RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/05/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL B BRAUN 2 mg, poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 2 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).

Après reconstitution selon les recommandations, chaque ml de solution contient 1 mg de rémifentanil

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre compacte, de couleur blanche à blanc cassé ou jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique lors de l'induction et/ou de l'entretien de l'anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué comme analgésique chez les patients sous ventilation mécanique en soins intensifs âgés de 18 ans ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, y compris à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation doit inclure la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées à l'aide d'un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure IV à débit rapide ou d'une tubulure IV dédiée. Cette tubulure de perfusion doit être raccordée au niveau ou à proximité du cathéter veineux afin de limiter au maximum l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour plus d'informations).

Des précautions doivent être prises pour éviter l'obstruction ou la déconnexion des tubulures de perfusion et de rincer soigneusement les tubulures après usage afin d'éliminer les résidus de rémifentanil (voir rubrique 4.4). Les tubulures/systèmes de perfusion IV doivent être retirés après utilisation afin d'éviter toute administration accidentelle.

Le rémifentanil peut être administré par anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC) à l'aide d'un système de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto en prenant en compte les co-variables de l'âge et de la masse corporelle maigre (MCM).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être administré en injection péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

Le rémifentanil ne doit pas être administré sans dilution supplémentaire après reconstitution de la poudre lyophilisée. Voir la rubrique 6.3 pour les conditions de conservation et la rubrique 6.6 pour les diluants recommandés et les instructions de reconstitution/dilution du produit avant administration.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie du rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1 Adultes

Administration avec contrôle manuel de la perfusion

Tableau 1: posologies recommandées chez l'adulte

Lorsqu'il est injecté en bolus pour l'induction, le rémifentanil doit être administré sur une durée d'au moins 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil.

Aucune donnée permettant d'établir des recommandations posologiques n'est disponible concernant l'utilisation concomitante d'hypnotiques autres que ceux cités dans le tableau en association avec le rémifentanil.

Induction de l'anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane pour l'induction de l'anesthésie. L'administration de rémifentanil après un hypnotique réduira l'incidence de la rigidité musculaire. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans injection initiale d'un bolus de 1 µg/kg administré sur une durée d'au moins 30 secondes. Si une intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

Entretien de l'anesthésie chez les patients sous ventilation

Suite à l'intubation trachéale, le débit de perfusion du rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. En raison du court délai d'action et de la brève durée d'action du rémifentanil, le débit d'administration pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 à 100 % ou réduit par paliers de 25 à 50 % toutes les 2 à 5 minutes jusqu'à obtention du niveau souhaité de réponse des récepteurs morphiniques µ. En cas de faible anesthésie, des injections en bolus supplémentaires peuvent être administrées toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés respirant spontanément avec une voie aérienne sécurisée (par exemple: anesthésie avec masque laryngé)

Chez les patients anesthésiés respirant spontanément avec une voie aérienne sécurisée, il existe un risque de dépression respiratoire. Par conséquent, il est important d'être attentif aux effets respiratoires qui peuvent être associés à une rigidité musculaire. Une attention particulière est requise pour adapter la dose aux besoins du patient et une assistance respiratoire pourra être nécessaire. Des locaux adaptés doivent être disponibles pour assurer la surveillance des patients ayant reçu du rémifentanil.

Il est essentiel que ces locaux soient entièrement équipés pour prendre en charge tous les degrés de dépression respiratoire (un matériel d'intubation doit être disponible) et/ou de rigidité musculaire (pour plus d'informations, voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés respirant spontanément est de 0,04 µg/kg/min, avec ajustement jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 µg/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés respirant spontanément.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique lors d'interventions où le patient reste conscient ou ne bénéficie d'aucune assistance respiratoire pendant l'intervention.

Médicaments concomitants

Le rémifentanil réduit les quantités ou doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires à l'anesthésie (voir rubrique 4.5).

Les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol et de témazépam utilisées en anesthésie ont été réduites dans des proportions allant jusqu'à 75 % lors de l'utilisation concomitante de rémifentanil.

Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement pendant la période postopératoire immédiate

Compte-tenu de la durée d'action très courte du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être prévu pour que l'analgésique à plus longue durée d'action atteigne son effet maximal. L'analgésique choisi doit être adapté à l'intervention chirurgicale pratiquée et au niveau de surveillance postopératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n'a pas atteint l'effet approprié avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de rémifentanil peut être poursuivie pour maintenir l'analgésie pendant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Si le rémifentanil est poursuivi après l'intervention, il doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

Il est par ailleurs recommandé de procéder à une surveillance postopératoire attentive des patients pour prendre en charge toute douleur, hypotension ou bradycardie.

Des informations supplémentaires sur l'administration du produit chez les patients sous ventilation mécanique en soins intensifs sont fournies dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients respirant spontanément, le débit de perfusion initial du rémifentanil peut être abaissé à 0,1 µg/kg/min et peut ensuite être augmenté ou réduit toutes les 5 min par paliers de 0,025 µg/kg/min afin d'équilibrer le niveau d'analgésie en fonction du degré de dépression respiratoire.

Chez les patients respirant spontanément, l'utilisation d'injections en bolus pour l'analgésie n'est pas recommandée en phase postopératoire.

