RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/02/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEMCITABINE EG 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemcitabine .................................................................................................................................... 200 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

1 ml de solution pour perfusion contient 38 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

Excipients: un flacon contient 3,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la vessie

Traitement du cancer de la vessie localement évolué ou métastasé, en association avec le cisplatine.

Cancer du sein

Traitement du cancer du sein localement évolué ou métastasé, en association avec le paclitaxel, chez les patientes présentant une récidive après une chimiothérapie (néo)adjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

Cancer du poumon non à petites cellules

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement évolué ou métastasé, en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Cancer du pancréas

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas, localement évolué ou métastasé, chez les patients en bon état général et ayant une réserve médullaire suffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore.

Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les cytotoxiques (voir également rubrique 6.6 sous-section « Directives de sécurité pour la manipulation »).

Cancer de la vessie (utilisation en association)

Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Elle doit être administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m² le jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété.

La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Cancer du sein (utilisation en association)

Adultes: pour l'utilisation de la gemcitabine avec du paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) le jour 1 en l'espace de 3 heures, sous forme d'une perfusion intraveineuse, puis la gemcitabine (1 250 mg/m²) sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité. Le nombre absolu de polynucléaires doit être d'au moins 1,5 x 10⁹/l avant l'instauration du traitement associant gemcitabine et paclitaxel.

Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en association)

Adultes: l'association gemcitabine + cisplatine a été étudiée selon deux schémas posologiques, un se déroulant sur 3 semaines, l'autre sur 4 semaines.

Le schéma de trois semaines a fait appel à 1250 mg/m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Le schéma de 4 semaines comportait 1 000 mg/m² de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle, en fonction des phénomènes de toxicité.

Le cisplatine était utilisé à des doses comprises entre 75 et 100 mg/m² une fois toutes les 3 ou 4 semaines.

Cancer du poumon non à petites cellules (utilisation en monothérapie)

Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 3 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines est ensuite réitéré. La dose doit être réduite en fonction des phénomènes de toxicité présentés par le patient.

Cancer du pancréas

Adultes: la dose recommandée est de 1 000 mg/m² de gemcitabine, en perfusion de 30 minutes. Ce traitement doit être répété une fois par semaine pendant 7 semaines, après quoi il faut ménager une période de récupération d'une semaine. Les cycles ultérieurs doivent consister en des injections une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivies d'une semaine de récupération. La dose peut être réduite lors de chaque cycle ou pendant un cycle donné, en fonction de la toxicité.

Surveillance, ajustement ou augmentation posologique et fin du traitement

Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine, les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes (voir rubrique 4.4) puis, si nécessaire, diminuer la dose de gemcitabine ou en différer l'administration en présence d'une toxicité hématologique.

Les diminutions posologiques de la gemcitabine en raison d'une toxicité hématologique doivent être effectuées aux jours 8 et/ou 15 conformément aux directives présentées dans les tableaux 1 à 2 ci-dessous

Tableau 1: Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 et/ou 15 dans les cas de cancer de la vessie, cancer du poumon non à petites cellules et cancer du pancréas

Tableau 2: Ajustement de la dose de gemcitabine aux jours 8 chez les patients souffrant du cancer du sein.

* Le traitement peut être poursuivi au jour 1 du cycle suivant.

Dès l'apparition des effets toxiques hématologiques suivants, il convient de diminuer progressivement, la posologie des cycles de traitement ultérieurs, d'un niveau de dose à la fois:

· nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l pendant plus de 5 jours;

· nombre absolu de neutrophiles < 0,1 x 10⁹ /l pendant plus de 3 jours;

· neutropénie fébrile, c'est-à-dire température ≥ 38° C, nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l, nécessitant une hospitalisation et le recours à une antibiothérapie intraveineuse;

· plaquettes <25 x 10⁹/l;

· cycle ultérieur différé d'1 semaine en raison d'une toxicité.

