RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/10/2011
ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée)
Excipient: chaque comprimé pelliculé contient 35,760 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé ovale, biconvexe de couleur légèrement jaune à jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté dans la réduction des taux de cholestérol total, du LDL-cholestérol, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
ATORVASTATINE ZENTIVA est également indiqué dans la réduction des taux de cholestérol total et LDL-cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à haut risque de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risques.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA, le patient doit suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-cholestérol (LDL-C), de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.
La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'ajustement de la posologie se fera à intervalles d'au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.
Mode d'administration
ATORVASTATINE ZENTIVA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
Une dose d'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients. La réponse thérapeutique s'observe en deux semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient pendant le traitement chronique.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La dose initiale est de 10 mg une fois par jour. Les doses doivent être individualisées et adaptées à intervalles de 4 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg/jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).
Dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose d'atorvastatine est comprise entre 10 mg et 80 mg par jour (voir rubrique 5.1).
Chez ces patients, l'atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles
Prévention des maladies cardiovasculaires
Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.
Posologie chez les patients insuffisants rénaux.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Posologie chez les patients insuffisants hépatiques
ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les personnes âgées
Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.
Utilisation chez l'enfant
Hypercholestérolémie:
L'utilisation de l'atorvastatine chez l'enfant doit être mise en œuvre uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et la réponse au traitement doit être régulièrement réévaluée.
La dose initiale recommandée chez l'enfant de 10 ans et plus est de 10 mg d'atorvastatine par jour et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. L'ajustement posologique doit être mené en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance de l'enfant au traitement. Il existe peu de données sécurité chez l'enfant à des doses supérieures à 20 mg, correspondant à environ 0,5 mg/kg.
Peu de données sont disponibles chez l'enfant âgé entre 6 et 10 ans (voir rubrique 5.1).
L'atorvastatine n'est pas indiquée chez l'enfant âgé de moins de 10 ans.
D'autres formes pharmaceutiques /dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.
ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients présentant:
· Une hypersensibilité à l'atorvastatine ou à l'un des excipients du médicament
· Une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.
· Les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des tests hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.
Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu'à normalisation.
En cas d'élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la réduction des doses, voire l'arrêt du traitement est recommandé. (voir rubrique 4.8.).
ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.
Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)
Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients recevant un placebo.
Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion de l'étude.
Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg n'est pas établie. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent dans de rares cas évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale, caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale potentiellement grave.
Avant l'initiation du traitement
L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter le traitement, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:
· Insuffisance rénale,
· Hypothyroïdie,
· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,
· Antécédents personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate,
· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool,
· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse,
· Dans les situations pouvant s'accompagner d'une augmentation du taux plasmatique du produit, telles que les interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5), et certaines sous-populations possédant des marqueurs génétiques particuliers (voir rubrique 5.2).
Dans ces situations, une évaluation du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière, sont recommandées
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Mesure de la créatine phosphokinase
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats.
En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;
· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.
· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN.
· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la réintroduction du traitement par l'atorvastatine ou par une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.
· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
En association avec d'autres traitements médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et les inhibiteurs du transport protéique (par exemple: ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d'association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l'érythromycine, l'acide nicotinique et l'ézétimibe.
Dans la mesure du possible, des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées.
Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué.
Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De plus dans le cas d'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être envisagée et un monitoring clinique approprié de ces patients est recommandé (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg et d'acide fusidique n'est pas recommandée. En cas d'utilisation d'acide fusidique, une suspension du traitement par atorvastatine doit être envisagée. (Voir rubrique 4.5).
Utilisation en pédiatrie
La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec des statines, en particulier en cas de traitement à long terme, pouvant s'accompagner des symptômes suivants: dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre) (voir rubrique 4.8).
En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg doit être interrompu.
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et elle est également un substrat des protéines de transport, par exemple le transporteur hépatique d'absorption OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéique est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et d'accroître le risque de myopathie. Ce risque sera également augmenté lors de l'association de l'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible. Lorsque cette association ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d'atorvastatine doivent être utilisées et une surveillance clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent également entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée lors de l'association de l'érythromycine avec les statines.