Administration en mode AIVOC (anesthésie intraveineuse à objectif de concentration)

Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique intraveineux ou inhalé lors de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez des patients adultes sous ventilation (voir le tableau 1 ci-dessus pour l'administration avec contrôle manuel de la perfusion). En association avec ces agents, une analgésie adéquate pour l'induction de l'anesthésie et l'intervention chirurgicale peut généralement être obtenue avec des concentrations sanguines cibles du rémifentanil comprises entre 3 et 8 ng/ml. La dose de rémifentanil doit être ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient. Pour les interventions chirurgicales particulièrement algiques, des concentrations sanguines cibles atteignant 15 ng/ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir le tableau 1 ci-dessus pour l'administration avec contrôle manuel de la perfusion).

Le tableau suivant indique la concentration sanguine de rémifentanil équivalente en utilisant une approche AIVOC pour différents débits de perfusion en mode manuel à l'état d'équilibre:

Tableau 2: Concentrations sanguines de rémifentanil (nanogrammes/ml) estimées à l'aide du modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient de sexe masculin de 40 ans, pesant 70 kg et mesurant 170 cm, pour différents débits de perfusion en mode manuel (microgrammes/kg/min) à l'état d'équilibre

Les données disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentanil en mode AIVOC pour l'anesthésie en cas de respiration spontanée n'est pas recommandée.

Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement en phase immédiatement postopératoire

A la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion en mode AIVOC est arrêtée ou que la concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/ml. Comme dans le cas d'une perfusion contrôlée manuellement, l'analgésie postopératoire doit être établie avant la fin de l'intervention à l'aide d'analgésiques à plus longue durée d'action (voir également Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement en phase immédiatement postopératoire dans la rubrique ci-dessus concernant l'Administration avec contrôle manuel de la perfusion).

Les données disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentanil en mode AIVOC pour l'analgésie postopératoire n'est pas recommandée.

4.2.1.2 Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

L'administration concomitante de rémifentanil et d'agents d'induction n'a pas été étudiée. L'utilisation du rémifentanil pour l'induction de l'anesthésie chez des patients âgés de 1 à 12 ans en mode AIVOC n'est pas recommandée en l'absence de données disponibles dans cette population de patients.

Entretien de l'anesthésie

Les doses suivantes de rémifentanil (voir tableau 3) sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie:

Tableau 3: Recommandations posologiques chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

*Avec administration concomitante de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1.

Lorsqu'il est injecté en bolus, le rémifentanil doit être administré sur une durée d'au moins 30 secondes. L'intervention chirurgicale doit débuter au moins 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si une dose simultanée en bolus n'a pas été administrée.

En cas d'administration exclusive de protoxyde d'azote (70 %) et de rémifentanil, les débits de perfusion pour l'entretien de l'anesthésie devraient être compris entre 0,4 et 3 µg/kg/min. Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été menée en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte semblent indiquer qu'une dose initiale de 0,4 µg/kg/min devrait être adaptée.

Les patients pédiatriques doivent être surveillés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'analgésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments concomitants

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Aucune donnée n'est disponible concernant les posologies recommandées lors de l'utilisation simultanée d'autres hypnotiques avec le rémifentanil (voir Administration avec contrôle manuel de la perfusion, Médicaments concomitants dans la rubrique ci-dessus).

Recommandations pour la prise en charge du patient en phase postopératoire immédiate/Instauration d'un traitement analgésique de remplacement avant l'arrêt du rémifentanil

Compte-tenu de la durée d'action très courte du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt du rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Le choix des agents utilisés, la dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et définis au cas par cas en fonction de l'intervention chirurgicale pratiquée et du niveau de surveillance postopératoire anticipé (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction de la masse corporelle. Cependant, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration du rémifentanil n'est pas recommandée chez cette classe d'âge.

4.2.1.4 Populations particulières

Pour connaître les recommandations posologiques chez les populations particulières (patients âgés ou obèses, insuffisants rénaux ou hépatiques, patients devant subir une intervention de neurochirurgie et patients classés ASA III/IV), voir la rubrique 4.2.4).

4.2.2 Chirurgie cardiaque

Administration avec contrôle manuel de la perfusion

Pour connaître les recommandations posologiques chez les patients devant subir une intervention de chirurgie cardiaque, voir le tableau 4 ci-dessous:

Tableau 4: recommandations posologiques pour l'anesthésie en chirurgie cardiaque:

Période d'induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 µg/kg/min. L'utilisation d'injections de rémifentanil en bolus lors de l'induction de l'anesthésie avant une intervention de chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation trachéale doit être réalisée au moins 5 minutes après le début de la perfusion.

Période d'entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion du rémifentanil doit être ajusté en fonction des besoins du patient. Des doses supplémentaires peuvent également être injectées en bolus si nécessaire. Chez les patients à haut risque cardiaque, comme en cas de chirurgie valvulaire ou d'insuffisance ventriculaire gauche, la dose administrée en bolus ne doit pas dépasser 0,5 µg/kg.