Tableau 3: Niveaux de dose pour la gemcitabine et le carboplatine

Pendant le traitement par gemcitabine, il convient de surveiller l'apparition d'une éventuelle toxicité non hématologique, en évaluant régulièrement la fonction hépatique et rénale, ainsi que le taux de transaminases (ASAT/ALAT) et la créatininémie. La dose peut être réduite lors du cycle en cours ou ultérieur, en fonction de la tolérance individuelle. La dose réduite doit être administrée jusqu'à ce que l'effet toxique commence à disparaître.

Patients âgés

La gemcitabine s'est avérée bien tolérée chez des patients de plus de 65 ans. Aucune donnée n'évoque la nécessité d'une adaptation posologique chez le sujet âgé, même si la clairance et la demi-vie de la gemcitabine sont affectées par l'âge.

Enfants

L'efficacité et la tolérance de la gemcitabine chez l'enfant n'ayant pas été établies, son administration n'est pas recommandée chez cette population de patients.

Insuffisance hépatique ou rénale

La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

Les études effectuées chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale modérée ont montré qu'aucun ajustement posologique n'était nécessaire. On ne dispose en revanche d'aucune donnée dans les cas d'insuffisance sévère (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Administration

La gemcitabine doit être reconstituée puis diluée avant toute utilisation (voir rubrique 6.6)

La gemcitabine est bien tolérée pendant la perfusion, avec seulement quelques cas rapportés de réactions au site d'injection; elle peut être administrée en ambulatoire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (gemcitabine) ou à l'un des excipients du produit.

· Allaitement.

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Le traitement par la gemcitabine doit être instauré ou supervisé par un médecin connaissant parfaitement les médicaments cytotoxiques. Tout patient traité par la gemcitabine doit faire l'objet d'une étroite surveillance. Les examens nécessaires à la surveillance pendant traitement doivent pouvoir être réalisés facilement. La toxicité du médicament peut exiger un traitement symptomatique ponctuel.

Il est établi qu'un allongement de la durée de la perfusion et une augmentation de la fréquence des perfusions accentuent la toxicité.

Vaccins vivants atténués et phénytoïne

L'administration concomitante de gemcitabine avec la phénytoïne ou les vaccins vivants atténués est déconseillée.

Radiothérapie

Voir rubrique 4.5.

Insuffisance hépatique ou rénale

La gemcitabine ne doit pas être administrée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.8). La gemcitabine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou d'insuffisance rénale légère à modérée car les données des études cliniques sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations posologiques précises pour ces patients. L'administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques préexistantes ou des antécédents d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut aggraver l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Sur la base de rares données, l'insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire compris entre 30 ml/minute et 80 ml/minute) n'a pas d'effet systématique et notable sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine. On a rapporté quelques cas d'insuffisance rénale, y compris un syndrome hémolytique et urémique. Il faut administrer la gemcitabine avec prudence en cas de perturbation de la fonction rénale (voir rubrique 4.8). Le traitement par la gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique et dans les cas de diminution rapide du taux d'hémoglobine avec thrombopénie concomitante, augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie, de l'urémie ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.

L'administration de gemcitabine a été associée à la réactivation d'une hépatite virale B, potentiellement fatale. Chez les patients à risque, la prescription de gemcitabine doit être précédée d'un bilan virologique, pour un éventuel traitement si nécessaire.

L'association d'une radiothérapie séquentielle (> ou = 4 semaines) de la région pancréatique et d'un traitement par gemcitabine expose le patient à un risque de nécrose hépatique.

Insuffisance médullaire

Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance médullaire. Comme pour les autres traitements cytotoxiques, le risque de myélodépression cumulée doit être pris en considération lors de l'administration de la gemcitabine avec une autre chimiothérapie. La gemcitabine peut provoquer une diminution de la fonction médullaire, se traduisant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Quand une dépression médullaire iatrogène est constatée, il faut envisager la suspension ou la modification du traitement. Les directives concernant les modifications des doses sont décrites dans la rubrique 4.2 ci-dessus. Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

Affections respiratoires

Des effets pulmonaires, parfois sévères (comme un œdème pulmonaire, une pneumonie interstitielle ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë), ont été signalés, rarement, en association au traitement par gemcitabine (voir rubrique 4.8). L'étiologie de ces effets est inconnue. Dans ces cas, il faut arrêter le traitement par la gemcitabine. L'instauration précoce d'un traitement symptomatique améliore la situation. Le risque d'effets indésirables respiratoires semble être plus élevé chez les patients présentant un cancer du poumon ou des métastases pulmonaires que d'autres types de tumeurs. Il faut en tenir compte lors du traitement de ces patients.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Avant l'administration de chaque dose de gemcitabine les patients devront être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes (voir rubrique 4.2). Les taux sanguins périphériques peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

En cas d'extravasation, il faut arrêter immédiatement la perfusion et recommencer dans un autre vaisseau sanguin. Le patient doit être surveillé étroitement après l'administration.

