RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/09/2011
LIORESAL 10 mg/20 ml, solution injectable pour perfusion par voie intrathécale en ampoule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Baclofène ....................................................................................................................................... 10,0 mg
Pour une ampoule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de la spasticité chronique sévère d'origine médullaire ou secondaire à une infirmité motrice d'origine cérébrale de l'enfant ou de l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Liorésal par voie intrathécale est destiné à l'administration par voie intrathécale stricte, à l'exclusionde toute autre voie parentérale:
· pour la pratique des doses-tests uniques en bolus (par cathéter intrathécal ou ponction lombaire);
· et en usage chronique, à l'aide de pompes implantables, spécifiquement adaptées à l'administration intrathécale continue de solution de baclofène (voir rubrique 6.6).
Ce médicament doit être administré uniquement:
· initialement en milieu hospitalier;
· par un praticien ayant l'expérience de la technique d'administration et disposant de moyens de réanimation immédiatement accessibles (des signes de surdosage sévères, avec coma, ont pu être observés chez un patient adulte après une dose-test unique de 25 µg);
· avec le matériel adapté à cet usage et dans des conditions d'asepsie rigoureuses. Les instructions relatives à l'implantation, la programmation et/ou le remplissage de la pompe implantable fournies par les fabricants doivent être strictement observées.
En raison d'une sensibilité interindividuelle au baclofène très variable, une posologie optimale doit être déterminée pour le traitement de chaque patient, selon un protocole défini, en 3 phases:
· 1re phase: sélection initiale par la technique du bolus intrathécal (dose-test),
· 2e phase: détermination de la dose,
· 3e phase: traitement d'entretien.
1. La phase de sélection
Une dose-test de Liorésal par voie intrathécale est administrée en bolus par ponction lombaire ou par cathéter intrathécal pour évaluer la réponse des patients au baclofène:
· chez l'adulte, la dose-test initiale est de 25 µg ou 50 µg;
· chez l'enfant, la dose-test initiale recommandée est de 25 µg.
Des ampoules à faible concentration (0,05 mg/ml) sont disponibles à cet usage. L'injection doit être lente (en une minute au minimum).
La dose initiale est augmentée par paliers de 25 µg, à des intervalles d'au moins 24 heures, jusqu'à l'obtention d'une réponse d'une durée d'environ 4 à 8 heures.
On considère qu'un sujet répond au traitement si l'administration intrathécale de baclofène, lors de la phase de sélection, diminue significativement l'hypertonie musculaire et/ou la fréquence des spasmes et/ou leur sévérité.
Si aucune réponse n'est obtenue avec une dose-test cumulée de 100 µg, le traitement ne doit pas être poursuivi.
2. La phase de détermination de la dose
Lorsqu'un patient a répondu à la dose-test, le dispositif adéquat est mis en place pour la perfusion intrathécale continue (voir rubrique 6.6/Dispositifs d'administration).
La dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusion est la dose de sélection, si cette dernière s'est montrée efficace pendant plus de 12 heures. Si l'efficacité de la dose de sélection a été moindre, la dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusion doit être le double de la dose de sélection.
Après les 24 premières heures, la posologie quotidienne doit être adaptée progressivement par des augmentations de dose de 10-30 % pour les spasticités d'origine médullaire, et de 5-15 % pour les spasticités secondaires à une infirmité motrice d'origine cérébrale, augmentations limitées à une fois par 24 heures, afin d'obtenir l'effet clinique recherché tout en limitant les risques de surdosage.
Pour les pompes non programmables avec un cathéter de 76 cm, délivrant 1 ml/jour, la réponse au traitement est à évaluer sur un intervalle de 48 heures. Si, après une augmentation significative de la dose quotidienne, aucun effet clinique n'est obtenu dans ce délai, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.
La surveillance des patients doit être attentive, avec le personnel et l'équipement de réanimation nécessaires:
· dans la période qui suit immédiatement l'implantation de la pompe et le début de la perfusion pour la détermination de la dose d'entretien,
· à chaque ajustement de la perfusion et de la concentration de baclofène dans la pompe.
Les mesures de surveillance sont poursuivies jusqu'à l'assurance d'une bonne tolérance et d'une réponse stable des patients à la perfusion.
