RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 28/11/2011
PIPERACILLINE TAZOBACTAM TEVA 2 g/250 mg, poudre pour solution pour injection ou perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM 2 g/250 mg contient une quantité de pipéracilline sodique correspondant à 2 g de pipéracilline et une quantité de tazobactam sodique correspondant à 250 mg de tazobactam.
Chaque flacon de poudre pour solution pour injection ou perfusion contient 4,7 mmol (108 mg) de sodium.
Ce médicament ne contient pas d'excipient.
Poudre pour solution pour injection ou perfusion.
Poudre lyophilisée, blanche à blanc cassé.
4.1. Indications thérapeutiques
L'association pipéracilline/tazobactam est indiquée pour le traitement des infections bactériennes systémiques et/ou locales modérées à sévères dans lesquelles des bactéries produisant de la bêta-lactamase sont suspectées ou ont été détectées, telles que:
Adultes, enfants de plus de 12 ans et sujets âgés
· Pneumonie nosocomiale;
· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite);
· Infections intra-abdominales;
· Infections de la peau et des tissus mous;
· Infections bactériennes chez les patients neutropéniques.
Enfants (de 2 à 12 ans)
Infections bactériennes chez les patients neutropéniques.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
(Pour plus d'information, voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
L'association pipéracilline/tazobactam peut être administrée par injection intraveineuse lente (sur une durée d'au moins 3 à 5 minutes) ou par perfusion intraveineuse lente (sur une durée d'au moins 20 à 30 minutes).
Pour les instructions relatives à la reconstitution, voir rubrique 6.6.
En général, le traitement des infections mixtes causées par les organismes sensibles à la pipéracilline et les organismes produisant de la bêta-lactamase sensibles à l'association pipéracilline/tazobactam ne nécessite pas l'addition d'un autre antibiotique.
Chez les patients souffrant de pneumonie nosocomiale et chez les patients neutropéniques atteints d'une infection, l'association pipéracilline/tazobactam peut être utilisée avec un aminoglycoside. Si cette utilisation concomitante s'avère nécessaire, l'association pipéracilline/tazobactam et l'aminoglycoside doivent tous deux être utilisés à des doses thérapeutiques complètes.
Les patients neutropéniques présentant des signes d'infection (par exemple, fièvre) doivent recevoir immédiatement un traitement antibiotique empirique avant même de recevoir les résultats de laboratoire.
Adultes, enfants de plus de 12 ans et sujets âgés dont la fonction rénale est normale
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, la posologie usuelle est de 4 000/500 mg de pipéracilline/tazobactam toutes les 8 heures.
La posologie quotidienne totale de pipéracilline/tazobactam dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection et peut varier de 2 000/250 mg de pipéracilline/tazobactam à 4 000/500 mg de pipéracilline/tazobactam toutes les 6 ou 8 heures.
Chez les patients souffrant de neutropénie, la dose recommandée est de 4 000/500 mg de pipéracilline/tazobactam toutes les 6 heures en association avec un aminoglycoside.
Sujet âgé ayant une fonction rénale normale:
L'association pipéracilline/tazobactam peut être administrée aux mêmes doses que chez les adultes, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir ci-dessous):
Insuffisance rénale chez les adultes, les sujets âgés et les enfants (plus de 40 kg) recevant la dose adulte
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose intraveineuse doit être ajustée en fonction du degré d'insuffisance rénale du patient concerné. Les doses quotidiennes recommandées sont décrites ci-dessous:
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Dose recommandée de Pipéracilline/Tazobactam |
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Total |
Doses individuelles |
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20-80 |
12/1,5 g/jour |
4 000/500 mg toutes les 8 heures |
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< 20 |
8/1 g/jour |
4 000/500 mg toutes les 12 heures |
|
Chez le patient hémodialysé, la dose quotidienne maximale est de 8/1 g de pipéracilline/tazobactam. De plus, en raison du fait que l'hémodialyse élimine 30 à 50 % de la pipéracilline en 4 heures, après chaque séance d'hémodialyse, une dose supplémentaire de 2 000/250 mg de pipéracilline/tazobactam sera administrée.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et d'insuffisance hépatique, on mesurera également les taux de pipéracilline/tazobactam sériques afin d'affiner l'ajustement de la posologie.
