RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 07/09/2007
MEKOLL 1000 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1000 mg de chlorhydrate de metformine, équivalent à 780 mg de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé pelliculé, blanc, de forme oblong avec une barre de cassure sur les 2 faces.
Le comprimé peut être divisé en deux parties égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du diabète de type 2, en particulier chez le patient avec surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.
· Chez l'adulte, le chlorhydrate de metformine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline
· Chez l'enfant à partir de l'âge de 10 ans, le chlorhydrate de metformine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.
Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1.).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux
La posologie initiale usuelle est 500 mg de chlorhydrate de metformine (½ comprimé pelliculé Mekoll 1000 mg) ou 850 mg de chlorhydrate de metformine 2 ou 3 fois par jour pendant ou après les repas.
Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 3 g par jour prise en 2 ou 3 doses.
Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la prise de l'autre produit et de substituer celui-ci par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.
En association avec l'insuline
La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. Le chlorhydrate de metformine est administré à la dose initiale habituelle de 500 mg (½ comprimé pelliculé Mekoll 1000 mg) ou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, la posologie de l'insuline étant adaptée en fonction de la glycémie.
Patients âgés
Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie du chlorhydrate de metformine doit être adaptée à la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est donc nécessaire (voir rubrique 4.4).
Enfants et adolescents
En monothérapie et associée à l'insuline
La posologie initiale usuelle est 500 mg du chlorhydrate de metformine (½ comprimé pelliculé Mekoll 1000 mg) ou 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour pendant ou après les repas.
Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour prise en 2 ou 3 prises.
D'autres spécialités sont disponibles lorsqu'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine est requise.
· Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients.
· Diabète acidocétosique, précoma diabétique.
· Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que:
o déhydratation,
o infection sévère,
o choc,
o administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4).
· Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que:
o insuffisance cardiaque ou respiratoire,
o infarctus du myocarde récent,
o choc.
· Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.
Diagnostic:
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates / pyruvates. Si une acidose métabolique est suspectée, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le patient d'urgence (voir rubrique 4.9).
Fonction rénale:
La metformine étant éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement.
· au moins une fois par an chez les patients avec fonction rénale normale,
· au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les patients âgés.
Chez le patient âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non-stéroïdien.
Administration de produits de contraste iodés:
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
Intervention chirurgicale:
Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne doit pas être repris avant un délai de 48 heures après l'intervention ou le rétablissement de l'alimentation orale et uniquement si une fonction rénale normale a été établie.
Enfants et adolescents:
Le diagnostic de diabète de type 2 doit être confirmé avant l'initiation du traitement par metformine.
Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été découvert au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme n'est disponible sur ces points spécifiques.
C'est pourquoi une surveillance attentive de ces paramètres est recommandée chez les enfants traités par metformine, plus particulièrement chez les enfants pré-pubères.
Enfants âgés de 10 à 12 ans:
Seuls 15 patients âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées conduites chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants n'ait pas différé de l'efficacité et de la sécurité chez les adolescents, une prudence particulière est recommandée lorsque le produit est prescrit à des enfants âgés de 10 à 12 ans.
Autres précautions:
· Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypocalorique.
· Les analyses biologiques recommandées pour le monitorage du diabète doivent être effectuées régulièrement.
· La metformine administrée seule ne provoque jamais d'hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque supérieur d'acidose lactique, en particulier en cas de:
· jeûne ou de dénutrition;
· insuffisance hépatique.
Il faut donc éviter la consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Produits de contraste iodés
L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés peut éventuellement entraîner une insuffisance rénale, résultant en une accumulation de metformine et un risque supérieur d'acidose lactique. Le chlorhydrate de metformine doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques
Ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début d'un traitement par ces médicaments. Une adaptation de la posologie de la metformine peut s'avérer nécessaire.
+ Les IEC
Peuvent entraîner une baisse de la glycémie. C'est pourquoi une adaptation de la posologie de la metformine peut s'avérer nécessaire au cours du traitement et après ajout ou arrêt de l'autre médicament.
