient du métabisulfite de sodium susceptible rarement de provoquer de réactions allergiques sévères et des bronchospasmes.
Des cas d'anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d'association de lévodopa à l'apomorphine.
La plus grande prudence est recommandée avant d'associer l'apomorphine à d'autres médicaments, en particulier ceux avec une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).
Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stade avancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients, l'apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques.
Il convient de faire très attention avant d'utiliser l'apomorphine chez ces patients.
Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines pendant le traitement avec apomorphine. Les patients ayant présenté une somnolence ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, traités par des agonistes dopaminergiques, y compris l'apomorphine.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d'autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l'apparition d'effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l'effet thérapeutique.
Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l'apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l'apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.
Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d'apomorphine en cas d'administration par minipompe et/ou par stylo injecteur (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal des dopaminergiques).
Vu l'âge de la population traitée, une grossesse est improbable. Les données des études effectuées sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la parturition et le développement post-natal chez l'animal sont insuffisantes (voir également rubrique 5.3. Données de sécurité précliniques). Le risque dans l'espèce humaine n'a pas été établi.
L'apomorphine doit être utilisée avec précaution chez la femme enceinte ou en âge de procréer.
Le passage de l'apomorphine dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement est à éviter pendant le traitement par l'apomorphine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients traités à l'apomorphine présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité (par exemple l'utilisation des machines) où une altération de la vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès, jusqu'à sa disparition (voir également rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Très fréquents (> 10 %):
Induration et nodules sous-cutanés (généralement asymptomatiques) se développent souvent aux sites d'injection chez la plupart des patients, et en particulier avec une utilisation continue. Chez les patients traités à des doses élevées d'apomorphine, ces effets risquent de persister et de donner lieu à des zones érythémateuses, sensibles et indurées. Des panniculites ont été signalées chez les patients chez lesquels une biopsie avait été réalisée. Il faut veiller à ce que les zones ulcérées ne s'infectent pas. Un prurit peut survenir au site d'injection.
Ces effets sous-cutanés locaux peuvent parfois être atténués par la rotation des sites d'injection ou éventuellement par l'utilisation d'ultrasons (le cas échéant) dans les zones présentant des nodules et des indurations.
Fréquents (1 - 10 %):
Nausées et vomissements, en particulier au début du traitement à l'apomorphine, sont habituels en cas d'absence de traitement par dompéridone (voir rubrique 4.2).
Au début du traitement, une sédation transitoire avec chaque dose d'apomorphine peut être rapportée; elle disparaît habituellement après quelques semaines de traitement.
L'apomorphine peut entraîner une somnolence.
Les troubles neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients parkinsoniens. APO-go doit être utilisé avec davantage de précautions chez ces patients. Des troubles neuropsychiatriques (incluant une légère confusion transitoire et des hallucinations visuelles) sont survenues pendant le traitement par l'apomorphine.
Peu fréquents (0,1 - 1 %):
Une hypotension orthostatique est peu fréquente et généralement transitoire (voir rubrique 4.4).
L'apomorphine peut induire des dyskinésies pendant les périodes 'on' qui peuvent être sévères dans certains cas, obligeant à l'arrêt du traitement chez quelques patients.
Des réactions cutanées locales et généralisées ont été rapportées.
Des cas d'anémie hémolytique a été signalée chez les patients traités par la lévodopa et l'apomorphine.
Des cas de positivité du test de Commbs ont été rapportés chez des patients traités par apomorphine et lévodopa.
Des cas de troubles respiratoires ont été rapportés.
Rares (0,01 % - 0,1 %):
Une éosinophilie est survenue rarement pendant le traitement par l'apomorphine.
Compte tenu de la présence de métabisulfite, des réactions allergiques (y compris anaphylaxie et bronchospasme) peuvent survenir.
Inconnus:
Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques y compris l'apomorphine, principalement par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par agoniste dopaminergique.
On connaît mal les effets cliniques du surdosage avec l'apomorphine par cette voie d'administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme cela est suggéré ci-dessous:
Des vomissements excessifs peuvent être traités par la dompéridone.
La dépression respiratoire peut être traitée par la naloxone.
Hypotension: prendre des mesures appropriées, par exemple relever les pieds du lit.
La bradycardie peut être traitée par l'atropine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AGONISTES DOPAMINERGIQUES, Code ATC: N04BC07.
L'apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage pas les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.
Même si chez les animaux de laboratoire, l'administration d'apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de l'activité locomotrice (sensée représenter l'inhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasique s'observe également chez l'homme.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après injection sous-cutanée d'apomorphine, la pharmacocinétique correspond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de 5 (± 1,1) minute et une demi-vie d'élimination de 33 (± 3,9) minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrations d'apomorphine dans le liquide céphalorachidien; la distribution de la substance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments. L'apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissu sous-cutané, ce qui explique l'apparition rapide des effets cliniques (4 à 12 minutes) et la durée d'action brève (environ 1 heure) s'explique par sa disparition rapide. Le métabolisme de l'apomorphine fait appel à la glucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix pour cent du total; aucune autre voie n'a été décrite.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité par voie sous -cutanée à doses répétées ne font état d'aucun risque additionnel particulier pour l'homme, outre les informations incluses dans les rubriques du RCP.
Des études de génotoxicité in vitro ont démontré un effet mutagène et clastogène, dû la plupart du temps à des dérivés formés par oxydation de l'apomorphine. Cependant, l'apomorphine n'était pas génotoxique dans les études réalisées in vivo.
Il n'y a pas de donnée sur la fertilité et la toxicité embryo-fœtale. Les études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées.
Métabisulfite de sodium (E223)
Acide chlorhydrique (37 %)
Hydroxyde de sodium (99 %)
Eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver à l'abri de la lumière dans le conditionnement primaire d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 ml en ampoule (verre de type I), boîte de 5.
5 ml en ampoule (verre de type I), boîte de 5.
5 ml en ampoule (verre de type I), boîte de 25 (5 X 5 ampoules).
5 ml en ampoule (verre de type I), boîte de 50 (10 X 5 ampoules).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ne pas utiliser si la solution a viré au vert.
Inspecter la solution visuellement avant utilisation. Utiliser uniquement des solutions transparentes et incolores.
A usage unique seulement. Jeter toute solution non utilisée.
Perfusion continue et utilisation d'une minipompe et/ou d'un stylo.
Le choix de la minipompe et/ou du stylo à utiliser, de même que des dosages, sera déterminé par le médecin en fonction des besoins particuliers du patient.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BRITANNIA PHARMACEUTICALS LIMITED
41-51 BRIGHTON ROAD
REDHILL SURREY RH1 6YS
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 360 128-9: 2 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
· 360 129-5: 5 ml en ampoule (verre), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.