RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/02/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPOTECAN MYLAN 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg de TOPOTECAN (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 1 ml contient 1 mg de TOPOTECAN.

Chaque flacon de 2 ml contient 2 mg de TOPOTECAN.

Chaque flacon de 4 ml contient 4 mg de TOPOTECAN.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution jaunâtre, transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TOPOTECAN en monothérapie est indiqué dans le traitement:

· du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie.

· du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

TOPOTECAN en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

L'utilisation du TOPOTECAN doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

TOPOTECAN doit être dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lors de l'association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration de la première cure de TOPOTECAN, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de TOPOTECAN est de 1,5 mg/m² de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

TOPOTECAN ne doit pas être ré-administré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤ 1 x 10⁹/l, celui des plaquettes ≤ 100 x 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le TOPOTECAN avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m²/jour pour obtenir 1,25 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de TOPOTECAN a été arrêtée.

Carcinome du col de l'utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de TOPOTECAN est de 0,75 mg/m²/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m²/jour, après la dose de TOPOTECAN. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

TOPOTECAN ne doit pas être ré-administré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 10⁹/l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 10⁹/l et le taux d'hémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le TOPOTECAN avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 10⁹/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de TOPOTECAN en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l'ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l'utérus)

Dans les essais cliniques réalisés avec TOPOTECAN associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ à 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant TOPOTECAN/cisplatine la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose/poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du TOPOTECAN en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez l'enfant sont limitées, c'est pourquoi aucune recommandation de traitement par du TOPOTECAN dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

TOPOTECAN est contre-indiqué en cas:

· d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

· d'allaitement (voir rubrique 4.6),

· de myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le TOPOTECAN peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par TOPOTECAN (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le TOPOTECAN peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le TOPOTECAN. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le TOPOTECAN a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent: antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le TOPOTECAN doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le TOPOTECAN seul et le TOPOTECAN en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de TOPOTECAN, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de TOPOTECAN chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie ≥ 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser TOPOTECAN chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de TOPOTECAN par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du TOPOTECAN a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le TOPOTECAN n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d'une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du TOPOTECAN total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque le TOPOTECAN est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine: jour 1 ou jour 5 de l'administration du TOPOTECAN. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du TOPOTECAN, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5^ème jour de l'administration du TOPOTECAN.

Lorsque le TOPOTECAN (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m²/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'AUC (12 %, n = 9) et de la C_max (23 %, n = 11) a été observée à J5. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par TOPOTECAN.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le TOPOTECAN est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le TOPOTECAN peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le TOPOTECAN.

Grossesse

Si le TOPOTECAN est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le TOPOTECAN, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

TOPOTECAN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du TOPOTECAN dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, TOPOTECAN est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du TOPOTECAN en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus, le profil de tolérance du TOPOTECAN co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le TOPOTECAN en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l'association TOPOTECAN + cisplatine par rapport à celles traitées par TOPOTECAN en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque TOPOTECAN a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été attribuables au TOPOTECAN. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du TOPOTECAN en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connus (ne pouvant être estimés à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie.

Fréquent: pancytopénie.

Fréquence indéterminée: saignements sévères (associés à la thrombocytopénie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales¹, mucites.

¹Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le TOPOTECAN (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: alopécie.

Fréquent: prurit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations

Très fréquent: infection.

Fréquent: sepsis².

²Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités avec TOPOTECAN (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fièvre, asthénie, fatigue.

Fréquent: malaise.

Très rare: extravasation³.

³Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées légères et n'ont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réaction d'hypersensibilité, dont rash.

Rare: réaction anaphylactique, angioedème, urticaire.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: hyperbilirubinémie.

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issues de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par TOPOTECAN.

Hématologiques

Neutropénie: sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie: sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (8 % des cures); modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 10⁹/l et 50 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie: modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %).

La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 - 3 - 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par TOPOTECAN. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par TOPOTECAN ont été observées.

Des réactions d'hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-œdème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

4.9. Surdosage

Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au TOPOTECAN. Les complications principales d'un surdosage pourraient être une myélodépression et une mucite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: AUTRE AGENT ANTINEOPLASIQUE: Code ATC: L01XX17.