3. Le traitement d'entretien
La dose à utiliser est la dose minimale capable de maintenir le tonus musculaire aussi proche que possible de la normale et de réduire au maximum la fréquence et la sévérité des spasmes, sans entraîner d'effets indésirables intolérables.
· Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire:
o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à long terme, de baclofène varie de 12 µg/jour à 2 003 µg/jour.
o La plupart des sujets traités répondent à une posologie de 300 µg à 800 µg/jour.
o L'expérience est limitée pour les doses quotidiennes supérieures à 1000 µg/jour.
· Chez les patients présentant une spasticité secondaire à une infirmité motrice d'origine cérébrale:
o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à long terme, de baclofène varie de 22 µg/jour à 1 400 µg/jour avec une dose moyenne de 276 µg/jour à 12 mois et de 307 µg/jour à 24 mois de traitement.
o Les enfants âgés de moins de 12 ans nécessitent généralement des doses inférieures à celles des patients plus âgés. Elles varient entre 24 et 1 199 µg/jour avec une dose quotidienne moyenne de 274 µg/jour.
Par ailleurs, en raison d'une diminution habituelle de la réponse des patients au traitement ou de l'évolution de leur maladie, une augmentation progressive de la dose avec le temps peut être nécessaire pour le maintien de l'amélioration clinique optimale.
Dans ce cas, la posologie quotidienne peut être augmentée progressivement de 10 à 30 % chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire, ou de 5 à 20 % chez les patients présentant une spasticité secondaire à une infirmité motrice d'origine cérébrale, en ajustant soit le débit de la pompe, soit la concentration de baclofène dans la perfusion. La nécessité soudaine d'une augmentation substantielle de dose doit faire rechercher un mauvais fonctionnement de la pompe ou du cathéter (vrillage ou délogement).
En cas d'effets indésirables, la posologie quotidienne doit, à l'inverse, être diminuée de 10 à 20 %.
En dépit de l'augmentation des doses, environ 5-10% des patients deviendraient réfractaires au traitement, d'après les résultats de certaines études à long terme.
Ceci pourrait être dû à un problème de tolérance. Il convient d'abord de vérifier que la pompe implantable n'est pas défaillante. Le remplissage du réservoir doit être planifié selon un calendrier pré défini afin d'éviter toute rupture de remplissage pouvant être à l'origine d'un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).
Ensuite pour améliorer le problème de tolérance au baclofène, il est préconisé de faire une fenêtre thérapeutique en réduisant progressivement Liorésal par voie intrathécale sur une période de 2 à 4 semaines et de le substituer par un autre traitement antispastique comme par exemple le sulfate de morphine intrathécal, sans conservateur. Il arrive que la sensibilité au baclofène soit rétablie en quelques jours. Le traitement par Liorésal par voie intrathécale peut alors être repris en milieu hospitalier, en recommençant à la dose initiale de perfusion pour éviter les accidents de surdosage.
Arrêt de traitement
A l'exception des situations d'urgence liées au surdosage, le traitement par Liorésal par voie intrathécale doit toujours être arrêté en réduisant progressivement la dose. Liorésal par voie intrathécale ne doit pas être interrompu brutalement (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité connue au baclofène.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Phase de sélection
Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovasculaire doit être exercée pendant l'administration de la dose-test, en particulier chez les patients atteints d'une pathologie cardio-pulmonaire et d'une déficience des muscles respiratoires, ainsi que chez les patients traités par des médicaments dépresseurs de la respiration (opiacés, benzodiazépines).
Au moment de l'essai de sélection, les sujets doivent être indemnes de tout syndrome infectieux, susceptible d'interférer sur leur réponse au baclofène en bolus intrathécal.
Phase d'ajustement de la posologie
Une faiblesse musculaire excessive peut être responsable de chutes. Le maintien d'une certaine spasticité peut, dans ce cas, être nécessaire au patient pour la station debout et l'équilibre de la marche, ainsi que dans tous les autres cas où une fonction musculaire optimale est nécessaire.
De plus, il peut être important de maintenir un certain tonus musculaire et des spasmes occasionnels des muscles pour favoriser la fonction circulatoire et prévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.
