Résumé des Caractéristiques du Produit

Ethylsuccinate d'érythromycine ......................................................................................................... 7,044 g

Quantité correspondant à érythromycine base .................................................................................... 5,988 g

Acétyl sulfafurazole (sulfisoxazole) ................................................................................................... 20,789 g

Quantité correspondant à sulfafurazole ............................................................................................. 17,964 g

Soit 200 mg d'érythromycine base et 600 mg de sulfisoxazole pour 5 ml de sirop reconstitué.

Otite moyenne aiguë de l'enfant à germes sensibles et notamment Haemophilus influenzae sécréteurs de Bêta-lactamases.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'enfant: 50 mg/kg/jour d'érythromycine et 150 mg/kg/jour de sulfisoxazole en prise fractionnée pendant 10 jours.

Reconstituer le sirop avec le volume d'eau adéquat. Mettre en place le bouchon adaptateur. L'administration se fait avec une mesurette graduée qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

· en cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité: risque de déclenchement d'hémolyse.

o la phenytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne), en raison de la présence du sulfamide.

Une diarrhée importante survenant pendant ou après un traitement par érythromycine doit faire évoquer la possibilité d'une colite pseudo-membraneuse dont quelques rares cas ont été rapportés avec l'érythromycine comme avec pratiquement tous les antibiotiques.

Des manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

· Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en cas d'insuffisance hépatique (transaminases), d'antécédents hématologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes) et d'insuffisance rénale (clairance de créatinine).

· Un contrôle hématologique périodique est nécessaire en cas de traitement prolongé ou itératif.

· Il existe un risque d'allergie croisée, à type de réactions d'hypersensibilité retardée, entre la procaïne et les sulfamides anti-infectieux, qui se traduisent par des dermatoses de contact. Eviter l'utilisation de cet anesthésique en cas d'antécédents allergiques connus avec ces médicaments.

· Ce médicament contient 2,10 g de saccharose par 5 ml de sirop reconstitué: en tenir compte dans la ration journalière.

L'érythromycine, comme d'autres antibiotiques peut interférer dans les dosages urinaires de catécholamines par fluorescence. Cette interférence peut s'observer principalement avec les techniques non chromatographiques, et dans une moindre mesure, après séparation chromatographique.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs: risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme) ou de poussées hypertensives.

Bepridil: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notament de torsades de pointes.

Cisapride: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride): risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Mizolastine: risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Pimozide: risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Sertindole: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Simvastatine: risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques: augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Alfusozine: risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzsone et de ses effets indésirables.

Buspirone: augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration important de la sédation.

Carbamazépine: augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence; une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

Ciclosporine: augmentation des concentrations de ciclosporine et de la créatininémie (inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine par le macrolide).

Colchicine: Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Disopyramide: risque de majoration des effets indésirables du disopyramide: hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe.

Ebastine: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital)

Halofantrine: risque majoré de troubles de ryhtme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Lumefantrine: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsdogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Tacrolimus: augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par l'érythromycine.

Théophylline (et par extrapolation aminophylline): surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant. Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence: une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

Toltérodine: augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Triazolam: quelques cas de majoration des effets indésirables du triazolam (troubles du comportement) ont été rapportés.

· Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne): augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).
Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

Anticoagulants oraux: augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Alfentanil: augmentation de l'effet dépresseur respratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par l'érythromycine.

Atorvastatine: risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholesterolemiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémaint. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Darifenacine: augmenation des conentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Digoxine: élévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

Inhibiteur de la phosphodiesterase de type 5 (sauf vardenafil): augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'un de ces médicaments.

Inhibiteurs des tyrosines kinases: risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

Midazolam: augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation, notamment chez l'enfant. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par l'érythromycine.

Pravastatine: avec l'érythromycine utilisée par voie orale: augmentation de la concentration plasmatique de la pravasatine par l'érythromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.

Solifenacine: augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Vardénafil: Augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.

Vérapamil: bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Dexamethasone: augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

Rimonabant: augmentation des concentrations de rimonabant, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Venlafaxine: augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.

Prilocaïne: Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la plupart des sulfamides.

Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette associaition lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Des cas d'ictère nucléaire ont été rapportés avec les sulfamides à demi-vie longue, du fait de l'immaturité des systèmes détoxifiant la bilirubine chez le nouveau-né.

Par ailleurs, chez des nouveau-nés exposés in utero et présentant un déficit en G6PD, des hémolyses ont été rapportées.

En conséquence, l'utilisation de cette association est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systémique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Dans le cas d'un traitement en fin de grossesse, une surveillance néonatale de quelques jours s'impose.

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

Avec les sulfamides à demi-vie longue, des ictères nucléaires ont été rapportés chez le nouveau-né.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois. Au-delà de cet âge, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par un sulfamide.

Ce médicament est une association fixe d'un macrolide, l'érythromycine et d'un sulfamide, le sulfizoxazole, dont les effets indésirables peuvent être plus imputables à un composant qu'à l'autre.

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, gastralgies, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite, stomatite. D'exceptionnels cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés.

· Manifestations hépatiques: de rares cas d'atteinte hépatique avec élévation des phosphatases alcalines et/ou des transaminases ont été rapportés avec parfois des manifestations cliniques (ictère, fièvre) éventuellement associées à des douleurs abdominales aiguës. L'apparition de signes cliniques impose l'arrêt immédiat du traitement.