Enfants de 2 à 12 ans dont la fonction rénale est normale
Chez l'enfant, l'association pipéracilline/tazobactam n'est recommandée que pour le traitement des sujets souffrant de neutropénie.
Neutropénie
Chez les enfants pesant moins de 40 kg, la dose administrée doit être ajustée à 90 mg/kg (80/10 mg de pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures, en association avec un aminoglycoside, sans dépasser 4 000/500 mg de Pipéracilline/Tazobactam toutes les 6 heures.
Insuffisance rénale chez les enfants de 2 à 12 ans (ou pesant moins de 40 kg)
Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale, la dose intraveineuse doit être ajustée en fonction du degré d'insuffisance rénale, comme décrit ci-dessous:
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Dose recommandée de Pipéracilline/Tazobactam |
Fréquence |
Posologie quotidienne maximale |
|
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≥40 |
Aucun ajustement n'est nécessaire |
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20-39 |
90 mg (80/10 mg de pipéracilline/tazobactam)/kg |
toutes les 8 heures |
12/1,5 g/jour |
|
|
< 20 |
90 mg (80/10 mg de pipéracilline/tazobactam)/kg |
toutes les 12 heures |
8/1 g/jour |
|
Chez les enfants hémodialysés pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 45 mg (40/5 mg de pipéracilline/tazobactam)/kg toutes les 8 heures.
Cette adaptation posologique n'est qu'une estimation. Chaque patient devra bénéficier d'une surveillance attentive, afin d'adapter individuellement la dose et l'intervalle posologique en fonction de la survenue éventuelle d'effets indésirables.
Enfants de moins de 2 ans
Du fait de l'absence de données suffisantes sur la sécurité d'emploi, l'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam est déconseillée chez l'enfant de moins de 2 ans.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de la sévérité de l'infection et de l'évolution clinique et bactériologique du patient.
En cas d'infection aiguë, le traitement par l'association Pipéracilline/Tazobactam doit être poursuivi pendant 48 heures après disparition des symptômes cliniques ou de la fièvre.
Hypersensibilité à la pipéracilline ou à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines et au tazobactam ou à tout autre inhibiteur de la bêta-lactamase.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales (anaphylaxie/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) ont été observées chez des patients traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergie multiples.
Des réactions sévères ont été observées chez des patients traités par une céphalosporine et qui présentaient des antécédents d'allergie à la pénicilline.
La survenue de toute manifestation allergique pendant le traitement par l'association pipéracilline/tazobactam impose l'arrêt de cet antibiotique. Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter le recours à l'adrénaline et à d'autres mesures d'urgence.
Avant de mettre en place un traitement par l'association pipéracilline/tazobactam, il convient d'interroger soigneusement le patient sur ses antécédents allergiques aux pénicillines, aux céphalosporines et aux autres allergènes.
Des colites pseudo-membraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères, persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ce cas, le traitement par l'association pipéracilline/tazobactam doit être interrompu immédiatement et remplacé par un traitement approprié.
Précautions d'emploi
On peut observer la survenue d'une leucopénie et d'une neutropénie, notamment lors d'un traitement prolongé. Il convient donc de surveiller régulièrement la numération de la formule sanguine.
En cas de traitement prolongé, il est conseillé d'évaluer périodiquement les fonctions organiques, notamment les fonctions rénale et hépatique.
Des saignements ont été observés chez certains patients recevant des antibiotiques bêta-lactame. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tel que le temps de coagulation, l'agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine. Ces manifestations se produisent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.
La possibilité d'apparition de résistances pouvant provoquer des surinfections, notamment lors de traitements prolongés, doit être pris en compte. Un suivi microbiologique peut être nécessaire pour détecter toute surinfection importante. En cas de surinfection importante, il convient de prendre des mesures appropriées.
L'administration de doses supérieures à la dose recommandée par voie intraveineuse peut provoquer une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions.
Ce médicament contient 4,7 mmol (108 mg) de sodium par flacon de poudre pour solution pour injection ou perfusion. Les patients dont le régime est pauvre en sel doivent en tenir compte.