Affections vasculaires

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents cardiovasculaires.

La gemcitabine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un syndrome de Raynaud ou une sclérodermie, en raison du risque accru d'ischémie artérielle périphérique.

Anémie hémolytique microangiopathique

Il faut arrêter l'administration de gemcitabine dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique, par exemple diminution rapide du taux d'hémoglobine s'accompagnant d'une thrombopénie, augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l'azotémie ou du taux de LDH, ce qui peut traduire le développement d'un syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.8). L'insuffisance rénale peut être irréversible, même après l'arrêt du traitement, et une dialyse peut devenir nécessaire.

Affections cutanées

Le risque de survenue de réactions cutanées inflammatoires est accru chez les patients présentant un lymphœdème, des antécédents d'irradiation ou de thrombose veineuse profonde (voir rubrique 4.8).

Contraception

Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, autrement dit, il est pratiquement « dénué de sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Radiothérapie

En traitement concomitant reçue en même temps ou à ≤ 7 jours d'intervalle

La toxicité de cette association thérapeutique dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine et la fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la préparation radiothérapeutique, le type de tissu irradié et le volume de radiations administré. D'après les études précliniques et cliniques, la gemcitabine a des effets radiosensibilisants.

Dans une étude au cours de laquelle la gemcitabine avait été administrée à la dose de 1 000 mg/m², pendant 6 semaines consécutives conjointement à une radiothérapie thoracique, à des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, on a observé une toxicité importante, à savoir une inflammation sévère des muqueuses pouvant mettre en jeu le pronostic vital, notamment à caractère d'œsophagite et de pneumopathie inflammatoire, en particulier chez des patients ayant reçu de fortes doses de radiations (volume médian de 4 795 cm³). Des études ultérieures ont suggéré qu'il était possible d'administrer la gemcitabine à des doses plus faibles lorsqu'elle devait être associée à une radiothérapie susceptible d'induire une toxicité, notamment une étude de phase II dans le cancer du poumon non à petites cellules. Des doses de radiations thoraciques de 66 Gy ont été administrées conjointement à la gemcitabine (4 fois 600 mg/m²) et à du cisplatine (2 fois 80 mg/m²) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sans danger de gemcitabine associant des doses thérapeutiques de radiations n'a pas encore été établi.

En traitement séquentiel reçue à plus de 7 jours d'intervalles

En l'état actuel des connaissances, la toxicité de la gemcitabine n'est pas accentuée chez les patients précédemment traités par la radiothérapie (hormis le phénomène de «radiation recall», c'est-à-dire réactivation tardive d'une zone irradiée antérieurement). Des données suggèrent que le traitement par la gemcitabine peut être entrepris après la disparition des effets aigus de la radiothérapie ou au moins une semaine après l'irradiation. Les données actuellement disponibles ne montrent aucune majoration de la toxicité de la radiothérapie après exposition à la gemcitabine.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Le risque thrombotique étant majoré en cas de cancer, on utilise souvent des anticoagulants. Etant donné l'importante variabilité intra-individuelle de la coagulation pendant les maladies et la possibilité d'interactions entre les anticoagulants oraux et les chimiothérapies anticancéreuses, il faut surveiller très étroitement l'INR (International Normalised Ratio) en cas de prescription d'anticoagulants oraux.