Avant la mise en route de la perfusion de baclofène sous surveillance médicale, il est conseillé d'interrompre, de manière progressive, tout traitement antispastique oral en cours, afin d'éviter un éventuel surdosage ou des interactions médicamenteuses indésirables.
Surveillance du patient
Le personnel soignant chargé de la surveillance des patients doit être bien informé sur:
· les risques liés à l'administration intrathécale du baclofène,
· l'expression des symptômes de surdosage et la conduite à tenir dans un tel cas,
· les soins à apporter au site d'insertion de la pompe et à l'entretien de celle-ci au domicile du patient.
· la nécessité de suivre le calendrier de remplissage du réservoir afin d'éviter toute rupture de délivrance de Liorésal pouvant être à l'origine d'un syndrome de sevrage (voir rubrique rubrique sevrage).
Un arrêt brutal du Liorésal par voie intrathécale, en particulier aux doses les plus élevées, entraîne un état de rigidité, accompagné de spasmes spontanés pouvant durer plusieurs jours.
L'utilisation du baclofène chez les patients atteints de porphyries n'est pas recommandée par extrapolation à partir de données animales.
Précautions d'emploi
Lors de l'utilisation chez l'enfant pour une perfusion intrathécale continue à long terme, il convient de s'assurer que celui-ci présente une masse corporelle suffisante pour permettre l'implantation de la pompe. Il y a très peu de données cliniques sur l'utilisation du Liorésal par voie intrathécale chez les enfants de 4 à 6 ans. L'utilisation dans des conditions satisfaisantes de sécurité du Liorésal par voie intrathécale chez les enfants de moins de 4 ans n'a pas encore été établie.
Chez les patients présentant une circulation anormale du LCR, l'activité antispastique du produit peut être altérée par sa mauvaise diffusion.
La co-administration avec d'autres médicaments donnés par voie intrathécale n'a pas été évaluée et la tolérance est inconnue à ce jour.
Il faut tenir compte des risques liés à l'administration de baclofène:
a) Une aggravation a été observée sous baclofène, administré par voie orale, chez les patients présentant:
· des troubles psychotiques (dont schizophrénie),
· un état confusionnel,
· une maladie de Parkinson.
b) chez les patients présentant des antécédents de dysautonomie: la présence de stimuli nociceptifs ou l'arrêt brutal de Liorésal par voie intrathécale pourrait induire un épisode dysautonomique.
c) chez les patients présentant:
· une insuffisance cardiaque,
· une insuffisance cérébro-vasculaire,
· une insuffisance respiratoire.
L'insuffisance cérébro-vasculaire ou respiratoire pouvant être exacerbée par le baclofène.
d) chez les patients épileptiques, des crises comitiales peuvent survenir en cas de surdosage ou lors d'un sevrage de Liorésal par voie intrathécale, comme aux doses thérapeutiques.
Des précautions d'asepsie rigoureuses doivent entourer ce traitement par voie intrathécale. Une infection locale, un mauvais positionnement du cathéter ou tout autre problème de dispensation par la pompe (erreur de programmation, réservoir vide…) peuvent conduire à une défaillance de la délivrance du produit: ceci pouvant entraîner un syndrome de sevrage (voir rubrique Sevrage).
Sevrage
Un arrêt brutal du Liorésal administré par voie intrathécale, qu'elle qu'en soit la cause, peut se manifester par une exacerbation de la spasticité, des paresthésies, un prurit, des paresthésies et une hypotension. Ceci peut être également à l'origine d'un état d'hyper-réactivité avec des spasmes rapides incontrôlés, un dysfonctionnement du système autonome notamment une hypo ou une hypertension, une hyperthermie et/ou des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (par exemple altération de la conscience et rigidité musculaire). Dans de rares cas, ceci a conduit à des crises d'épilepsie/état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, des troubles de la coagulation, une défaillance multi viscérale et le décès.
Tous les patients recevant un traitement par baclofène par voie intrathécale sont potentiellement à risque de développer un syndrome de sevrage.
C'est pourquoi, les patients et les soignants doivent être informés de l'importance du bon suivi du calendrier des visites de remplissage du réservoir et des signes précoces de syndrome de sevrage.
Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les premières heures à quelques jours suivant l'interruption d'un traitement par baclofène. Les raisons fréquentes d'arrêt brutal de traitement sont: un dysfonctionnement du cathéter (déconnexion), un faible volume du réservoir de la pompe et un dysfonctionnement des piles.
Pour éviter tout syndrome de sevrage, il est conseillé de surveiller attentivement la programmation, le suivi et les alarmes du système de perfusion et de vérifier le calendrier de remplissage.
Les instructions relatives à l'implantation, la programmation et/ou le remplissage des pompes implantables fournies par le fabriquant de systèmes de perfusion doivent être strictement suivies.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antihypertenseurs
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Bêtabloquants (dans l'insuffisance cardiaque: bisoprolol, carvédilol, métoprolol)
Majoration de l'effet antihypertenseur et risques d'hypotension majorés, notamment orthostatique.
Associations à prendre en compte
+ Antidépresseurs imipraminiques:
Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.
+ Dépresseurs du SNC: dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution); neuroleptiques, barbituriques; benzodiazépines; anxiolytiques autres que benzodiazépines; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; autres: pizotifène, thalidomide.
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Administré par voie orale, le baclofène traverse le placenta. Administré par voie intrathécale, le produit ne passe dans le compartiment sanguin qu'en très faible quantité.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du baclofène par voie orale.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du baclofène lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du baclofène est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse.
Le baclofène ne doit être utilisé en cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse que si nécessaire.
Le très faible passage du principe actif dans le lait maternel, observé après administration orale unique, peut permettre de supposer une absence de risque pour le nourrisson lorsque le produit est administré par voie intrathécale. Une surveillance clinique régulière de l'enfant est recommandée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines sur les risques de somnolence, de vertiges et de troubles de la vigilance attachés à l'administration de ce médicament.
Les événements indésirables suivants ont pu être observés avec le baclofène en administration intrathécale, certains de ces événements pouvant être liés aux affections traitées.
Certaines des réactions les plus communément rapportées: somnolence, asthénie, nausées, hypotension, hypotonie, semblent être liées au produit.
Estimation d'incidence: très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100 et < 1/10; peu fréquent: ≥ 1/1 000 et < 1/100; rare: ≥1/10 000 et < 1/1 000; très rare: < 1/10 000 incluant les cas isolés.
Effets neurologiques:
· Très fréquents: troubles de la vigilance, somnolence.
· Fréquents: sensations vertigineuses, crises épileptiques, céphalées, paresthésies, troubles de l'accommodation (vision floue, diplopie), insomnie, confusion/désorientation, anxiété, dépression, sédation, asthénie, troubles de l'élocution.
· Peu fréquents: hypothermie, nystagmus, dysphagie, tentatives de suicide, dysphorie, hallucinations, léthargie.
· Rares: agitation, réactions paranoïdes.
Idées suicidaires.
Les crises épileptiques et les céphalées sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Effets cardio-vasculaires:
· Fréquent: hypotension.
· Peu fréquent: hypertension.
· Rares: bradycardie, thrombose veineuse profonde, flush cutané, pâleur.
Effets musculo-squelettiques:
· Très fréquent: hypotonie musculaire.
· Peu fréquent: hypertonie musculaire.
Effets digestifs:
· Fréquents: nausées, vomissements, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, anorexie, hypersalivation.
· Rares: déshydratation, iléus, perte partielle du goût.
Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Effets respiratoires:
· Fréquents: dyspnée, bradypnée.
Effets uro-génitaux:
· Fréquents: rétention urinaire, incontinence urinaire.
· Rare: troubles de l'érection.
Les rétentions urinaires sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.
Effets cutanés:
· Fréquents: prurit, urticaire, œdème facial ou périphérique.
· Rares: alopécie, hypersudation.
Effets divers:
· Fréquents: douleurs, frissons fébriles.
Mise en jeu du pronostic vital en cas de syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables liés au système de perfusion (par exemple: déplacement du cathéter, infection, méningite, surdosage du à une mauvaise manipulation du dispositif) ne sont pas listés.
Les signes de surdosage peuvent apparaître insidieusement ou brutalement, à tout moment, au cours du traitement, et plus particulièrement pendant la phase initiale de sélection et la phase de détermination de la dose, voire lors de la reprise du traitement, après une interruption.