Il n'existe pas, à ce jour, d'études d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone et du vérapamil sur l'atorvastatine. Ces deux produits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et un suivi clinique des patients est recommandé lorsque l'atorvastatine est utilisée avec des inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4.
Inducteurs du cytochrome P450 3A4
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifampicine, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.
En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.
L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité doit être particulièrement surveillée.
Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires de l'atorvastatine ne sont pas connus et si l'administration concomitante ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.
Inhibiteurs des transporteurs protéiques
Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). Les effets de l'inhibition des transporteurs hépatiques d'absorption sur les concentrations d'atorvastatine dans les cellules hépatocytaires ne sont pas connus. Dans le cas où l'administration concomitante des deux produits ne peut être évitée, une diminution de dose et un monitoring clinique de l'efficacité sont recommandés.
Gemfibrozil / fibrates
L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des effets secondaires musculaires, incluant une rhabdomyolyse. La probabilité de survenue de ces effets musculaires est susceptible d'augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un fibrate et d'atorvastatine. Si une telle association ne peut être évitée, la plus faible dose d'atorvastatine permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être soumis à une surveillance appropriée (voir rubrique 4.4).
Ezétimibe
L'utilisation de l'ézétimibe seule est associée à des effets musculaires à type de rhabdomyolyse.
Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique de ces patients est recommandé.
Colestipol
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (d'environ 25 %) lorsque le colestipol est administré avec l'atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux produits sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée de chacun de ces médicaments.
Acide fusidique
Les études d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'ont pas été réalisées. Comme avec d'autres statines, des effets secondaires musculaires, incluant des cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés après commercialisation lors de l'association de ces deux types de produits.
Le mécanisme de l'interaction n'est pas connu. Les patients doivent être suivis de très près et il est recommandé d'interrompre temporairement le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA.
+ Effets de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association
Digoxine
Lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine, les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre sont légèrement augmentées.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.
Warfarine
Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.
Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.
Tableau 1: Effets des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.
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Médicament administré en association et posologie |
Atorvastatine |
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Dose (mg) |
Changement AUC(1) |
Recommandations(2) |
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Tipranavir 500 mg x2/j |
40 mg à J1 |
Augmentation de l'AUC par 9,4 |
Dans le cas où la l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/j. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé. |
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Ritonavir 200 mg x2/j, |
10 mg à J20 |
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Ciclosporine 5,2 mg/kg/j |
10 mg x 1/j |
Augmentation de l'AUC par 8,7 |
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Lopinavir 400 mg x 2/j |
20 mg x1/j |
Augmentation de l'AUC par 5,9 |
Dans le cas où l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. |
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Clarithromycine |
80 mg x1/j pendant |
Augmentation de l'AUC par 4,4 |
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Saquinavir 400 mg x2/j · de J5 à J7, puis 400 mgx2/j à J8 · à J5-18, 30 min après administration de l'atorvastatine) |
40 mg x1/j pendant 4 j |
Augmentation de l'AUC par 3,9 |
Dans le cas où l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. |
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Darunavir 300 mg x2/j |
10 mg x 1/j pendant 4 j |
Augmentation de l'AUC par 3,3 |
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Itraconazole 200 mg x1/j |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC par 3,3 |
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Fosamprenavir 700 mg x2/j |
10 mg x1/j pendant 4 j |
Augmentation de l'AUC par 2,5 |
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Fosamprenavir 1400 mg/j |
10 mg x 1/j |
Augmentation de l'AUC par 2,3 |
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Nelfinavir 1250 mg x2/j, |
10 mg x 1/j |
Augmentation de l'AUC par 1,7 (4) |
Pas de recommandation spécifique |
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Jus de pamplemousse 240 ml 1x /j (3) |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 37 % |
La consommation d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours du traitement par atorvastatine. |
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Diltiazem 240 mg x1/j |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 51 % |
Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem. |
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Erythromycine 500 mg x4/j |
10 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 33 % (4) |
Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. |
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Amlodipine 10 mg dose unique |
80 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 18 % |
Pas de recommandation spécifique |
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Cimétidine 300 mg x 4/j |
10 mg x 1/j |
Diminution de l'AUC de moins de 1 % (4) |
Pas de recommandation spécifique |
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Suspensions d'hydroxyde d'aluminium et de magnésium: 30 ml x4/j |
10 mg x 1/j |
Diminution de l'AUC de moins de 35 % (4) |
Pas de recommandation spécifique |
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Efavirenz 600 mg x1/j |
10 mg x 1/j |
Diminution de l'AUC de moins de 41 % |
Pas de recommandation spécifique |
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Rifampicine 600 mg x1/j, |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 30 % |
Si l'association ne peut être évitée, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée avec un suivi clinique |
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Rifampicine 600 mg |
40 mg dose unique |
Diminution de l'AUC de moins de 80 % |
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Gemfibrozil 600 mg x2/j |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 35 % |
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. |
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Fénofibrate 160 mg x1/j |
40 mg dose unique |
Augmentation de l'AUC de 3 % |
Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. |
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(1) les données représentées par un facteur X représentent un simple rapport entre l'AUC de l'atorvastatine co-administrée et l'atorvastatine administrée seule. Les données représentées en % représentent la différence relative, en %, par rapport à l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0 % = aucun changement).