Ces recommandations posologiques sont également applicables en cas de circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Médicaments concomitants

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Aucune donnée n'est disponible concernant les posologies recommandées lors de l'utilisation simultanée d'autres hypnotiques avec le rémifentanil (voir Administration avec contrôle manuel de la perfusion, Médicaments concomitants dans la rubrique ci-dessus).

Recommandations pour la prise en charge postopératoire des patients

Poursuite de l'utilisation du rémifentanil pour l'analgésie postopératoire avant l'extubation.

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion du rémifentanil utilisé en fin d'intervention lors du transfert des patients vers la salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil sera adapté aux besoins du patient (pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs, voir la rubrique 4.2.3 « Unité de Soins Intensifs »).

Instauration d'un traitement analgésique de remplacement avant arrêt du rémifentanil

Compte-tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Avant l'arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir des agents analgésiques et sédatifs de remplacement et ce suffisamment à l'avance pour que ces agents aient le temps de produire leurs effets thérapeutiques. Il est donc recommandé de planifier le choix des agents, la dose et le moment de leur administration avant de sevrer le patient de l'assistance respiratoire.

Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil

Compte-tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportés chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt du rémifentanil (voir rubrique 4.8). Afin de limiter au maximum le risque de survenue de tels effets, un traitement analgésique de remplacement adéquat doit être instauré (comme décrit ci-dessus) avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes, jusqu'à l'arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage de l'assistance respiratoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté mais doit être réduit progressivement, en complétant si nécessaire par des analgésiques de remplacement. Les variations hémodynamiques, telles qu'une hypertension et une tachycardie, doivent être traitées à l'aide de traitements complémentaires adaptés.

Lorsque d'autres morphiniques sont administrés dans le cadre de la transition vers une analgésie de remplacement, le patient doit être étroitement surveillé. Les bénéfices d'une analgésie postopératoire adéquate doivent toujours être évalués au regard des risques potentiels de dépression respiratoire associés à ces agents.

Administration en mode AIVOC (anesthésie intraveineuse à objectif de concentration)

Induction et entretien de l'anesthésie

En mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un hypnotique intraveineux ou inhalé lors de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez des patients adultes ventilés (voir le tableau 4, posologies recommandées pour l'anesthésie en chirurgie cardiaque, dans la rubrique 4.2.2). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de la réponse individuelle du patient.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir ci-dessus le tableau 4, posologies recommandées pour l'anesthésie en chirurgie cardiaque).

Pour les informations concernant les concentrations sanguines du rémifentanil obtenues avec un contrôle manuel de la perfusion, voir le tableau 2, Concentrations sanguines du rémifentanil (ng/ml) estimées à l'aide du modèle de Minto (1997), dans la rubrique 4.2.1.1).

Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement en phase postopératoire immédiateme

A l'issue de l'intervention, lorsque la perfusion AIVOC est interrompue ou lorsque la concentration cible est réduite, la respiration spontanée est susceptible de se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées autour de 1 à 2 ng/ml. Comme dans le cas d'une perfusion à contrôle manuel, l'analgésie postopératoire doit être instaurée avant la fin de l'intervention à l'aide d'analgésiques à plus longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil dans la rubrique 4.2.1.1).

Les données disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentanil en mode AIVOC pour l'analgésie postopératoire n'est pas recommandée.

4.2.3 Soins intensifs

4.2.3.1 Adultes

Le rémifentanil peut être utilisé comme analgésique chez les patients sous ventilation mécanique en soins intensifs. Si nécessaire, des sédatifs supplémentaires devront être administrés.

L'utilisation du rémifentanil chez les patients en soins intensifs a été étudiée par des essais cliniques bien contrôlés sur une durée allant jusqu'à trois jours. La durée des études n'ayant pas dépassé trois jours, la sécurité et l'efficacité d'un traitement plus prolongé n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation du produit au-delà de trois jours n'est pas recommandée.

En raison du manque de données disponibles, l'administration du rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée chez les patients en soins intensifs.

Chez l'adulte, il est recommandé de débuter la perfusion de rémifentanil à un débit compris entre 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) et 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Le débit de perfusion doit ensuite être ajusté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) jusqu'à atteindre le niveau de sédation et d'analgésie souhaité. Les ajustements posologiques doivent être espacés d'au moins 5 minutes. Le niveau de sédation et d'analgésie doit être soigneusement surveillé, régulièrement réévalué et le débit de perfusion du rémifentanil doit être ajusté en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) est atteint et que le niveau de sédation souhaité n'a pas été obtenu, il est recommandé d'instaurer un traitement par un sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose de l'agent sédatif doit être ajustée de façon à obtenir le niveau de sédation souhaité. Des augmentations supplémentaires du débit de perfusion du rémifentanil par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) sont possibles si une analgésie plus importante est requise.

Le tableau suivant récapitule les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques habituels pour l'obtention d'une analgésie et d'une sédation chez un patient:

Tableau 5: recommandations posologiques pour l'utilisation du rémifentanil en soins intensifs

Les injections de rémifentanil en bolus ne sont pas recommandées en soins intensifs.

L'utilisation du rémifentanil réduira les doses requises pour tous les agents sédatifs concomitants. L'utilisation du rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données ci-dessous:

Tableau 6: doses initiales recommandées pour les sédatifs, si nécessaires

Les sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre l'ajustement de la dose de chaque agent.

