RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/09/2011
SANDIMMUN 50 mg/ml, solution injectable pour perfusion I.V.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ciclosporine ...................................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Une ampoule de 1 ml contient 50 mg de ciclosprine.
Une ampoule de 5 ml contient 250 mg de ciclosprine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Greffes d'organes et de tissus:
o prévention du rejet du greffon;
o traitement du rejet, chez des patients initialement traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs (pour éviter les risques associés à une immunodépression trop forte).
· Greffes de moelle osseuse:
o prévention du rejet après greffe;
o traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte.
4.2. Posologie et mode d'administration
La ciclosporine, lorsqu'elle représente le premier traitement immunosuppresseur utilisé, doit être administrée préalablement à la greffe de moelle osseuse ou à la transplantation d'organe (4 à 12 h). Dans certains cas (greffe de moelle osseuse), un calcul de la dose efficace peut être rapidement obtenu par la détermination de la cinétique après administration d'une dose-test initiale, avant la greffe.
Compte-tenu des variations interindividuelles observées dans la pharmacocinétique de ce produit et de la plus grande fréquence des effets secondaires quand les taux sanguins de ciclosporine sont élevés, un suivi de ces taux est impératif.
En pratique, la posologie doit être adaptée individuellement en fonction du dosage régulier de la ciclosporine dans le sang total et du rapport efficacité/tolérance.
Il est recommandé de doser la ciclosporine dans le sang total. Si le plasma est utilisé, des conditions strictes de séparation plasma-hématies et de température (2 h; 22°C) sont à respecter.
La valeur de la concentration minimale de ciclosporine, déterminée le matin, juste avant l'administration d'une nouvelle dose (To) doit se situer (les dosages étant effectués par une méthode déterminant spécifiquement la ciclosporine inchangée) dans une fourchette comprise entre 100 et 300 ng/ml dans le sang total. Cette fourchette varie en fonction du type de greffe et de la période de prescription.
Un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement effectué, ainsi qu'un contrôle régulier de la pression artérielle (4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi).
A titre indicatif, les posologies moyennes suivantes peuvent être ainsi formulées pour la perfusion intraveineuse: doses initiales de 3 à 5 mg/kg/j.
Enfant: Sandimmun a été administré chez les enfants à partir de l'âge de 12 mois et aux doses habituelles, sans problème particulier. Dans un certain nombre de cas, les patients pédiatriques ont nécessité et bien toléré des doses plus élevées par kilogramme de poids que celles utilisées chez l'adulte.
La ciclosporine peut être utilisée seule ou associée à des doses réduites de corticostéroïdes, éventuellement à de faible doses d'azathioprine (voir 4.4 Précautions d'emploi).
L'expérience avec Sandimmun est limitée chez le sujet âgé. Lors des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus.
Ces patients étaient plus amenés à développer une hypertension systolique sous traitement, et étaient plus sujets à avoir une créatininémie augmentée de ≥ 50% par rapport au taux initial après 3 à 4 mois de traitement.
Les données disponibles sont insuffisantes chez les patients âgés de 65 et plus. Par conséquent, rien n'indique que la posologie des patients âgés soit différente de celles des patients jeunes. D'une façon générale, il est prudent d'ajuster les doses chez les sujets âgés, en débutant habituellement par la plus faible dose de la fourchette thérapeutique, pour tenir compte de la fréquence de survenue plus élevée d'atteinte des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des maladies concomitantes ou autres traitements associés.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
La solution pour perfusion doit être diluée, avant utilisation, dans la proportion de 1/20 à 1/100 dans une solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% et administrée en perfusion I.V. lente de 2 à 6 h. Elle peut également être administrée en perfusion continue sur 24 h. Utiliser si possible des récipients en verre. La solution diluée pour perfusion doit être placée dans un récipient en verre ou, à défaut, en matériel synthétique conforme aux normes de la Pharmacopée européenne pour les récipients destinés à contenir du sang, en raison d'une attaque partielle, éventuelle, de certains matériaux plastiques (PVC) par l'excipient.
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· Hypersensibilité à la ciclosporine ou à l'un des excipients.
