RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/04/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ropivacaïne anhydre ................................................................................................. 2,00 mg

(Sous forme de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté).

Pour 1 ml.

Chaque flacon de 10 ml ou 20 ml de solution injectable contient respectivement 20 mg ou 40 mg de chlorhydrate de ropivacaïne anhydre (sous forme de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté).

Excipients:

1 ml de solution injectable contient 0,15 mmol (3,38 mg) de sodium.

10 ml de solution injectable contiennent 1,5 mmol (33,8 mg) de sodium.

20 ml de solution injectable contiennent 3 mmol (67,6 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore, sans particule visible.

pH: 4,0-6,0.

Osmolarité: 210-355 mOsmol/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications de ROPIVACAINE HOSPIRA 2 mg/ml, solution injectable sont:

Traitement de la douleur aiguë:

· administration intermittente en bolus pendant la douleur postopératoire ou de l'accouchement par voie basse,

· infiltration pariétale,

· bloc périphérique continu par administration intermittente en bolus, par exemple pour le traitement de la douleur postopératoire.

Traitement de la douleur aiguë chez l'enfant (per et postopératoire)

· Bloc péridural caudal chez le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 12 ans inclus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésie locorégionale.

Posologie

Adultes et enfants de plus de 12 ans:

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace pour traiter la douleur aiguë. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

n/a: non applicable

Les doses indiquées dans ce tableau sont les doses nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles constituent un guide d'utilisation chez l'adulte. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient afin de déterminer les ajustements de volume appropriés pour le traitement de la douleur aiguë. L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale pour laquelle un bloc moteur profond est essentiel) nécessite en général le recours à des concentrations et à des doses plus élevées (par exemple 10 mg/ml ou 7,5 mg/ml). En analgésie (par exemple administration péridurale pour le traitement des douleurs aiguës), des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées.

Mode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne (lignocaïne) adrénalinée (épinéphrine) (1/200 000). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachianesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à un débit de 25-50 mg/min, tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Lors d'études cliniques, une perfusion péridurale de chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml seul ou associé à du fentanyl 1-4 µg/ml a été administrée pour le traitement de la douleur postopératoire pendant une durée allant jusqu'à 72 heures. Le soulagement de la douleur a été amélioré par l'association de la ropivacaïne et du fentanyl mais des effets indésirables dus à l'opioïde sont apparus.

L'association de la ropivacaïne et du fentanyl a été étudiée uniquement avec le chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml.

Enfants âgés de 0 à 12 ans inclus:

La dose indiquée dans ce tableau constitue un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids plus élevé que 25 kg et doit reposer sur le poids idéal. Le volume en injection péridurale caudale unique ne doit pas dépasser 25 ml quel que soit le patient. Il convient de consulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient.

Mode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées pendant l'injection. Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit une analgésie postopératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D12 lorsqu'une dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dans les références. Chez des enfants de plus de 4 ans, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/ml ont été étudiées. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée sur le bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculé est recommandé quelle que soit la voie d'administration.

L'usage de la ropivacaïne chez le prématuré n'a pas été documenté.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne, aux autres anesthésiques locaux à liaison amide ou à l'un des excipients.

· Les contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé doivent être prises en compte.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les procédures d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles. L'état des patients doit leur permettre de subir un bloc périphérique et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc. Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, comme par exemple une injection sous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner une rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et 4.9). Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après un bloc plexique brachial et un bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement le résultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injections dans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament antiarythmique de classe III (par exemple l'amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisation de ropivacaïne en anesthésie péridurale ou bloc périphérique, en particulier après administration accidentelle intravasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour améliorer les chances d'une évolution sans séquelles.

Blocs au niveau de la tête et du cou

Certaines procédures d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection au niveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs périphériques peuvent impliquer une administration d'un volume important d'anesthésique local dans les zones très vascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risque d'injection intravasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie, quelle qu'en soit l'origine, peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'une anesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Insuffisants hépatiques et rénaux

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injections limitées en raison d'une élimination retardée. Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

ROPIVACAINE HOSPIRA peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'il n'y a pas d'autre alternative thérapeutique. Des précautions appropriées doivent être prises pour les patients vulnérables, selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d'experts.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine, voir rubrique 4.5.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie postopératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaine, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à un débit allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg/jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Lorsque sont réalisés des blocs périphériques prolongés, par le biais d'injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. Lors d'études cliniques, un bloc nerveux fémoral a été établi respectivement avec 300 mg de ropivacaïne à 7,5 mg/ml et un bloc interscalénique avec 225 mg de ropivacaïne à 7,5 mg/ml, avant la chirurgie. L'analgésie a été ensuite maintenue avec de la ropivacaïne à 2 mg/ml. Des débits de perfusion ou d'injections intermittentes de 10-20 mg par heure pendant 48 heures ont induit une analgésie adéquate et ont été bien tolérés.