Analgésie complémentaire chez les patients ventilés subissant des interventions douloureuses

Il peut être nécessaire d'augmenter le débit de perfusion du rémifentanil pour apporter une analgésie complémentaire aux patients ventilés subissant des stimulations et/ou des interventions douloureuses notamment aspirations endotrachéales, pansements et physiothérapie.

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion du rémifentanil à un niveau d'au moins 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) pendant au moins 5 minutes avant le début de la procédure stimulatrice. D'autres adaptations posologiques peuvent être réalisées toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Lors de ce type de stimulations douloureuses, le débit de perfusion moyen qui a été administré pour apporter une analgésie supplémentaire est de 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h), avec un maximum de 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/h).

Instauration d'un traitement analgésique de remplacement avant arrêt du rémifentanil

Le délai de dissipation de l'action du rémifentanil étant très bref, aucune activité morphinique résiduelle ne sera plus observée 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration, indépendamment de la durée de la perfusion. Le risque de développement d'une tolérance et d'une hyperalgésie suite à l'administration du rémifentanil doit être envisagé. Par conséquent, avant l'arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir des agents analgésiques et sédatifs de remplacement, et ce suffisamment à l'avance pour que ces agents aient le temps de produire leurs effets thérapeutiques et pour éviter une hyperalgésie et des altérations hémodynamiques concomitantes. Il est donc recommandé de planifier le choix des agents, la dose et le moment de leur administration avant l'arrêt du rémifentanil. Parmi les différentes solutions analgésiques possibles, le choix pourra se porter sur des analgésiques à longue durée d'action ou des analgésiques par voie intraveineuse ou locale, dont l'administration pourra être contrôlée par le personnel médical ou par le patient, et qui devront être soigneusement sélectionnés en fonction des besoins du patient.

L'administration prolongée d'agonistes des récepteurs morphiniques µ peut engendrer l'apparition d'une tolérance.

Recommandations pour l'extubation et l'arrêt du rémifentanil

Afin d'assurer une sortie en douceur du traitement à base de rémifentanil, il est recommandé de ramener par étapes le débit de perfusion du rémifentanil à 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) sur une période allant jusqu'à 1 heure, avant l'extubation.

Après l'extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes, jusqu'à l'arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage de l'assistance respiratoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté mais doit être réduit progressivement, en complétant si nécessaire par des analgésiques de remplacement.

A l'arrêt du rémifentanil, le cathéter de perfusion IV doit être purgé ou retiré afin d'éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lorsque d'autres morphiniques sont administrés dans le cadre de la transition vers une analgésie de remplacement, le patient doit être étroitement surveillé. Les bénéfices d'une analgésie adéquate doivent toujours être évalués au regard des risques potentiels de dépression respiratoire.

4.2.3.2 Patients pédiatriques en soins intensifs

En l'absence de données disponibles chez cette population, l'utilisation du rémifentanil ne peut être recommandée chez les patients pédiatriques en soins intensifs.

4.2.3.3 Patients insuffisants rénaux en soins intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux, y compris les patients sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale; cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est réduite chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Populations particulières

4.2.4.1 Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale

Chez cette population, le rémifentanil doit être administré avec prudence.

La dose initiale de rémifentanil administrée chez les patients âgés de plus de 65 ans doit être réduite de moitié par rapport à la dose recommandée chez l'adulte, puis doit être ajustée en fonction des besoins spécifiques du patient, car une sensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques du rémifentanil a été observée chez cette population de patients. Cet ajustement posologique s'applique à toutes les phases de l'anesthésie, y compris l'induction, l'entretien et l'analgésie postopératoire immédiate.

En raison de la sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, lorsque le rémifentanil est administré en mode AIVOC chez cette population, la concentration cible initiale doit être de 1,5 à 4 ng/ml, avec ajustement ultérieur en fonction de la réponse spécifique du patient.

Anesthésie lors d'interventions de chirurgie cardiaque

Aucune réduction de la posologie initiale n'est nécessaire (voir rubrique 4.2.2).

Soins intensifs

Aucune réduction de la posologie initiale n'est nécessaire (voir la rubrique Soins intensifs ci-dessus).

4.2.4.2 Patients obèses

Pour une perfusion à contrôle manuel, il est recommandé de réduire la dose de rémifentanil utilisée chez les patients obèses en se basant sur la masse corporelle idéale car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont davantage corrélés à la masse corporelle idéale qu'à la masse corporelle réelle.

Lorsque la masse corporelle maigre (MCM) est calculée à l'aide du modèle de Minto, cette MCM risque d'être sous-estimée chez les femmes dont l'indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à 35 kg/m² et les hommes dont l'IMC est supérieur à 40 kg/m². Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC doit être soigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisants rénaux

En se basant sur les données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Toutefois, ces patients présentent une diminution de clairance du métabolite acide carboxylique.

4.2.4.4 Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la dose initiale par rapport à la dose utilisée chez les adultes sains n'est nécessaire car le profil pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas modifié chez cette population de patients. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent toutefois être légèrement plus sensibles aux effets déprimants du rémifentanil sur les voies respiratoires (voir rubrique 4.4). Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance et la dose de rémifentanil doit être ajustée en fonction des besoins propres au patient.