· Millepertuis, Stiripentol, Bosentan, Rosuvastatine (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Compte-tenu du risque de réactions anaphylactiques avec la voie intraveineuse, cette dernière doit être réservée aux cas ou l'administration orale est impossible, et son remplacement par la solution buvable ou les capsules doit être effectué dès que possible.
· Le traitement par la ciclosporine doit être prescrit avec prudence en cas d'hyperuricémie ou d'hyperkaliémie.
· Lorsqu'il existe des troubles gastrointestinaux susceptibles d'entraver l'absorption du produit, il est préférable de commencer le traitement par la solution pour perfusion intraveineuse. Compte-tenu du risque de réactions anaphylactiques lié à la voie intraveineuse, cette dernière sera remplacée par la voie orale dès que possible.
· Eviter les apports supplémentaires en potassium (y compris alimentaires) et les diurétiques d'épargne potassique.
· En raison de la présence d'un dérivé de l'huile de ricin, risque de sensibilisation, notamment chez l'enfant de moins de 3 ans.
· L'attention du prescripteur est attirée sur la différence de biodisponibilité entre les différentes formulations de ciclosporine et sur la confusion possible lorsque la prescription est faite sous le nom de principe actif.
· En cas de conversion du traitement par Sandimmun vers une autre formulation de ciclosporine, il convient d'établir un suivi approprié de la ciclosporinémie, de la créatininémie et de la tension artérielle.
· Les ampoules injectables de Sandimmun renferment, comme excipient un dérivé de l'huile de ricin susceptible d'entraîner des réactions anaphylactoïdes. Les réactions observées sont les suivantes: bouffées de chaleur (face, thorax), œdème pulmonaire non cardiogénique, détresse respiratoire aiguë avec dyspnée, chute tensionnelle, tachycardie. Sont particulièrement à surveiller les patients qui ont déjà été traités par injection ou perfusion I.V. d'un médicament contenant cet excipient, ou présentant des antécédents allergiques.
La perfusion I.V. doit être effectuée sous surveillance médicale stricte: continue pendant au moins les 30 premières minutes, puis à intervalles fréquents. L'administration préalable d'un anthistamique (H1 + H2) a été recommandée par certains auteurs. La survenue d'une réaction anaphylactoïde impose l'interruption de la perfusion et l'administration de corticoïdes intraveineux. De plus, une source d'oxygène doit être disponible à proximité du lit du patient.
· Du fait du risque accru de survenue de cancer cutané, il est fortement déconseillé aux patients de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection, ou de traiter de façon concomitante un patient par ciclosporine et PUVA-thérapie, ou irradiation UVB.
Précautions d'emploi
· Le traitement par Sandimmun doit être, exclusivement, instauré et suivi en service spécialisé et par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs.
· La créatininémie doit être dosée préalablement au traitement. Une élévation, généralement dose-dépendante et réversible, de la créatininémie et de l'urée sanguine, est fréquemment observée lors du traitement: elle en représente la complication potentielle la plus sérieuse.
· Surveiller attentivement la tension artérielle pendant toute la durée du traitement.
· On peut observer une augmentation de la bilirubinémie et des concentrations sanguines des enzymes hépatiques: surveiller attentivement ces paramètres.
· Tenir compte de la teneur en alcool, chez les personnes souffrant de maladie de foie, d'alcoolisme, d'épilepsie de même que chez les femmes enceintes ou qui allaitent et les enfants.
· En cas d'association à d'autres immunosuppresseurs, utiliser des doses réduites d'autres immunosuppresseurs, en raison de la majoration de l'immunosuppression avec risque d'infections et éventuellement de syndromes lymphoprolifératifs.
· L'association au jus de pamplemousse, à l'érythromycine, la nifédipine, aux diurétiques épargneurs de potassium, à l'orlistat, aux sels de potassium seuls ou associés, au modafinil, à l'amiodarone, au tacrolimus est déconseillée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Médicaments hyperkalémiants
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées.
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.
Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.
+ Millepertuis administré par voie orale
Diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité, voire d'annulation de l'effet, pouvant entraîner un risque de rejet.
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis, mais contrôler les concentrations sanguines de ciclosporine avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme hépatique).