Une hypokaliémie peut apparaître chez des patients présentant des réserves en potassium basses ou chez des patients suivant un traitement hypokaliémiant; dans ce cas, un contrôle régulier de l'ionogramme doit être effectué. On peut observer une élévation modeste des paramètres de la fonction rénale.
Les patients souffrant de mucoviscidose rapportent plus fréquemment de la fièvre et des éruptions cutanées lorsqu'ils reçoivent un traitement par pipéracilline (voir également la rubrique 4.8).
Du fait de l'absence de données disponibles, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez les enfants qui ne présentent pas de neutropénie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Probénécide:
L'administration concomitante de probénécide et de pipéracilline/tazobactam a entraîné une demi-vie plus longue et une clairance rénale inférieure à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales des deux médicaments ne sont pas affectées.
+ Antibiotiques:
Aucune interaction pharmacocinétique indésirable cliniquement significative avec la tobramycine ou la vancomycine n'a été observée chez les adultes sains dont la fonction rénale était normale. La clairance de la tobramycine et de la gentamicine a augmenté chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère traités par la pipéracilline/tazobactam. Chez ces patients, on a exclu toute association de la formulation de pipéracilline/tazobactam avec la tobramycine et la gentamicine.
Pour obtenir des informations sur l'administration de l'association pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez consulter la rubrique 6.2.
+ Anticoagulants:
Au cours d'une administration concomitante d'héparine, d'anticoagulants oraux et d'autres médicaments qui peuvent affecter le système de coagulation du sang, notamment la fonction thrombocytaire, il convient de réaliser plus fréquemment des tests de coagulation appropriés et de les contrôler régulièrement.
+ Vécuronium:
La pipéracilline, quand elle administrée en association avec le vécuronium, peut prolonger le blocage neuromusculaire du vécuronium. On pense que le blocage neuromusculaire produit par l'un quelconque des relaxants musculaires non dépolarisants peut se prolonger en présence de pipéracilline, en raison de leur mode d'action similaire. Il convient d'en tenir compte lorsque l'on administre l'association pipéracilline/tazobactam en période périopératoire.
+ Méthotrexate:
La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate. Il convient de contrôler les taux sériques de méthotrexate des patients qui reçoivent un traitement par le méthotrexate.
Interaction avec les résultats des tests de laboratoire:
L'administration de pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.
Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique « Platelia Aspergillus enzyme immunoassay (EIA) » des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test « Platelia Aspergillus EIA » des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques.
Il n'y a pas de données adéquates et fiables sur l'association pipéracilline/tazobactam ou sur la pipéracilline ou le tazobactam seuls chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La pipéracilline et le tazobactam franchissent le placenta. L'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
La pipéracilline passe en petite quantité dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée sur les concentrations de tazobactam dans le lait maternel. On ne connaît pas l'effet sur le nourrisson. Par conséquent, l'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée chez la femme allaitante que si nécessaire. Le nourrisson pourrait souffrir de diarrhée et d'infection fongique des muqueuses ainsi que d'éruptions.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, des effets indésirables peuvent se produire (voir également la rubrique 4.8), lesquels peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction de leur fréquence: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les diarrhées, les nausées, les vomissements et les éruptions cutanées, chacun ayant une fréquence ≥ 1 % mais < 10 %.