4.2.4.5 Patients devant subir une intervention de neurochirurgie

L'expérience clinique limitée acquise chez les patients devant subir une intervention de neurochirurgie a montré qu'aucune recommandation posologique particulière n'était requise.

4.2.4.6 Patients classés ASA III/IV

Anesthésie générale

Comme les effets hémodynamiques des morphiniques puissants risquent d'être plus prononcés chez les patients classés ASA III/IV, le rémifentanil doit être administré avec prudence chez cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'ajuster ensuite la posologie en fonction des effets.

En l'absence de données suffisantes, aucune recommandation posologique chez l'enfant ne peut être fournie.

En mode AIVOC, une concentration cible initiale réduite, de 1,5 à 4 ng/ml, doit être utilisée chez les patients classés ASA III ou IV et la dose doit ensuite être ajustée en fonction de la réponse.

Anesthésie en cardiologie

Aucune réduction de la dose initiale n'est nécessaire (voir rubrique 4.2.2).

4.2.5 Débits de perfusion du rémifentanil recommandés en cas de contrôle manuel de la perfusion

Tableau 7: débits de perfusion du rémifentanil (ml/kg/h)

Tableau 8: débits de perfusion du rémifentanil (ml/h) pour une solution à 20 µg/ml

Tableau 9: débits de perfusion du rémifentanil (ml/h) pour une solution à 25 µg/ml

Tableau 10: débits de perfusion du rémifentanil (ml/h) pour une solution à 50 µg/ml

Tableau 11: débits de perfusion du rémifentanil (ml/h) pour une solution à 250 µg/ml

4.3. Contre-indications

Le produit contenant de la glycine, l'utilisation de REMIFENTANIL B. BRAUN par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL B. BRAUN est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au rémifentanil, à d'autres analogues du fentanyl ou à l'un des autres composants de la préparation.

L'utilisation du rémifentanil en monothérapie pour l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation doit inclure la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Etant donné que les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'ont pas été étudiés au-delà de trois jours, aucune preuve de tolérance et d'efficacité n'a été établie pour un traitement de plus longue durée. Par conséquent, une utilisation plus longue n'est pas recommandée chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Dissipation rapide des effets

Le délai de dissipation des effets du rémifentanil étant très bref, le réveil des patients peut être rapide et aucune activité morphinique résiduelle ne sera plus observée 5 à 10 minutes après l'arrêt du rémifentanil. Lors de l'administration de rémifentanil, comme avec tout agoniste des récepteurs morphiniques µ, le risque de développement d'une tolérance et d'une hyperalgésie doit être pris en considération. Par conséquent, avant l'arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir des agents analgésiques et sédatifs de remplacement, et ce suffisamment à l'avance pour que ces agents aient le temps de produire leurs effets thérapeutiques et pour éviter une hyperalgésie et des altérations hémodynamiques concomitantes.

Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt du rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. L'analgésique choisi doit être adapté à l'intervention chirurgicale pratiquée et au niveau de surveillance postopératoire. Lorsque d'autres morphiniques sont administrés dans le cadre de la transition vers une analgésie de remplacement, les bénéfices d'une analgésie postopératoire adéquate doivent toujours être évalués au regard des risques potentiels de dépression respiratoire associés à ces agents.

Arrêt du traitement

Des symptômes faisant suite au sevrage du rémifentanil, notamment une tachycardie, une hypertension et une agitation, ont été signalés de façon peu fréquente lors de l'arrêt brusque du traitement, en particulier en cas d'administration prolongée du produit sur plus de 3 jours. Dans les cas décrits, la réinstauration de la perfusion et la réduction progressive de la dose ont eu des effets bénéfiques. L'utilisation de REMIFENTANIL B. BRAUN sur une durée supérieure à 3 jours chez les patients sous ventilation mécanique en soins intensifs n'est pas recommandée.

Rigidité musculaire - prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut se produire. Comme avec les autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire est liée à la dose et au rythme d'administration. Par conséquent, les injections en bolus doivent être administrées sur un minimum de 30 secondes.

La rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être traitée en tenant compte de l'état clinique du patient à l'aide de mesures de traitement symptomatique appropriées, y compris l'assistance respiratoire. En cas de rigidité musculaire excessive survenant lors de l'induction de l'anesthésie, le patient devra être traité par administration d'un agent de blocage neuromusculaire et/ou d'agents hypnotiques supplémentaires. La rigidité musculaire constatée lors de l'utilisation du rémifentanil comme analgésique peut être traitée en interrompant ou en réduisant l'administration du rémifentanil. Après arrêt de la perfusion de rémifentanil, la rigidité musculaire se résorbe en l'espace de quelques minutes. Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique µ; ceci peut toutefois annuler ou amoindrir les effets analgésiques du rémifentanil.

Dépression respiratoire - mesures préventives et traitement

Comme avec tout morphinique puissant, l'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire prononcée. Par conséquent, le rémifentanil doit être utilisé exclusivement dans des lieux disposant de l'équipement nécessaire à la surveillance et la prise en charge de la dépression respiratoire. Une vigilance particulière est requise en cas de défaillance pulmonaire ou d'insuffisance hépatique sévère chez le patient. Ces patients peuvent être légèrement plus sensibles aux effets déprimants du rémifentanil sur les voies respiratoires. Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance et la dose de rémifentanil doit être ajustée en fonction des besoins propres au patient.