Produits dont l'usage concomitant est contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Produits dont l'usage concomitant est déconseillé

Vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, qui est contre-indiqué)

Risque de maladie systémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne

Risque d'aggravation de l'épilepsie du fait de la diminution de la résorption digestive de la phénytoïne induite par le médicament cytotoxique et, à l'inverse, risque d'accentuation de la toxicité ou de perte d'efficacité du médicament cytotoxique par suite de l'augmentation de son métabolisme hépatique induite par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, tacrolimus:

Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, il ne faut pas utiliser de médicaments cytotoxiques sauf en cas de nécessité absolue et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère peuvent être supérieurs aux risques pour le fœtus. Par conséquent, pour éviter toute grossesse, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il faut conseiller aux hommes traités par la gemcitabine de s'informer sur les possibilités de cryoconservation du sperme avant le traitement étant donné qu'un traitement par la gemcitabine peut rendre stérile.

Allaitement

On ignore si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets néfastes potentiels sur le nouveau-né. Un sevrage est indispensable dans les cas où le traitement par la gemcitabine pendant l'allaitement est une nécessité absolue.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GEMCITABINE EG 200 mg, poudre pour solution pour perfusion a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, même utilisée conformément aux instructions, la gemcitabine peut interférer sur la vigilance et diminuer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines, notamment en cas d'association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables décrits dans les rapports d'études cliniques et les déclarations spontanées effectuées pendant la période de pharmacovigilance.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence d'apparition, définie comme suit:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare: <1/10 000,

Inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles)

Effets indésirables après traitement en association

Gemcitabine plus paclitaxel

Une augmentation des événements suivants de Grade 3 et 4 a été observée (gemcitabine + paclitaxel vs. paclitaxel seul):

· Toxicité hématologique:

o hémoglobine (G3: 5,7 % vs. 1,9 %; G4: 1,1 % vs. 0,4 %);

o plaquettes (G3: 5,3% vs. 0%; G4: 0,4 % vs 0 %);

o neutrophiles/polynucléaires (G3: 31,3 % vs. 4,2 %; G4: 17,2 % vs. 6,6 %);

o neutropénie fébrile (G3: 4,6 % vs. 1,2 %; G4: 0,4 % vs 0 %).

· Toxicité non hématologique:

o fatigue (G3: 5,7 % vs. 1,2 %; G4: 0,8 % vs. 0,4 %);

o diarrhée (G3: 3,1 % vs. 1,9 %; G4: 0 % vs 0 %).

La fréquence des effets toxiques hématologiques de grade 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée de façon concomitante avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de ces réactions indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence des infections ou des événements hémorragiques.

La fatigue et la neutropénie fébrile apparaissent plus souvent lorsque la gemcitabine est associée au paclitaxel.

La fatigue, non liée à l'anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Gemcitabine plus cisplatine

Une augmentation des événements suivants de Grade 3 et 4 a été observée (gemcitabine + cisplatine vs MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)):

· Toxicité hématologique:

o hémoglobine (G3: 24 % vs. 16 %; G4: 4 % vs. 2 %);

o plaquettes (G3: 29 % vs. 8 %; G4: 29 % vs 13 %).

· Toxicité non hématologique:

o nausées et vomissements (G3: 22 % vs. 19 %; G4: 0 % vs. 2 %);

o diarrhée (G3: 3 % vs. 8 %; G4: 0 % vs. 1 %);

o infection (G3: 2 % vs. 10 %; G4: 1 % vs. 5 %);

o stomatite (G3: 1 % vs. 18 %; G4: 0 % vs 4 %).

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun antidote pour combattre un surdosage en gemcitabine. Des doses unitaires atteignant 5,7 g/m² ont été administrées en perfusion intraveineuse en l'espace de 30 minutes tous les 15 jours; la toxicité a été cliniquement acceptable. En cas de suspicion de surdosage, il faut assurer une surveillance hématologique (numération-formule sanguine et plaquettes) et instaurer un traitement symptomatique, au besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: analogue de la pyrimidine, code ATC: L01BC05

Activité cytotoxique sur des modèles de cultures cellulaires

La gemcitabine exerce un puissant effet cytotoxique vis-à-vis de diverses cultures de cellules tumorales murines et humaines. Il s'agit d'un effet spécifique d'une phase cellulaire, qui tue essentiellement les cellules en phase de synthèse de l'ADN (phase S) et, dans certaines conditions, empêche les cellules de passer de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'effet cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale sur des modèles précliniques

Sur des modèles animaux de tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d'administration. En général, un traitement à des intervalles de 3 ou 4 jours s'est montré plus efficace et/ou moins toxique que l'administration quotidienne de gemcitabine.