(2) Voir (rubriques 4.4 et 4.5)
(3) Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également une diminution de 20,4 % de l'AUC du métabolite actif de l'atorvastatine. La prise de très larges quantités de jus de pamplemousse (> 1,2 litre par jour pendant 5 jours) augmente l'AUC de l'atorvastatine d'un facteur 2,5 mais également l'AUC des formes actives (atorvastatine et métabolites)
(4) En activité totale (Atorvastatine et métabolites actifs)
Tableau 2: Effets de l'Atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.
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Atorvastatine |
Médicament co-administré |
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(posologie) |
Médicament (posologie) |
Modifications de l'AUC(1) |
Recommandations cliniques |
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80 mg x1/j pendant 10 j |
Digoxine 0,25 mg x 1/j, |
Augmentation AUC de 15 % |
Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate. |
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40 mg x1/j pendant 22 j |
Contraception orale x1/j, |
Augmentation de l'AUC de la Norethindrone de 28 % et de l'ethinylestardiol de 19 % |
Pas de recommandation spécifique |
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80 mg x1/j pendant 15 j |
Phénazone 600 mg dose unique (2) |
Augmentation AUC de 3 % |
Pas de recommandation spécifique |
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(1) Les données représentent la différence relative, en %, par rapport à l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0 % = aucun changement).
(2) La co-administration de multiples doses d'atorvastatine et de phénazone ne révèle que de très légères, voire indétectables modifications de la clairance de la phénazone.
Population pédiatrique
Les études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l'adulte. L'étendu des interactions chez l'enfant n'est pas connue.
Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour les enfants (voir rubrique 4.4).
Femmes en âge d'avoir des enfants
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures de contraception fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine n'a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase ont été rapportés. (voir rubrique 4.3).
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire le taux fœtal du mévalonate, précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellement, l'arrêt du traitement hypocholestérolémiant pendant la période de grossesse n'aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à la certitude d'absence de grossesse.
L'atorvastatine est contre-indiquée au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.3).
L'excrétion de l'atorvastatine et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.
Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 4.3).
En raison du risque potentiel d'effets secondaires graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
Fécondité
Dans les études chez l'animal, aucun effet de l'atorvastatine n'a été mis en évidence sur la fertilité de l'animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ATORVASTATINE ZENTIVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.
Les effets indésirables avec l'atorvastatine, présentés ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques et depuis la mise sur le marché.
Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences selon la convention suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100); rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rares (≤ 1/10.000).
Infections et infestations:
Fréquents: rhinopharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions allergiques
Très rares: anaphylaxie (hypersensibilité).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperglycémie
Peu fréquents: hypoglycémie, prise de poids, anorexie
Affections psychiatriques
Peu fréquents: cauchemar, insomnie
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Peu fréquents: vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie
Rares: neuropathie périphérique
Affections oculaires
Peu fréquents: vision trouble
Rares: troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquents: acouphènes
Très rares: perte d'audition
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquents: douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée
Peu fréquents: vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite
Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)
Peu fréquents: hépatite
Rares: cholestase
Très rares: insuffisance hépatique
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Peu fréquents: urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie
Rares: œdème angioneurotique, dermatite bulleux (dont érythème polymorphe) syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et systémiques (voir rubrique 4.4)
Fréquents: myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, œdème des articulations, douleur dorsale
Peu fréquents: douleur cervicale, fatigue musculaire
Rares: myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathies parfois compliquées de rupture
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rares: gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquents: malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, fièvre
Investigations
Fréquents: modifications des tests hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase (voir rubrique 4.4).