La survenue d'une dépression respiratoire doit être prise en charge de façon adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres analogues du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Néanmoins, en présence de facteurs de confusion (par exemple l'administration accidentelle de dose de bolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration concomitante de morphiniques de longue durée d'action), une dépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de la perfusion a été rapportée. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

L'hypotension et la bradycardie peuvent entraîner une asystolie et un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8) qui peuvent être pris en charge en réduisant le débit de perfusion du rémifentanil ou la dose de l'anesthésique concomitant ou en utilisant des solutés de remplissage IV, des vasopresseurs ou des anticholinergiques, au besoin.

Les patients très affaiblis, hypovolémiques ou âgés peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espace mort de la tubulure et/ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire, si la tubulure est rincée avec une solution ou avec d'autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l'arrêt de l'administration.

Nouveau-nés et nourrissons

Jusqu'à présent, il n'existe aucune donnée chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an.

Addiction médicamenteuse

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut générer une dépendance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou en mode AIVOC, réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). Si la posologie des dépresseurs du SNC co-administrés n'est pas réduite, l'incidence des effets indésirables associés à ces agents pourrait être accrue chez les patients.

Les informations disponibles concernant les interactions médicamenteuses avec les autres morphiniques dans le cadre de l'anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque, tels que les bêtabloquants et les inhibiteurs des canaux calciques (voir également les rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude appropriée et correctement contrôlée n'a été menée concernant l'utilisation du rémifentanil chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une certaine toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par conséquent, REMIFENTANIL B. BRAUN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le profil de sécurité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchement n'a pas été établi. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail ou une césarienne. Le rémifentanil franchit la barrière placentaire et les analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l'enfant.

Allaitement

On ignore si le rémifentanil est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les analogues du fentanyl étant excrétés dans le lait maternel humain et des substances liées au rémifentanil ayant été retrouvées dans le lait maternel des rates suite à l'administration de rémifentanil, la prudence est de rigueur et il devra être conseillé aux mères allaitantes de suspendre l'allaitement pendant 24 heures après l'administration du rémifentanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le rémifentanil a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Si une sortie d'hôpital rapide est envisagée suite à l'administration du rémifentanil, après un traitement à base d'anesthésiques, il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines. Il est recommandé que le patient se fasse raccompagner à son domicile et évite toute consommation d'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquemment associés au rémifentanil sont un prolongement direct de l'action de l'agoniste des récepteurs morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.

Les fréquences suivantes ont été utilisées pour la classification de fréquence des effets indésirables:

L'incidence est indiquée ci-dessous par classe d'organe:

Affections du système immunitaire

Rare: des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas d'anaphylaxie, ont été signalées chez des patients ayant reçu le rémifentanil en association avec un ou plusieurs anesthésique(s).

Affections psychiatriques

Inconnue: dépendance médicamenteuse.

Affections du système nerveux

Très fréquent: rigidité musculo-squelettique.

Rare: sédation (lors du réveil suite à l'anesthésie générale).

Inconnue: convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie.

Rare: asystolie/arrêt cardiaque précédé d'une bradycardie chez des patients traités par le rémifentanil en association avec d'autres anesthésiques.

Inconnue: bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension.

Fréquent: hypertension survenant en phase postopératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquent: hypoxie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées, vomissements.

Peu fréquent: constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: tremblements post-opératoires.

Peu fréquent: douleurs post-opératoires.

Inconnue: accoutumance.

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Comme avec tout analgésique morphinique puissant, un surdosage se manifesterait par une augmentation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Etant donnée la très brève durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères liés au surdosage est limité à la période suivant immédiatement l'administration du médicament. La réponse à l'arrêt du médicament est rapide, avec un retour aux valeurs initiales en l'espace de dix minutes.

En cas de surdosage avéré ou suspecté, les mesures à prendre sont les suivantes: interrompre l'administration du rémifentanil, maintenir les voies aériennes dégagées, placer le patient sous ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène et maintenir la fonction cardiovasculaire adéquate. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, il peut être nécessaire d'utiliser un agent de blocage neuromusculaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Des solutés de remplissage IV et des vasopresseurs, pour le traitement de l'hypotension et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique, tel que la naloxone, peut être administré en intraveineuse comme antidote spécifique en complément de l'assistance respiratoire. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANESTHESIQUES OPIOIDES, Code ATC: N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques comme la naloxone.

Les dosages de l'histamine réalisés chez des patients et des volontaires sains n'ont fait apparaître aucune élévation des taux d'histamine suite à l'administration de rémifentanil en bolus à des doses allant jusqu'à 30 µg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie biologique efficace du médicament est de 3-10 minutes.

La clairance moyenne du rémifentanil chez les sujets sains adultes jeunes est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central est de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'équilibre est de 350 ml/kg.

Les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée sur l'ensemble de l'intervalle posologique recommandé. Pour chaque augmentation de 0,1 µg/kg/min du débit de perfusion IV, la concentration sanguine du rémifentanil augmente de 2,5 ng/ml.