+ Bosentan
Diminution importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et augmentation des concentrations plasmatiques de Bosentan.
+ Rosuvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, ou de néphrotoxicité, par diminution du métabolisme de la rosuvastatine.
+ Jus de pamplemousse
Augmentation de la biodisponibilité de l'immunosuppresseur.
+ Erythromycine
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie (inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine).
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.
+ Nifédipine
Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies. Utiliser une autre dihydropyridine.
+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (sauf en cas d'hypokaliémie)
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
+ Sels de potassium (sauf en cas d'hypokaliémie)
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
+ Orlistat
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine par diminution de son absorption intestinale, avec risque de perte de l'activité immunosuppressive.
Prendre l'orlistat à distance de la ciclosporine (au moins 3 heures). Contrôle renforcé des dosages sanguins de ciclosporine, notamment en début d'association et lors d'augmentation éventuelle de la posologie d'Orlistat.
+ Modafinil
Risque de diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de la ciclosporine.
+ Amiodarone
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine par diminution de son métabolisme, avec risque d'effets néphrotoxiques.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie de la ciclosporine pendant le traitement par l'amiodarone.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antagonistes du calcium: décrit pour la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil.
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables neuromusculaires de la colchicine. Surveillance clinique et biologique (dosage des CPK). Ne pas dépasser quelques jours de traitement par la colchicine.
+ Danazol
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine par inhibition de son métabolisme hépatique.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt avec contrôle de la fonction rénale.
+ Inducteurs enzymatiques: antiépileptiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, phosphénytoïne, primidone); efavirenz, névirapine, rifabutine; rifampicine.
Par extrapolation à partir de la rifampicine
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de la ciclosporine (augmentation de son métabolisme hépatique).
Augmentation de la posologie de l'immunosupresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
+ Antiprotéases: amprénavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, atazanavir, lopinavir, tipranavir.
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine (par inhibition de son métabolisme hépatique).
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).
Ne pas dépasser la dose de 10 mg de simvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Fluconazole, itraconazole, kétoconazole
Augmentation possible des concentrations sanguines de ciclosporine (inhibition de son métabolisme hépatique) et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Macrolides décrit pour la clarithromycine, l'azithromycine, la josamycine, la midécamycine et la roxithromycine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie (inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine).
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Pristinamycine
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme de la ciclosporine.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Méthotrexate
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine et de méthotrexate, contrôle de la fonction rénale et adaptation des posologies pendant l'association et après son arrêt.
+ Clindamycine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine avec risque de perte de l'activité immunosuppressive.
Contrôle renforcé des dosages sanguins de ciclosporine et augmentation éventuelle de sa posologie.
+ Analogues de la somatostatine(lanréotide, octréotide)
Avec la ciclosporine administrée par voie orale, diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale).
Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement par lanréotide ou octréotide.
+ Lercanidipine
Augmentation modérée des concentrations plasmatiques de ciclosporine et augmentation plus notable des concentrations de lercanidipine.
Décaler les prises des deux médicaments. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, et adaptation, si nécessaire, de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Voriconazole
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosupresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Quinupristine-dalfopristine
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme hépatique).
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Ticlopidine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine.
Augmentation de la posologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.
+ Acide fusidique
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant le traitement et après son arrêt.
+ AINS
Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Surveiller la fonction rénale en début de traitement par AINS.
+ Sulfinpyrazone: Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine par augmentation de son métabolisme par la sulfinpyrazone. Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par sulfinpyrazone et après son arrêt.
+ Terbinafine: Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine par augmentation de son métabolisme par la terbinafine. Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et après son arrêt.
+ Sirolimus
Augmentation des concentrations sanguines de sirolimus par la ciclosporine.
La néphrotoxicité de la ciclosporine est également augmentée lors de l'association. Il est recommandé d'administrer le sirolimus 4 heures après la ciclosporine. Contrôle de la fonction rénale, pendant l'association et après son arrêt.
+ Everolimus
Augmentation des concentrations sanguines d'évérolimus par la ciclosporine.