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Classe organe |
Fréquences |
Réactions indésirables |
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Infections et infestations |
Peu fréquent |
Surinfection candidosique |
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Troubles hématologiques et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie |
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Rare |
Anémie, saignements (y compris purpura, épistaxis, temps de saignement prolongé), éosinophilie, anémie hémolytique |
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Très rare |
Agranulocytose, test de Coombs direct positif, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine partielle, allongement du temps de prothrombine, thrombocytose |
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Troubles du système immunitaire |
Peu fréquent |
Réaction d'hypersensibilité |
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Rare |
Réaction anaphylactique/anaphylactoïde (incluant le choc) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très rare |
Hypoalbuminémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hypokaliémie. |
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|
Troubles du système immunitaire |
Peu fréquent |
Céphalée, insomnie |
|
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Rare |
Faiblesse musculaire, hallucination, convulsion |
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Troubles vasculaires |
Peu fréquent |
Hypotension, phlébite, thrombophlébite |
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Rare |
Bouffées de chaleur |
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Troubles gastro-intestinaux |
Fréquent |
Diarrhée, nausée, vomissement |
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Peu fréquent |
Constipation, dyspepsie, jaunisse, stomatite |
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Rare |
Douleur abdominale, colite pseudo-membraneuse, bouche sèche |
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Troubles hépatobiliaires |
Peu fréquent |
Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase |
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Rare |
Augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la gamma glutamyl transférase, hépatite |
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Troubles de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Eruption cutanée, y compris rash maculopapuleux |
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Peu fréquent |
Prurit, urticaire, érythème |
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Rare |
Dermatite bulleuse, érythème polymorphe, transpiration excessive, eczéma, exanthème |
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Très rare |
Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell |
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Troubles musculo-squelettiques et systémiques |
Rare |
Arthralgie, myalgie |
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Troubles du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Augmentation de la créatininémie |
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Rare |
Néphrite interstitielle, insuffisance rénale |
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Très rare |
Augmentation de l'azote uréique sanguin |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Peu fréquent |
Fièvre, réaction au site d'injection |
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Rare |
Rigidité, fatigue, œdème |
L'administration de fortes doses de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).
Le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de la fièvre et des rashs cutanés chez les patients atteints de mucoviscidose.
Symptômes:
Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La majorité de ces événements, y compris les nausées, les vomissements et les diarrhées, ont également été signalés avec les posologies recommandées usuelles. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions s'ils reçoivent des doses supérieures à la dose recommandée par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).
Traitement de l'intoxication:
En cas de surdosage, il faut arrêter le traitement par l'association pipéracilline/tazobactam.
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
Le traitement doit être un traitement de soutien symptomatique et être adapté à l'état clinique du patient. En cas d'urgence, toutes les mesures médicales intensives requises sont indiquées, comme dans le cas de la pipéracilline.
Des concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline peuvent être réduites par hémodialyse (pour plus d'information, voir la rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: COMBINAISONS DE PENICILLINES, INCLUANT LES INHIBITEURS DE LA BETA-LACTAMASE, Code ATC: J01CR05.
Mécanisme d'action:
La pipéracilline, une pénicilline semi-synthétique à large spectre d'action sur de nombreuses bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et négatif, exerce une activité bactéricide par inhibition de la synthèse à la fois du septum et de la paroi cellulaire.
Le tazobactam, un acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique, est un inhibiteur puissant de nombreuses bêta-lactamases, en particulier des enzymes à médiation plasmidique qui entraînent fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, y compris aux céphalosporines de troisième génération. La présence de tazobactam dans la formulation pipéracilline/tazobactam accroît et étend le spectre antibiotique de la pipéracilline pour inclure de nombreuses bactéries produisant des bêta-lactamases, qui sont normalement résistantes à ce médicament et aux autres antibiotiques bêta-lactame. L'association pipéracilline/tazobactam combine donc les propriétés d'un antibiotique large spectre et d'un inhibiteur de la bêta-lactamase.
Mécanisme de résistance:
La présence de tazobactam accroît le spectre d'activité de la pipéracilline pour inclure les microorganismes qui, en son absence, seraient résistants à la pipéracilline et aux autres antibiotiques bêta-lactame, en raison de la formation de bêta-lactamase. Des études in vitro ont montré que la bêta-lactamase de type I induisant la capacité du tazobactam est insignifiante par rapport aux bactéries à Gram négatif. Des études in vitro ont montré un effet synergétique de l'association pipéracilline/tazobactam et des aminoglycosides vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries, y compris de souches produisant la bêta-lactamase.