Utilisation au cours de la grossesse
Aucune donnée épidémiologique pertinente n'est disponible actuellement. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Lorsqu'une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par le chlorhydrate de metformine. En revanche, l'insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales.
Utilisation en cours d'allaitement
La metformine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
La metformine est excrétée dans le lait maternel des rates. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par metformine, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par contre, il faut attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie lorsque le chlorhydrate de metformine est utilisé en association avec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, répaglinide)
Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours d'un traitement par metformine. Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent: ≥ 1/10; fréquent ≥ 1/100, <1/10; peu fréquent ≥ 1/1,000, <1/100; rare ≥ 1/10,000, <1/1,000; très rare <1/10,000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Système du corps |
Fréquence |
Description |
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Affections gastro- Très intestinales |
Très fréquent: |
Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ils surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer le chlorhydrate de metformine en 2 ou 3 prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
très rare |
· Acidose lactique (0.03 cas/1000 patient-année; voir rubrique 4.4) · Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques a été observée chez des patients traités à long terme par la metformine. Il est recommandé d'envisager une telle étiologie lorsqu'un patient présente une anémie mégaloblastique. |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Troubles du goût |
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Affections hépatobiliaires |
Très rare |
Anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou hépatite régressant après l'arrêt |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Réactions de la peau: érythème, prurit et urticaire. |
Les données limitées disponibles concernant des enfants et adolescents âgés de 10-16 ans ont montré que les événements indésirables rapportés étaient de nature et de sévérité similaires aux effets rapportés pour les adultes.
Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g, bien qu'une acidose lactique soit apparue dans de telles conditions. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent entraîner une acidose lactique L'acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antidiabétiques oraux. Biguanide
Code ATC: A10BA02
La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine agit probablement par l'intermédiaire de trois mécanismes:
1) en réduisant la production hépatique de glucose par l'inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;
2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, favorisant ainsi la captation et l'utilisation périphérique du glucose;
3) en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) actuellement connus.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: La metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.
Efficacité clinique
Une étude prospective randomisée (UKPDS) a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2.
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:
· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements pour 1000 années -patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017;
· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale liée au diabète: metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années -patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021);
· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements pour 1000 années -patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).
Le bénéfice clinique n'a pas été démontré lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant.
Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.
Des études cliniques contrôlées portant sur une population pédiatrique limitée âgée de 10-16 ans pendant 1 an ont montré une réponse similaire au niveau de la glycémie que celle observée chez les adultes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après une administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2 h ½. La biodisponibilité absolue d'un comprimé pelliculé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain.
Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.
Après une administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques recommandés, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.
L'absorption d'aliments diminue l'étendue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La significativité clinique de ces constatations reste inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l.
Métabolisme
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
Enfants et adolescents
Etude de toxicité dose unique: Après l'administration de doses uniques de chlorhydrate de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique observé chez l'enfant était similaire au profil observé chez l'adulte sain. Etude de toxicité dose répétées: Les données se limitent à une seule étude. Après l'administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours chez des patients pédiatriques, le pic de concentration plasmatique (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-t) ont été réduites approximativement de 33 % et 40 %, respectivement comparé aux adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Les posologies étant adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces résultats est limitée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données de sécurité précliniques, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
Hypromellose, Povidone (K 25), Stéarate de magnésium, Kollicoat IR (contenant poly(éthane-1,2-diol-graft-éthénol, traces de silice colloïdale anhydre), Talc, Dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180, 600 (20 x 30) comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
INSTITUT FUR INDUSTRIELLE PHARMAZIE F & E GmbH
Benzstrasse 2a
63741 Aschaffenburg
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 381 700-3 ou 34009 381 700 3 0: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 702-6 ou 34009 381 702 6 9: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 703-2 ou 34009 381 703 2 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 704-9 ou 34009 381 704 9 8: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 705-5 ou 34009 381 705 5 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 706-1 ou 34009 381 706 1 0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 707-8 ou 34009 381 707 8 8: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 708-4 ou 34009 381 708 4 9: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 381 709-0 ou 34009 381 709 0 0: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 571 390-5 ou 34009 571 390 5 6: 600 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.