Peu fréquents: leucocyturie
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitaient pas l'interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5 % des patients traités par l'atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase lors d'essais cliniques. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:
· Dysfonctionnement sexuel
· Dépression
· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements à long terme ont également été observés (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique:
Les données de sécurité inclues 249 enfants ayant reçu de l'atorvastatine; parmi lesquels:
· 7 étaient âgés de moins de 6 ans
· 14 étaient âgés de 6 à 9 ans
· 228 étaient âgés de 10 à 17 ans.
Les effets indésirables rencontrés dans cette population ont été:
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: douleurs abdominales
Tests biologiques:
Fréquent: augmentation de l'ALAT, des CPK.
Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables semblent identiques chez l'enfant et chez l'adulte.
L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.
Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins.
La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, Inhibiteurs de HMG-CoA réductase
Code ATC: C10AA05
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs de haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL).
L'atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d'une inhibition de la HMG-CoA réductase et de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.
L'atorvastatine est efficace pour réduire le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants.
Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'évènements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaires.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude compassionnelle, multicentrique ouverte de 8 semaines, comprenant une phase facultative d'extension de durée a inclus 335 patients dont 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne du LDL-C a été de 20 %. Les doses d'atorvastatine administrées allaient jusqu'à 80 mg par jour.
Athérosclérose
L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclérose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie.
Dans cette étude clinique multicentrique contrôlée, randomisée et en double-aveugle, une angiographie ultrasonique intravasculaire a été réalisée chez 502 patients à l'état initial et après 18 mois de traitement. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
Le pourcentage moyen de changement du volume total de l'athérome (critère principal de l'étude), par rapport aux valeurs initiales, était de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). En comparaison à la pravastatine, les effets de l'atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Les effets de la diminution intensive des lipides sur les critères d'évaluation cardiovasculaires (tels que la nécessité de revascularisation, l'infarctus du myocarde non fatal, le décès d'origine coronaire) n'ont pas été évalués dans cette étude.
Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28); dans le groupe pravastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) (p<0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit les taux moyens de cholestérol total de 34,1 % (pravastatine: -18,4 %, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (pravastatine: - 6,8 %, p<0,0009), et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine: -22,0 %, p<0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine: +5,6 %, p=NS). Une réduction moyenne de 36,4 % de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, comparativement à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p<0,0001).
Les résultats de cette étude ont été obtenus avec le dosage 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.
Les profils de sécurité et de tolérance dans les deux groupes de traitement étaient comparables.
Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.
Syndrome coronarien aigu
Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (placebo: 22,2 %, atorvastatine: 22,4 %).
Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinave Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec des taux de Cholestérol Total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, rapport CT/HDL-C ≥ 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie / albuminurie.
Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (à base d'amlodipine ou d'aténolol) associé soit à de l'atorvastatine 10 mg/jour (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
|
Evènement |
Réduction du |
Nombre d'évènements |
Réduction |
p |
|
|
Décès d'origine coronaire et IDM (2)non fatal |
36 % |
100 vs 154 |
1,1 % |
0,0005 |
|
|
Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation |
20 % |
389 vs 483 |
1,9 % |
0,0008 |
|
|
Total des évènements coronaires |
29 % |
178 vs 247 |
1,4 % |
0,0006 |
(1) sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.
(2) IDM: Infarctus du myocarde
La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).
Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.
La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.
Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée.