Concentrations critiques:
Les concentrations inhibitrices minimales (CIM) critiques distinguant les agents sensibles, intermédiaires et résistants sont indiquées dans le tableau ci-dessous:
Classification selon l'Institut des Standards Cliniques et de Laboratoires (ISCL) 2006:
|
Espèce bactérienne |
Equivalent CIM critiques (mg/L) |
|||
|
|
Sensible |
Intermédiaire |
Résistante |
|
|
Staphylococcus spp. |
≤ 8/4 |
- |
≥ 16/4 |
|
|
Enterobacteriaceae |
≤ 16/4 |
32/4 to 64/4 |
≥ 128/4 |
|
|
Pseudomonas aeruginosa |
≤ 64/4 |
- |
≥ 128/4 |
|
|
Acinetobacter spp. |
≤ 16/4 |
32/4 to 64/4 |
≥ 128/4 |
|
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Haemophilus influenzae & H.parainfluenzae |
≤1/4 |
- |
≥ 2/4 |
|
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Selon les besoins, il convient d'obtenir des conseils auprès d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'on peut s'interroger sur l'utilité du médicament, au moins dans certains types d'infections.
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif
Brevibacterium
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus sensible à la méthicilline
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococci Groupe B
Streptococcus*
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae*
Haemophilus spp
Proteus mirabilis
Salmonella
Shigella
Anaérobies à Gram positif
Clostridium
Eubacterium
Peptococcus
Peptostreptococcus
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides fragilis*
Bacteroides fragilis groupe
Fusobacterium
Porphyromonas
Prevotella*
Espèces dont la résistance acquise peut poser un problème
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline
Staphylococcus epidermis, sensible à la méthicilline
Enterococcus avium ($)
Enterococcus faecium (+ $)
Propionibacterium acnes ($)
Viridans streptococci
Aérobies à Gram négatif
Actinobacter (+ $)
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter
Escherichia coli*
Klebsiella
Proteus, positif à l'indole
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas*
Pseudomonas stutzeri$
Serratia
Anaérobies à Gram négatif
Bacteroides*
Espèces naturellement résistants
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Staphylocoques résistants à la méthicilline
Aérobies à Gram négatif
Legionella
Stenotrophomonas maltophilia +$
*L'efficacité clinique contre cette ou ces espèces a été démontrée dans les indications déposées.
($)Espèces montrant naturellement une susceptibilité intermédiaire.
(+)Espèces dont des taux de résistance élevés (supérieurs à 50 %) ont été observés dans un(e) ou plusieurs zones/pays/régions de l'UE.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pipéracilline et le tazobactam atteignent leur concentration plasmatique maximale immédiatement après la réalisation d'une perfusion ou d'une injection intraveineuse. Quand la pipéracilline est administrée avec du tazobactam, son taux plasmatique est similaire à celui que l'on obtient par administration de doses équivalentes de pipéracilline seule.
On observe une augmentation proportionnelle supérieure (d'environ 28 %) des taux plasmatiques de pipéracilline et de tazobactam en augmentant la dose sur l'intervalle posologique de 2 000/250 mg de pipéracilline/tazobactam à 4 000/500 mg de pipéracilline/tazobactam.
La pipéracilline et le tazobactam sont tous deux liés à 20-30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline et du tazobactam n'est pas affectée par la présence de l'autre composé. La liaison aux protéines du métabolite de tazobactam est négligeable.
L'association pipéracilline/tazobactam est largement distribuée dans les tissus et les fluides corporels, y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, le poumon, la bile et les os.
Métabolisme
La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthylique microbiologiquement actif mineur. Le tazobactam est métabolisé en un métabolite unique, qui s'avère être microbiologiquement inactif.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par le rein, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est éliminée rapidement sous forme inchangée, dans l'urine (68 % de la dose administrée). Le tazobactam et son métabolite sont éliminés principalement par excrétion rénale, 80 % de la dose administrée se présentant sous forme inchangée, le reste se présentant sous la forme du métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam et la déséthyl pipéracilline sont également sécrétés dans la bile.
Après administration de doses uniques ou multiples de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam variait de 0,7 à 1,2 heure et n'était pas affectée par la dose ou la durée de la perfusion. La demi-vie d'élimination de la pipéracilline et du tazobactam augmente quand la clairance rénale diminue.
On n'observe aucune modification significative des données pharmacocinétiques de la pipéracilline en réponse à la présence de tazobactam. Il s'avère que la pipéracilline réduit la vitesse d'élimination du tazobactam.
Insuffisance rénale
La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables: 31 % (pipéracilline) et 39 % (tazobactam) des doses administrées sont filtrés. Lors d'une dialyse péritonéale, 5 % de la pipéracilline et 12 % du tazobactam administrés sont retrouvés dans le dialysat. Compte tenu de cette faible épuration, les malades traités par DPCA recevront la même posologie que les malades insuffisants rénaux sévères non dialysés.