Ce médicament contient au maximum 3,38 mg de sodium par ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison de l'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité des concentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essais cliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir une augmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notamment lors d'une perfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce groupe de patients, une surveillance régulière de la toxicité systémique (par exemple signes de toxicité du SNC, ECG, SpO2) et de la neurotoxicité locale (par exemple augmentation du temps de récupération) est nécessaire; cette dernière doit être poursuivie même après l'arrêt de la perfusion, en raison d'une élimination lente chez le nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains antiarythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effets systémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques généraux ou d'opioïdes peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits. Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments antiarythmiques de classe III (par exemple l'amiodarone) n'ont pas été réalisées, mais la prudence est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxy-ropivacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et l'énoxacine, lorsqu'ils sont donnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP2D6 mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, selon la dose, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNC et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même; par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effets indésirables varie en fonction de la voie d'administration de la ropivacaïne. Les effets indésirables systémiques ou locaux de ropivacaïne surviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intravasculaire accidentelle. Les effets indésirables les plus souvent rapportés: nausées et hypotension sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'état clinique de ceux provoqués par le médicament ou par le bloc.

Tableau des effets indésirables

Au sein de chaque système classe-organe, les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre décroissant de gravité.

^aL'hypotension est moins fréquente chez l'enfant (>1/100).

^bLes vomissements sont plus fréquents chez l'enfant (>1/10).

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intravasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide, voir rubrique 4.9.

Chez l'enfant, les effets indésirables cliniques importants les plus fréquemment rapportés sont des vomissements, nausées, prurit et rétention urinaire.

Effets indésirables liés à la classe thérapeutique

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécale.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire (SCV). De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire, à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées, voir aussi rubrique 4.4. Les réactions du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux à liaison amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central est une réponse graduée, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des étourdissements, des fourmillements et des paresthésies.

Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des contractions musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives (Grand Mal), dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les signes précoces de toxicité des anesthésiques locaux peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement. Voir aussi rubrique 4.4.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des réactions toxiques immédiates (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, le pic de concentration plasmatique peut ne pas être atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8 Toxicité systémique aiguë, Système nerveux central et Toxicité cardiovasculaire).

Traitement

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et les symptômes du SNC (convulsions, dépression du SNC) devront être traités rapidement avec une aide respiratoire appropriée et l'administration d'anticonvulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmonaire immédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales, le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), un traitement approprié doit être envisagé avec des solutés intraveineux, agents vasopresseurs et/ou inotropiques.

Les doses d'éphédrine administrées aux enfants doivent être proportionnelles à leur âge et à leur poids.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour améliorer les chances d'une évolution sans séquelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anesthésique local à liaison amide. Code ATC: N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple l'adrénaline (épinéphrine)). Pour les détails concernant le délai d'installation et la durée d'action, reportez-vous au tableau de la rubrique 4.2.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles et avec les symptômes du SNC attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S pur. Il est hautement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

La concentration plasmatique de ropivacaïne dépend de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'α₁-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation postopératoire de l'α₁-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plus d'un an.

Il n'existe aucune preuve d'une racémisation in vivo de la ropivacaine.

Enfants

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite N-déalkylé (PPX) ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge, jusqu'à maturité de la fonction hépatique. Ensuite, ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'1 an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Cl_u) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'α₁-glycoprotéine acide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse pharmacocinétique d'une population pédiatrique poolée

^aPoids médian en fonction de l'âge selon les données OMS.

^bClairance de la ropivacaïne non liée.

^cVolume de distribution de la ropivacaïne non liée.

^dClairance de la ropivacaïne totale.

^eDemi-vie terminale de la ropivacaïne.

^fDemi-vie terminale de PPX.

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants. Voir aussi rubrique 4.4.

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique

^aConcentration plasmatique maximale non liée.

^bTemps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée.

^cConcentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée ».

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison aux enfants plus âgés, ce qui est dû à l'immaturité de leur fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité de reproduction, de potentiel mutagénique et de toxicité locale, aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendus sur la base de l'action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du SNC incluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après ouverture:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de stockage avant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler.

Pour la conservation après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 mg/10 ml: flacon de verre incolore de type I Ph. Eur. de 10 ml avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle serti d'une capsule flip-off en aluminium. Boîtes de 5 et de 10 flacons.

40 mg/20 ml: flacon de verre incolore de type I Ph. Eur. de 20 ml avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle serti d'une capsule flip-off en aluminium. Boîtes de 5 et de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les solutions de ropivacaïne ne contiennent pas de conservateurs et sont destinées à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant utilisation. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et sans particule et si son conditionnement est intact.

Le flacon intact ne doit pas être re-stérilisé à l'autoclave.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA FRANCE

17-19 RUE JEANNE BRACONNIER

IMMEUBLE VOLTA

92360 MEUDON-LA-FORET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 485-1 ou 34009 578 485 1 4: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 578 486-8 ou 34009 578 486 8 2: 10 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.

· 578 487-4 ou 34009 578 487 4 3: 20 ml en flacon (verre type I).Boîte de 5.

· 578 488-0 ou 34009 578 488 0 4: 20 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.

Réservé à l'usage hospitalier.