Le taux de liaison du rémifentanil avec les protéines plasmatiques est d'environ 70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est un composé morphinique métabolisé par les estérases sujet à la métabolisation par les estérases sanguines et tissulaires non spécifiques. La métabolisation du rémifentanil entraîne la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, très largement inactif (activité 4 600 fois inférieure à celle du rémifentanil).

Les études menées chez l'être humain indiquent que l'activité pharmacologique du médicament est associée en totalité à la substance mère. L'activité du métabolite est donc dépourvue de toute conséquence clinique.

La demi-vie du métabolite chez le sujet sain adulte est de 2 heures. Environ 95 % du rémifentanil sous forme d'acide carboxylique (métabolite) sont retrouvés dans les urines chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Le rémifentanil n'est pas un substrat de la cholinestérase plasmatique.

Franchissement de la barrière placentaire et passage dans le lait maternel

Lors d'un essai clinique chez l'être humain, les concentrations maternelles moyennes du rémifentanil observées ont été deux fois supérieures environ à celles mesurées chez le fœtus. Dans certains cas, les concentrations fœtales ont toutefois été similaires aux concentrations maternelles. Le gradient artério-veineux ombilical des concentrations du rémifentanil a été d'environ 30 %, ce qui semble indiquer l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez l'enfant. Des substances liées au rémifentanil passent dans le lait maternel des rates.

Anesthésie en cardiologie

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors de la circulation extracorporelle en hypothermie (28°C). La diminution de la température corporelle réduit l'élimination (clairance) du médicament de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Les propriétés pharmacocinétiques du rémifentanil ne sont pas significativement altérées chez les patients atteints de divers degrés d'insuffisance rénale, même après administration du produit sur une durée allant jusqu'à 3 jours en soins intensifs.

La clairance de l'acide carboxylique (métabolite) est réduite chez les insuffisants rénaux. Chez les patients en soins intensifs atteints d'insuffisance rénale modérée/sévère, la concentration de l'acide carboxylique (métabolite) peut atteindre, selon les prévisions, 100 fois environ le taux de rémifentanil à l'équilibre. Les données cliniques montrent que l'accumulation du métabolite n'engendre pas d'effet cliniquement pertinent sur les récepteurs morphiniques µ, même après administration de rémifentanil en perfusion sur une durée allant jusqu'à 3 jours chez ces patients.

A ce jour, il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique des métabolites pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours.

Aucun élément n'indique d'extraction du rémifentanil lors d'un traitement substitutif de l'insuffisance rénale.

L'acide carboxylique (métabolite) est extrait par l'hémodialyse à hauteur de 25 à 35 %. Chez les patients atteints d'anurie, la demi-vie de l'acide carboxylique est portée à 30 heures.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques du rémifentanil ne sont pas altérées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique ou durant la phase anhépatique de la procédure de transplantation hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets déprimants du rémifentanil sur les voies respiratoires. Ces patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance et la dose de rémifentanil doit être ajustée en fonction des besoins propres au patient.

Patients pédiatriques

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'équilibre du rémifentanil sont accrus chez le jeune enfant mais diminuent ensuite jusqu'à rejoindre les valeurs observées chez le jeune adulte vers l'âge de 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil chez le nouveau-né n'est pas significativement différente de celle observée chez le jeune adulte sain. Les variations des effets analgésiques suite à la modification du débit de perfusion du rémifentanil devrait être rapide et similaire à celle constatée chez le jeune adulte sain. Les propriétés pharmacocinétiques de l'acide carboxylique (métabolite) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans sont similaires à celles notées chez l'adulte, après ajustement en fonction de la masse corporelle.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (d'environ 25 %) chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par comparaison avec les patients plus jeunes. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. Chez les patients âgés, la CE50 du rémifentanil nécessaire à la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme est réduite de 50 % par rapport aux patients plus jeunes; par conséquent, la dose initiale de rémifentanil doit être diminuée de 50 % chez les patients âgés et être ensuite ajustée soigneusement en fonction des besoins propres au patient.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le rémifentanil, comme certains autres agonistes opioïques, induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Pour le rémifentanil, les effets ont été observés aux concentrations de 1 µM ou plus (qui sont plus élevées que les concentrations plasmatiques observées en pratique clinique). Il n'y avait aucun effet à la concentration de 0,1 µM. Le métabolite majeur rémifentanil acide n'a aucun effet sur la durée du potentiel d'action à la concentration maximale testée de 10 µM.

Toxicité aiguë

Les signes d'intoxication aux morphiniques µ attendus ont été observés chez les souris, les rats et les chiens non ventilés suite à l'administration de doses uniques importantes de rémifentanil en bolus intraveineux. Lors de ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration de 5 mg/kg.

Les hémorragies intracrâniennes observées chez le chien en conséquence de l'hypoxie ont décliné dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration du rémifentanil.