La néphrotoxicité de la ciclosporine également augmentée lors de l'association. Dosage des concentrations sanguines d'évérolimus, éventuellement adaptation de la posologie et contrôle de la fonction rénale, pendant l'association et après son arrêt.
+ Chloroquine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la chloroquine.
+ Fénofibrate
Risque d'augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine. Surveillance clinique et biologique de la fonction rénale, pendant et après l'association.
Associations à prendre en compte
+ Aminosides
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous immunosuppresseur seul avec majoration du risque néphrotoxique.
+ Amphotéricine B (voie IV)
Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
+ Azathioprine
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Cimétidine ≥ 800 mg/j
Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine (inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine) avec risque d'effets néphrotoxiques.
+ Cytotoxiques
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Diurétiques thiazidiques et apparentés
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
+ Globulines antilymphocytaires
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Méthylprednisolone (voie IV)
Augmentation possible des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Mécanisme invoqué: diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.
+ Prednisolone (et, par extrapolation, autres corticoïdes)
Augmentation des effets des corticoïdes: aspect cushingoïde, réduction de la tolérance aux glucides (diminution de la clairance des corticoïdes)
+ Triméthoprime (seul ou associé)
· Triméthoprime par voie orale: augmentation de la créatininémie avec diminution possible des concentrations sanguines de ciclosporine.
· Triméthoprime par voie IV: la diminution des concentrations sanguines de ciclosporine peut être très importante avec disparition possible du pouvoir immunosuppresseur.
+ Vaccins vivants atténués
Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
En particulier, utiliser un vaccin inactivé lorsqu' il existe (poliomyélite).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais des effets embryo et fœtotoxiques (voir rubrique 5.3).
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet à ce jour les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique l'utilisation de la ciclosporine sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif à ce jour.
Toutefois des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition au cours de la grossesse.
Ont été retrouvés, chez des enfants nés de patientes traitées par ciclosporine au long cours, une prématurité et un retard de croissance intra-utérin; toutefois la part respective du traitement et de la maladie n'est pas évaluée.
En conséquence l'utilisation de la ciclosporine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
En raison du passage dans le lait maternel, l'allaitement maternel est déconseillé en cas de traitement par la ciclosporine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirables fréquents
· Insuffisance rénale qui peut être de 2 types:
o aiguë, réversible, dose-dépendante, pouvant simuler une crise de rejet chez le transplanté rénal,
o néphrotoxicité chronique avec fibrose interstitielle.
· Hypertension artérielle.
· Elévation transitoire de la bilirubinémie, des phosphatases alcalines et des gamma-GT.
· Hypomagnésémie.
· Elévation de l'uricémie et éventuellement crise de goutte.
· Elévation légère, réversible des lipides sanguins.
· Tremblements des extrémités.
· Paresthésies survenant en début de traitement et se manifestant par des sensations de brûlure des pieds et des mains.
· Hypertrichose.
· Œdème du visage et signes de rétention hydrosodée (notamment en cas de greffe de moelle osseuse).
· Hypertrophie gingivale (favorisée par une mauvaise hygiène bucco-dentaire et l'utilisation de certaines dihydropyridines).
· Troubles gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée).
Effets indésirables rares ou exceptionnels
· Réactions anaphylactoïdes pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique.
· Algies polyarticulaires, manifestations bilatérales et symétriques évocatrices d'algodystrophie, crampes musculaires.
· Troubles neurologiques centraux, essentiellement crises convulsives, plus rarement encéphalopathie avec syndrome confusionnel, coma, ataxie, troubles visuels rares, rarement œdème papillaire, secondaire à une hypertension intracrânienne, exceptionnellement cécité corticale.
· Neuropathies périphériques, parésies.
· Troubles hématologiques: anémie, thrombocytopénie, plus rarement: syndrome hémolytique et urémique, d'origine microangiopathique (avec anémie et thrombocytopénie).
· Acné, alopécie.
· Hyperkaliémie.
· Hépatotoxicité avec ictère et cytolyse.
· Pancréatite.
· Eruption cutanée.