L'atorvastatine a réduit significativement le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) durant une période moyenne de 3,9 ans
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:
|
Evènement |
Réduction |
Nombre d'évènements |
Réduction |
p |
|
|
Evènements cardiovasculaires majeurs(*) |
37 % |
83 vs 127 |
3,2 % |
0,0010 |
|
|
IDM (fatals aigus et non fatals, asymptomatiques) |
42 % |
38 vs 64 |
1,9 % |
0,0070 |
|
|
AVC (aigus fatal et non fatal) |
48 % |
21 vs 39 |
1,3 % |
0,0163 |
(*) Critère composite associant l'infarctus du myocarde sévère mortel et non mortel, l'infarctus du myocarde asymptomatique, la mort d'origine coronaire aiguë, l'angor instable, le pontage coronarien par greffe, l'angioplastie transluminale percutanée, la revascularisation et l'AVC
(**) Basé sur la différence des taux d'évènements survenus pendant une période de suivi de 3,9 ans.
IDM: Infarctus du myocarde - AVC: Accident Vasculaire Cérébral
Aucune différence d'efficacité n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux initial de LDL-cholestérol. Une tendance en faveur de l'atorvastatine est observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 décès dans le groupe atorvastatine; p=0,0592).
Récidive des accidents vasculaires cérébraux
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.
En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.
Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).
· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02).Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique:
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients âgés de 6 à 17 ans
Une étude en ouvert de 8 semaines visant à étudier la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, et la sécurité d'emploi et la tolérance de l'atorvastatine a été réalisée chez 39 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C > 4 mmol/l, âgés de 6 à 17 ans.
La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner.
La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.
La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.
Les valeurs moyennes de LDL-C, Cholestérol total, VLDL-C et Apolipoprotéine B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Cholestérol total étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients âgés de 10 à 17 ans
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie âgés de 10 à 17 ans (moyenne d'âge 14,1 ans) atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d'une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) de 10 mg/j était maintenue pendant 4 semaines puis augmentée à 20 mg/j si le taux de LDL était > 3,36 mmol/l.
L'atorvastatine a significativement diminué les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides et d'apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C était de 3,38 mmol/l (1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).
Une étude compassionnelle chez des patients atteints d'hypercholestérolémie sévère (dont l'hypercholestérolémie familiale homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques. La dose d'atorvastatine administrée était ajustée à la réponse au traitement (quelques patients ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). Les résultats à 3 ans montrent une diminution du LDL-C jusqu'à 36 %.
L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.
L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études de l'atorvastatine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 ans atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ainsi que chez les enfants âgés 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et dans la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.
L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante. Après administration orale, les comprimés pelliculés d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % et la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMGCoA réductase est de l'ordre de 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.
Distribution
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.
Métabolisme
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison.
L'inhibition in vitro de l'HMGCoA réductase par les métabolites ortho et para-hydroxylés est similaire à elle de l'atorvastatine. Les métabolites actifs sont responsables d'environ 70 % de l'activité inhibitrice de l'HMGCoA réductase circulante.
Elimination
L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique significatif.
La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.
La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.
Populations particulières
Sujets âgés: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.
Enfants: Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans), étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg une fois par jour d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de l'atorvastatine dans cette population. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle de l'adulte après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Cholestérol total a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'ortho-hydroxyatorvastatine.
Sexe: les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ 20 % plus élevée et l'AUC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique; aucune différence cliniquement significative d'effet sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour l'AUC) chez les patients présentant une hépatopathie alcoolique chronique (Classe B de Childs-Pugh)
Polymorphisme SLOC1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme du gène codant pour le transporteur OATPB1 (SLOC1B c.521CC), il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (AUC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).
Un déficit génétique de captation hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité du médicament ne sont pas connues.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'atorvastatine n'a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et un in vivo. L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une AUC0-24 h 6 à 11 fois plus élevée que celle atteinte chez l'homme à la dose recommandée la plus élevée) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.
Des données expérimentales chez l'animal indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du fœtus.
Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'exposition à des doses élevées d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E572), hydrxypropylcellulose, méglumine, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage:
Dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune (E172).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 216 507-6 ou 34009 216 507 6 1: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 508-2 ou 34009 216 508 2 2: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 509-9 ou 34009 216 509 9 0: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 510-7 ou 34009 216 510 7 2: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 511-3 ou 34009 216 511 3 3: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 513-6 ou 34009 216 513 6 2: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 514-2 ou 34009 216 514 2 3: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 515-9 ou 34009 216 515 9 1: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.