Toxicité chronique

Les doses de rémifentanil administrées en bolus chez des rats et des chiens non ventilés ont entraîné des dépressions respiratoires dans tous les groupes posologiques et des hémorragies intracrâniennes réversibles chez le chien. Les investigations ultérieures ont montré que les micro-hémorragies avaient été provoquées par l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées lors des études en perfusion chez les rats et les chiens non ventilés car ces études ont été menées avec des doses qui n'ont pas engendré de dépression respiratoire sévère. Les études précliniques amènent à conclure que la dépression respiratoire et les séquelles associées constituent la source la plus probable d'événements indésirables potentiellement graves chez l'être humain.

L'administration intrathécale de l'excipient seul, la glycine, chez le chien (c.-à-d. sans rémifentanil) a provoqué une agitation, des douleurs, ainsi que des dysfonctionnements et des troubles de la coordination des membres postérieurs. Ces effets sont jugés imputables à la glycine. En raison du pouvoir tampon plus important du sang, la dilution plus rapide et la faible concentration de la glycine dans la formulation de REMIFENTANIL B. BRAUN, cette observation n'a aucune pertinence clinique dans le cas de l'administration intraveineuse de REMIFENTANIL B. BRAUN.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Les études sur le franchissement de la barrière placentaire chez le rat et le lapin ont montré que les petits étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites au cours de leur croissance et de leur développement. Des substances liées au rémifentanil passent dans le lait maternel des rates.

Une diminution de la fertilité a été mise en évidence chez le rat mâle lors de l'administration quotidienne de rémifentanil en injection intraveineuse pendant au moins 70 jours à la dose de 0,5 mg/kg, soit environ 250 fois la dose maximale recommandée de 2 microgrammes/kg pour une administration en bolus chez l'être humain. La fertilité des rates femelles n'a pas été affectée à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg administrées pendant au moins 15 jours avant l'accouplement. Aucun effet tératogène n'a été observé avec le rémifentanil à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg chez le rat et 0,8 mg/kg chez le lapin. L'administration de rémifentanil chez des rates en fin de gestation et pendant l'allaitement à des doses IV allant jusqu'à 5 mg/kg n'a eu aucun effet significatif sur la survie, le développement ou les performances reproductives de la génération F1.

Génotoxicité

La série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo du rémifentanil n'a donné aucun résultat positif, à l'exception du test in vitro sur lymphome de souris (locus TK), lequel a donné un résultat positif en présence d'une activation métabolique. Les résultats du test sur lymphome de souris n'ayant pu être confirmés par les autres tests in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour les patients.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme du rémifentanil chez l'animal n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

REMIFENTANIL B. BRAUN ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être mélangé avec une solution injectable de Ringer lactate ou de Ringer lactate et glucose à 50 mg/ml (5 %). REMIFENTANIL B. BRAUN ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution intraveineuse. Pour la compatibilité en cas d'administration dans une tubulure en cours de perfusion, voir la rubrique 6.6.

L'administration de REMIFENTANIL B. BRAUN dans la même tubulure intraveineuse que le sang/sérum/plasma n'est pas recommandée car les estérases non spécifiques présentes dans les produits sanguins risquent d'entraîner une hydrolyse du rémifentanil avec formation de son métabolite inactif.

REMIFENTANIL B. BRAUN ne doit pas être mélangé à d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation

Flacons avant ouverture:

2 ans.

Après reconstitution/dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée/diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C sauf en cas de reconstitution/dilution du produit réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur et ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 6 ml en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule.

Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution

REMIFENTANIL B. BRAUN doit être préparé pour l'administration intraveineuse en ajoutant le volume approprié (tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous) de l'un des diluants mentionnés ci-dessous afin d'obtenir une solution reconstituée ayant une concentration d'environ 1 mg/ml.

Agiter jusqu'à dissolution complète. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles.

Dilution supplémentaire

Après reconstitution, REMIFENTANIL B. BRAUN 2 mg ne doit pas être administré sans avoir d'abord effectué une dilution supplémentaire à l'aide de l'une des solutions injectables indiquées ci-dessous de façon à obtenir des concentrations comprises entre 20 et 250 µg/ml (la dilution recommandée étant de 50 µg/ml chez l'adulte et de 20 à 25 µg/ml chez les enfants âgés de 1 an et plus).

En cas d'anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC), la dilution recommandée de REMIFENTANIL B. BRAUN est de 20 à 50 µg/ml.

La dilution dépend des capacités techniques du matériel de perfusion utilisé et des besoins estimés pour le patient.

L'une des solutions suivantes doit être utilisée pour la dilution:

Eau pour préparations injectables

Solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) et solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %).

REMIFENTANIL B. BRAUN s'est révélé compatible avec les solutions injectables suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion:

Solution injectable de Ringer lactate.

Solution injectable de Ringer lactate et de glucose à 50 mg/ml (5 %).

REMIFENTANIL B. BRAUN s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Aucun autre diluant ne doit être utilisé.

La solution doit être inspectée visuellement avant administration afin de s'assurer de l'absence de particules. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.

Dans l'idéal, la perfusion intraveineuse de rémifentanil doit être préparée au moment de l'administration (voir rubrique 6.3).

Le contenu du flacon est à usage unique strict. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B. BRAUN MELSUNGEN AG

CARL-BRAUN-STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 993-7 ou 34009 578 993 7 0: poudre en flacon (verre): boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).