· Manifestations cutanées et allergiques: éruptions cutanées généralisées, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème pigmenté fixe, photosensibilisation, urticaire, prurit, oedème de Quincke, réactions anaphylactiques.

· Manifestations hématologiques: anémie, anémie hémolytique, neutropénie,agranulocytose pancytopénie, thrombopénie, purpura, hypothrombinémie, méthémoglobinémie.

· Manifestations neurologiques: céphalées, neuropathie périphérique, dépression, convulsions, ataxie, hallucinations, vertiges, insomnie.

· Autres manifestations: hyperthermie, syndrome néphrotique, syndrome lupique.

· Des cas isolés d'hypoacousie réversible ont été rapportés essentiellement chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et chez les patients traités par de forte dose d'érythromycine.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Haemophilus
Anaérobies
Peptostreptococcus

Les souches de Streptococcus pneumoniae de sensibilité anormale à la pénicilline sont généralement résistantes à l'association érythromycine-sulfisoxazole.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

· Administrée par voie orale, l'érythromycine est absorbée dans la portion supérieure de l'intestin grêle. Le taux du médicament biodisponible est de 60 pour cent.

· Sa demi-vie plasmatique est voisine de 2 heures. L'administration orale de 500 mg équivalent érythromycine base procure une concentration sérique maximale à 1 heure de 2,5 microgrammes/ml.
La liaison aux protéines plasmatiques alpha1 GPA est de l'ordre de 65 pour cent.

· l'érythromycine diffuse bien dans tous les tissus de l'organisme, notamment au niveau des poumons et des amygdales, des glandes salivaires et de l'oreille moyenne:

o oreille moyenne: aux posologies préconisées (50 mg/kg d'éthylsuccinate d'érythromycine) la concentration d'érythromycine est de 1,1 à 1,2 mg/l et est voisine des taux sériques.
Cette concentration, atteinte à la 24ème heure, se maintient pendant les 10 jours de traitement.
La demi-vie est de 12 heures.

o Poumons: à la dose de 1,50 g par jour, au deuxième jour de traitement, les concentrations sont de 4,71 microgrammes/ml dans le tissu pulmonaire et de 2,81 microgrammes/ml dans les sécrétions bronchiques.

· L'érythromycine diffuse peu dans le liquide céphalo-rachidien bien que son passage soit accru en cas d'inflammation méningée.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Ces propriétés expliquent l'activité de l'érythromycine sur les bactéries intra-cellulaires.

L'érythromycine se concentre dans le foie et s'élimine principalement par la bile (30 pour cent de la quantité administrée) à des concentrations supérieures à celles des taux sériques et à moindre degré par les urines (pourcentage éliminé dans les 24 heures: 5 pour cent avec des taux urinaires moyens de 10 à 30 microgrammes/ml).

Après excrétion, l'érythromycine est retrouvée sous la forme active sans métabolite connu chez l'homme.

L'acétyl-sulfisoxazole est désacétylé par hydrolyse enzymatique dans le tractus gastro-intestinal où il est rapidement absorbé sous forme de sulfisoxazole.

Les taux de sulfisoxazole dans l'oreille moyenne sont de 20 mg/l et ils sont atteints en 3-4 heures.

Dans le sang, on retrouve le sulfisoazole sous forme libre, et sous forme métabolisée par N-acétylation et oxydation.

L'élimination du sulfisoxazole est essentiellement urinaire (80 pour cent de la dose administrée en 24 heures), sous forme métabolisée et sous forme inchangée.

Citrate de sodium, acide citrique monohydraté, carmellose sodique, complexe colloïdal de silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum F), copolymère d'oxydes d'éthylène et de propylène (poloxamer 188), arôme fraise (dextrine, gomme végétale, triacétine, aldéhyde 16-2 hexanol, butyl lactate, éthyl maltol, alcool benzylique, acide pentanoïque, acétate d'éthyle, butyrate d'éthyle, paramethoxyphénylbutanone, acétate de pipéronyle, maltol, hexadéhyde-hexenol), arôme banane (dextrine, gomme acacia, acétate d'isoamyle, acétate d'isobutyle, formate d'amyle, valérate d'isobutyle, valérate d'amyle, formate d'éthyle, vanilline, acétaldéhyde, citral, huile essentielle d'orange, huile essentielle de bergamote, pipéronal, huile essentielle de citron, propionaldéhyde), arôme vanille (dextrine, maltodextrine, propylèneglycol, éthylvanilline, vanilline, butyrate d'éthyle, gamma nonalactone, delta decalactone, gamma decalactone, gamma dodecalactone), glycyrrhizinate d'ammonium, saccharose.

Avant reconstitution du sirop: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution du sirop: à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

40,08 g en flacon (verre) correspondant à 60 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.

66,8 g en flacon (verre) correspondant à 100 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.

133,60 g en flacon (verre) correspondant à 200 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.

· 330 215-0: 40,08 g en flacon (verre) correspondant à 60 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.

· 330 216-7: 66,8 g en flacon (verre) correspondant à 100 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.

· 336 872-3: 133,60 g en flacon (verre) correspondant à 200 ml de sirop reconstitué avec une seringue doseuse (polypropylène/polyéthylène) de 10 ml.