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action

La gemcitabine (dFdC) est métabolisée dans les cellules par des nucléoside-kinases qui la transforment en des nucléosides actifs, diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse d'ADN par suite de deux effets du dFdCDP et du dFdCTP. Tout d'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est l'unique catalyseur des réactions qui génèrent les désoxynucléosides triphosphates pour la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP réduit les concentrations des désoxynucléosides en général, et celle du dCTP en particulier. Deuxièmement, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l'incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la réduction de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN-polymérase epsilon est pratiquement incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d'ADN en cours de croissance. Après l'incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN en cours de croissance. Après cette addition, la synthèse ultérieure de l'ADN est pratiquement complètement inhibée (fin de la chaîne masquée). Après l'incorporation dans l'ADN, la gemcitabine semble induire la mort cellulaire programmée, un phénomène appelé apoptose.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de la gemcitabine

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été évaluée dans 7 études, sur un effectif de 353 patients (121 femmes et 232 hommes, âgés de 29 à 79 ans). Parmi ces patients, environ 45 % souffraient de cancer du poumon non à petites cellules et 35 % de cancer du pancréas. Avec des doses allant de 500 à 2 592 mg/m², perfusées en l'espace de 0,4 à 1,2 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été les suivants:

Concentrations plasmatiques maximales (atteintes dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion): 3,2 à 45,5 µg/ml.

Volume de distribution du compartiment central: 12,4 l/m² pour les femmes et 17,5 l/m² pour les hommes (la variabilité interindividuelle était de 91,9 %).

Volume de distribution du compartiment périphérique: 47,4 l/m².

Le volume du compartiment périphérique était identique dans les deux sexes.

Liaison aux protéines plasmatiques: négligeable.

Clairance systémique: comprise entre 29,2 l/heure/m² et 92,2 l/heure/m² suivant le sexe et l'âge (la variation interindividuelle était de 52,2 %). Chez les femmes, la clairance est réduite d'environ 25 % par rapport aux hommes. Bien que rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge dans les deux sexes. A la dose recommandée de gemcitabine (1 000 mg/m² en perfusion de 30 minutes), une réduction de la clairance dans les deux sexes ne devrait pas exiger une réduction de la dose de gemcitabine.

Demi-vie: comprise entre 42 et 94 minutes, suivant l'âge et le sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement achevée en l'espace de 5 à 11 heures après le début de la perfusion. Administrée une fois par semaine, la gemcitabine ne s'accumule pas.

Excrétion urinaire: moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.

Clairance rénale: 2-7 l/h/m².

Métabolisme:

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine-désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine donne naissance à des mono, di, et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés dans le plasma ou les urines. Le principal métabolite, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), présent dans le plasma et les urines, est inactif.

Pharmacocinétique de la dFdCTP

Ce métabolite est décelé dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les informations ci-dessous s'appliquent à ces cellules.

Demi-vie terminale: 0,7-12 heures.

Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine, dans la fourchette des doses allant de 35 à 350 mg/m²/30 minutes, ce qui donne des concentrations d'équilibre de 0,4 - 5 µg/ml. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassant 5µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation de cette substance est saturable dans ces cellules. Après l'administration d'une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes, les concentrations plasmatiques de la molécule mère dépassent 5 µg/ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et dépassent 0,4 µg/ml pendant encore une heure.

Pharmacocinétique de la dFdU

Concentrations plasmatiques maximales (3 à 15 minutes après une perfusion de 1 000 mg/m² en l'espace de 30 minutes): 28 à 52 µg/ml.

Concentration minimale après un traitement hebdomadaire: 0,07 à 1,12 µg/ml sans accumulation manifeste.

Courbe triphasique de concentration plasmatique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale: 65 heures (entre 33 et 84 heures).

Formation de dFdU à partir de la molécule mère: 91-98 %.