Insuffisance hépatique
Dans l'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques de la pipéracilline et du tazobactam sont un peu plus augmentées que chez les témoins. La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente d'environ 25 % et 18 %, respectivement, chez les patients atteints de cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains. Cependant, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.
Pédiatrie
Les données pharmacocinétiques de l'association pipéracilline/tazobactam ont été étudiées chez les patients pédiatriques souffrant d'infections intra-abdominales et d'autres types d'infections. Dans tous les groupes d'âge, la fraction rénale d'élimination de la pipéracilline et du tazobactam était d'environ 70 % et 80 %, respectivement, comme chez les adultes.
Paramètres pharmacocinétiques moyens de l'association pipéracilline/tazobactam des patients pédiatriques des différents groupes d'âge
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Pipéracilline |
Tazobactam |
||||
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Groupe d'âge |
Demi-vie |
Clairance (ml/min/kg) |
Demi-vie |
Clairance (ml/min/kg) |
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|
2-5 ans |
0,7 |
5,5 |
0,8 |
5,5 |
|
|
6-12 ans |
0,7 |
5,9 |
0,9 |
6,2 |
|
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Aucune étude de cancérogénèse n'a été menée avec l'association pipéracilline/tazobactam.
Une étude de l'impact de l'association pipéracilline/tazobactam sur la fertilité a indiqué une diminution de la taille des portées et une augmentation du nombre de fœtus présentant un retard d'ossification et des variations du nombre de côtes après administration i.p. à des rats. La fertilité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas affectés. Une étude de tératogénicité chez des rats n'a pas révélé d'effets tératogènes après administration i.v. Chez le rat, on a observé des effets sur le développement embryonnaire aux doses toxiques pour la mère. Après administration intra-péritonéale chez le rat, on a observé une altération du développement péri/postnatal (réduction du poids des fœtus, augmentation de la mortalité des jeunes rats, augmentations des morts fœtales tardives) conjointement avec une toxicité maternelle.
Sans objet.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Le mélange pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoside. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante de l'association pipéracilline/tazobactam et d'un autre antibiotique (par exemple, des aminoglycosides), les médicaments doivent être administrés séparément.
L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion dont la compatibilité n'a pas été établie.
L'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée par perfusion à distance de tout autre médicament, sauf si la compatibilité est prouvée.
La solution de Ringer-lactate n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.
L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.
En raison d'une instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans une solution de bicarbonate de sodium.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou pendant 48 heures à 2-8°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de 20 ml (type II) fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle recouvert d'une capsule en aluminium/polypropylène (rouge).
Boîte de 1, 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
L'association Pipéracilline/Tazobactam peut s'administrer par injection intraveineuse lente (3-5 minutes) ou par perfusion intraveineuse lente (sur une durée d'au moins 20 à 30 minutes).
Préparation de l'injection intraveineuse
Diluants compatibles pour la reconstitution:
· Eau stérile pour préparation injectable
· Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable.
Un flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM TEVA 2 g/250 mg doit être reconstitué avec 10 ml de l'un des solvants énumérés ci-dessus.
Préparation de la perfusion intraveineuse
La solution reconstituée doit être à nouveau diluée jusqu'au volume souhaité (par exemple, 50 à 150 ml) avec l'un des solvants compatibles avec l'administration intraveineuse indiqués ci-dessous:
· Eau stérile pour préparation injectable (avec un volume recommandé maximal par dose de 50 ml)
· Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion
· glucose 50 mg/ml (5 %) dans de l'eau pour préparation injectable
· glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)
· dextrane 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)
A usage unique. Eliminer toute solution inutilisée.
La reconstitution/dilution doit être préparée dans des conditions aseptiques.
La solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter toute trace de matière particulaire et de changement de coloration avant l'administration. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et exempte de particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
LE PALATIN 1
1 COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 577 300-8 ou 34009 577 300 8 6: Poudre en Flacon (verre). Boîte de 1.
· 577 301-4 ou 34009 577 301 4 7: Poudre en Flacon (verre). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.