L'activité anti-tumorale du TOPOTECAN se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. TOPOTECAN inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par TOPOTECAN se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de l'ovaire en rechute

Dans une étude comparant TOPOTECAN au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec TOPOTECAN contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6-1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour TOPOTECAN contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6-1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Quatre vingt sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au TOPOTECAN oral (n = 71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression - Time to progression, TTP- médian après traitement de première ligne: 84 jours pour TOPOTECAN oral + BSC; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Le groupe TOPOTECAN oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe TOPOTECAN oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95% IC: 0,45 - 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec TOPOTECAN+ BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 %: 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le TOPOTECAN oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du TOPOTECAN oral versus le TOPOTECAN intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le TOPOTECAN oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC et traités par TOPOTECAN oral ou TOPOTECAN intraveineux

n = nombre total de patients traités

IC = intervalle de confiance

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le TOPOTECAN IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe TOPOTECAN comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement).

La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le TOPOTECAN IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 %: 0,78 - 1,40).

Le taux de réponse au TOPOTECAN dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC 95 %: 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au TOPOTECAN était de 4,0 %.

Carcinome du col de l'utérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), l'association TOPOTECAN + cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d'un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L'association TOPOTECAN + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l'étude GOG-0179

Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras TOPOTECAN + cisplatine était de 4,6 mois (IC 95 %: 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 %: 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras TOPOTECAN + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 %: 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95 %: 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Pédiatrie

TOPOTECAN a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge: nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, TOPOTECAN a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type: sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de TOPOTECAN dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myélosuppression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse de TOPOTECAN de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que TOPOTECAN a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du TOPOTECAN lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du TOPOTECAN aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du TOPOTECAN n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du TOPOTECAN est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du TOPOTECAN. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le TOPOTECAN total et le TOPOTECAN lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du TOPOTECAN et du N-déméthyl-TOPOTECAN a été identifié dans l'urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de TOPOTECAN administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de TOPOTECAN total et 3 % sous forme de N-déméthyl-TOPOTECAN dans l'urine. L'élimination fécale du TOPOTECAN sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-TOPOTECAN est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du TOPOTECAN et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-TOPOTECAN sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de TOPOTECAN N-déméthylé. In vitro, TOPOTECAN n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque TOPOTECAN est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, TOPOTECAN de J1 à J5), la clairance du TOPOTECAN était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m²versus 21,3 l/h/m² [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du TOPOTECAN a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du TOPOTECAN total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du TOPOTECAN a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du TOPOTECAN total (formes active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du TOPOTECAN administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du TOPOTECAN observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

5.3. Données de sécurité préclinique

TOPOTECAN, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moëlle osseuse de souris. TOPOTECAN s'est également révélé embryotoxique et fœtotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le TOPOTECAN, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité mâle et ou femelle; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du TOPOTECAN n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

Acide chlorhydrique (pour ajustement pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajustement pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons

2 ans.

Durée de conservation après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 48 heures à 2°C - 8°C ou à température ambiante. Du point de vue microbiologique, à moins que le mode d'ouverture n'écarte tout risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation de la solution pour perfusion diluée prête à l'emploi

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 96 heures à 2°C - 8°C et 48 heures à température ambiante. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

TOPOTECAN MYLAN 1 mg/1 ml est présenté en flacon 2R (2 ml) en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) recouvert d'un film en fluoropolymère et scellé par une capsule en aluminium flip-off. TOPOTECAN MYLAN 1 mg/1 ml est disponible en boîte de 1, 5 et 10 flacons.

TOPOTECAN MYLAN 2 mg/2 ml est présenté en flacon 6R-court (6 ml) en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) recouvert d'un film en fluoropolymère et scellé par une capsule en aluminium flip-off. TOPOTECAN MYLAN 2 mg/2 ml est disponible en boîte de 1, 5 et 10 flacons.

TOPOTECAN MYLAN 4 mg/4 ml est présenté en flacon 6R (6 ml) en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyl) recouvert d'un film en fluoropolymère et scellé par une capsule en aluminium flip-off. TOPOTECAN MYLAN 4 mg/4 ml est disponible en boîte de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le volume approprié de solution doit être dilué dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0,9 % m/V ou une solution pour perfusion intraveineuse de glucose 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire:

· pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

· lors de la dilution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

· tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée,

· tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur,

· en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 136-0 ou 34009 579 136 0 1: 1 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 579 137-7 ou 34009 579 137 7 9: 1 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 5.

· 579 138-3 ou 34009 579 138 3 0: 1 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 10.

· 579 140-8 ou 34009 579 140 8 0: 2 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 579 141-4 ou 34009 579 141 4 1: 2 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 5.

· 579 142-0 ou 34009 579 142 0 2: 2 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 10.

· 579 143-7 ou 34009 579 143 7 0: 4 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 579 144-3 ou 34009 579 144 3 1: 4 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 5.

· 579 146-6 ou 34009 579 146 6 0: 4 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie médicale ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.