· En raison de la présence d'hydroxystéarate de macrogolglycérol, risque d'hypersensibilité avec hypotension, dyspnée, bouffée de chaleur, trouble de la circulation sanguine
Des syndromes lympho-prolifératifs et des tumeurs cutanées ont été rapportés, avec une fréquence et une distribution comparables à celles constatées avec d'autres immunosuppresseurs.
Les connaissances pratiques sont, à cet égard, limitées. Un traitement symptomatique et une surveillance attentive sont recommandés. Des signes de toxicité (notamment rénale) ont été éventuellement observés, avec régression possible après arrêt de la ciclosporine.
La ciclosporine ne peut être éliminée par la dialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
IMMUNOSUPPRESSEURS INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE, Code ATC: L04AD01
La ciclosporine (cyclosporine A) est un polypeptide cyclique à 11 acides aminés dont l'activité immunosuppressive prolonge la survie des allogreffes d'organes (rein, cœur, foie, pancréas, poumon, intestin grêle) et de moelle osseuse.
L'étude expérimentale de la ciclosporine a mis en évidence l'inhibition des réactions immunitaires à médiation cellulaire, de la production et de la libération de lymphokines, notamment l'interleukine 2.
La ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents, en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Cette action apparaît spécifique et réversible. Contrairement aux agents cytostatiques, la ciclosporine ne déprime pas l'hématopoïèse et ne modifie pas la fonction phagocytaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La ciclosporine est distribuée, pour une grande part, dans l'espace extravasculaire. Dans le sang, la répartition est la suivante: 33-47 % dans le plasma, 10-20 % dans les leucocytes et 41-58 % dans les hématies. Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines, principalement les lipoprotéines.
La ciclosporine est fortement métabolisée. Les voies principales de biotransformation relèvent de monohydroxylation, de dihydroxylation et de N-déméthylation oxydante.
L'élimination est essentiellement biliaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'administration orale ou intraveineuse de fortes doses de ciclosporine, lors des études de toxicologie chez diverses espèces animales, a permis d'identifier deux principaux organes cibles: les reins et, à un moindre degré, le foie.
Toutefois, le dysfonctionnement rénal et hépatique s'est montré réversible, chez la plupart des animaux, à l'arrêt du traitement.
La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène ni mutagène lors des tests standard (jusqu'à 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin).
Seules les doses maternotoxiques (30 mg/kg/jour chez la rate et 100 mg/kg/jour chez la lapine, per os ) se sont avérées embryo et fœtotoxiques, mais jamais tératogènes, comme l'ont indiqué l'augmentation de la mortalité pré et post-natale, la réduction du poids corporel et les retards de développement du squelette.
Des lapins exposés à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/j SC) et suivis jusqu'à 35 semaines, ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale. Des rates gravides recevant 12 mg/kg/j de ciclosporine par voie IV portaient des fœtus présentant une incidence de malformations septales ventriculaires augmentée.
Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'homme.
Ce produit n'a montré aucun potentiel mutagène dans une série de tests de mutation génique sur bactéries ou cellules de mammifères, d'aberration chromosomique in vitro et in vivo et de réparation non programmée de l'ADN. A concentrations élevées, la ciclosporine a induit l'échange, in vitro, de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains.
Le pouvoir carcinogène du produit a été évalué lors d'une étude de 78 semaines per os, chez la souris (1 - 4 et 16 mg/kg/jour) et lors d'une étude de 2 ans, per os, chez le rat (0,5 - 2 et 8 mg/kg/jour).
Chez la souris, une légère augmentation, statistiquement significative, de fréquence de lymphomes lymphocytaires, à toutes les doses testées, et de carcinomes hépatocellulaires, à la dose moyenne, chez le mâle, a été relevée par rapport aux animaux témoins.
Chez le rat, la fréquence d'adénomes pancréatiques a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la faible dose que chez les témoins.
Toutes ces observations sont indépendantes de la dose administrée.
Alcool éthylique à 96 pour cent v / v, huile de ricin polyoxyéthylénée.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.
4 ans.
Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Le principe actif doit être protégé d'une action prolongée de la lumière et d'une exposition à l'atmosphère en cas de fort pourcentage d'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, RUE LIONEL TERRAY
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 554 579-6: 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 10..
· 554 580-4: 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10..
·
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.