Volume moyen de distribution du compartiment central: 18 l/m² (entre 11 et 22 l/m²).

Valeur moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss): 150 l/m² (entre 96 et 228 l/m²).

Distribution tissulaire: importante.

Clairance apparente moyenne: 2,5 l/heure/m² (entre 1 et 4 l/heure/m²).

Excrétion urinaire: complète.

Elimination absolue: quantité retrouvée en l'espace d'une semaine: 92 %-98 %, dont 99% sous forme de dFdU, 1% de la dose est excrété dans les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique d'une durée maximale de 6 mois réalisées chez la souris et le chien, les observations les plus significatives ont été des modifications de l'hématopoïèse, liées aux propriétés cytotoxiques de la substance et réversibles à l'arrêt du traitement. L'effet était dépendant de la dose et de la fréquence d'administration.

Il n'existe pas d'études de longue durée menées chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la gemcitabine. La gemcitabine s'est avérée mutagène dans les tests in vitro et in vivo.

Les études de la toxicité sur la reproduction menées dans plusieurs espèces ont montré des effets tératogènes et fœtotoxiques (fentes palatines, fusion de l'artère pulmonaire, absence de vésicule biliaire, diminution de la viabilité fœtale) à des doses inférieures aux doses thérapeutiques humaines. En outre, dans des études concernant la fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles, dépendante de la dose et de la fréquence d'administration. En revanche, chez l'animal, aucun effet n'a été décelé sur la fertilité des femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture:

3 ans.

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 30°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 30°C.

La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 ml en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et un sertissage de 20 mm; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La gemcitabine est un produit cytotoxique.

A usage unique exclusivement.

Reconstitution de la solution

Le seul diluant approuvé pour la reconstitution de la solution pour perfusion de gemcitabine est une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % sans agent conservateur. Même si aucune incompatibilité n'a été observée, il est déconseillé de mélanger la gemcitabine avec d'autres substances pendant la reconstitution ou son administration. Après dilution, la limite de concentration supérieure de la gemcitabine est de 38 mg/ml. La dilution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml est susceptible d'aboutir à une dissolution incomplète et doit donc être évitée.

Pour reconstituer le produit, ajouter respectivement au moins 5 ml ou 25 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % au contenu du flacon de 200 mg ou 1 g (pour aboutir à une concentration finale de 38 mg/ml et un volume de déplacement de respectivement 0,26 ml ou 1,3 ml). Pendant la reconstitution de la solution, le diluant doit être ajouté lentement, le long de la paroi du flacon. Il faut ensuite agiter le flacon pour assurer la dissolution. Il est possible de diluer davantage avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %.

Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore. Avant l'administration, il faut examiner la solution à la recherche de particules ou de coloration. Il ne faut l'utiliser que si elle est limpide et dénuée de particules.

Manipulation

La reconstitution du produit doit respecter les précautions standard relatives à la manipulation des agents cytotoxiques. Les solutions injectables de produits cytotoxiques doivent être préparées par du personnel spécialisé, dûment entraîné, connaissant bien les médicaments utilisés, et dans des conditions qui garantissent la protection de l'environnement et en particulier celle des personnes qui manipulent les médicaments. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Il faut fournir au personnel du matériel approprié pour la manipulation, notamment des blouses à manches longues, des masques de protection, des bonnets, des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique, des tissus protecteurs pour le plan de travail et des sacs de recueil des déchets.

Les préparations cytotoxiques ne doivent en aucun cas être manipulées par des femmes enceintes.

La projection accidentelle dans les yeux peut provoquer une irritation sévère. Dans ce cas, rincer immédiatement les yeux à grande eau et consulter un médecin si l'irritation persiste. Si la solution de gemcitabine vient au contact de la peau, il faut immédiatement la rincer à grande eau. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Elimination des déchets

Tous les éléments utilisés pour la préparation, l'administration ou entrant en contact avec la gemcitabine doivent être mis au rebut conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux agents cytotoxiques et aux législations en vigueur relatives à l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

"Le Quintet" - batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 573 234-0 ou 34009 573 234 0 0: flacon en verre (type I) de 10 ml; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.