Les symptômes de surdosage comprennent: une hypotonie musculaire excessive, une somnolence, des sensations vertigineuses, des crises épileptiques, des nausées/des vomissements, une hypersalivation, une hypothermie, une dépression respiratoire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.
Outre les erreurs de programmation, de remplissage du réservoir ou des augmentations trop rapides de doses, l'administration concomitante de Liorésal par voie orale est une cause possible de surdosage.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures à prendre sont:
· retrait en urgence de la solution de baclofène de la pompe,
· si une ponction lombaire n'est pas contre-indiquée, retirer 30 à 40 ml de LCR afin de diminuer la concentration intrathécale de baclofène,
· traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
MYORELAXANT A ACTION CENTRALE,
Code ATC: M03BX01.
Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobuturique (GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d'impact médullaire: il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiques par stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.
Le baclofène possède, par ailleurs, une action antinociceptive.
En bolus intrathécal, le produit commence à agir généralement une demi-heure à une heure après l'administration. Son effet dure de 4 à 8 heures. Toutefois, le début, l'intensité et la durée de l'action dépendent de:
· la sensibilité individuelle des patients,
· la sévérité des symptômes à traiter,
· la méthode et la vitesse d'administration du produit.
En perfusion continue, l'effet antispastique apparaît 6 à 8 heures après la mise en place de la perfusion. L'activité maximale est observée en 24 à 48 heures.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Après administration intrathécale unique en bolus ou perfusion de courte durée, le volume de distribution varie de 22 à 157 ml.
Sous perfusion intrathécale continue de 50 à 1 200 µg/jour, l'état d'équilibre est atteint en 1 à 2 jours, avec des taux de baclofène de 130 à 1 240 ng/ml dans le LCR lombaire. Aucune donnée comparable n'est disponible chez l'enfant.
A l'état d'équilibre, il existe un gradient de concentration moyen de 4/1 entre le LCR lombaire et cisternal (limites: 1,8/1 à 8,7/1). La différence de concentration entre ces deux niveaux rachidiens permet un traitement efficace de la spasticité des extrémités inférieures, avec des effets réduits sur les membres supérieurs et les fonctions cérébrales.
En perfusion intrathécale, les quantités de baclofène qui franchissent la barrière hémato-encéphalique vers la circulation sanguine sont faibles: elles ne dépassent pas 5 ng/ml. Chez l'enfant, les concentrations plasmatiques respectives ont été mesurées à 10 ng/ml ou en dessous.
Elimination
Après bolus intrathécal ou perfusion de courte durée de baclofène:
· la clairance rachidienne moyenne est de 30 ml/heure,
· la demi-vie d'élimination rachidienne est de 1 à 5 heures, après l'administration de 50 à 136 µg de produit.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité subaiguë et subchronique de Liorésal en perfusion intrathécale continue dans deux espèces (rat et chien) n'ont montré aucun signe d'irritation locale ou d'inflammation à l'examen histologique.
Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont montré aucun signe d'effet mutagène.
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
En règle générale, les ampoules de Liorésal pour voie intrathécale ne doivent pas être mélangées à d'autres solutions pour perfusion ou injection.
Le dextrose s'est montré incompatible en raison d'une réaction chimique avec le baclofène.
5 ans.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas stocker à une température supérieure à 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 ml en ampoule (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le Liorésal pour voie intrathécale est destiné à l'injection intrathécale et à la perfusion continue intrathécale selon les directives d'administration du système de perfusion.
Chaque ampoule doit être utilisée une seule fois. Jeter la partie non utilisée. Ne pas congeler. Ne pas stériliser à la chaleur.
Spécifications d'administration
Pour les patients nécessitant des concentrations autres que 50, 500 ou 2,000 µg/ml, Liorésal pour voie intrathécale doit être dilué dans du chlorure de sodium pour préparations injectables sans conservateur, en conditions aseptiques.
Dispositifs d'administration du produit
Les systèmes de perfusion SYNCHROMED de MEDTRONIC et systèmes INFUSAID ont été utilisés pour l'administration intrathécale de Liorésal.
Avant d'utiliser un autre système, on doit s'assurer que les spécifications techniques, y compris la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir, conviennent à l'usage intrathécal de Liorésal.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 558 539-9: 20 ml en ampoule (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.