RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/10/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL MACOSOL 10 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol ................................................................................................................................. 10,00 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Une poche de 100 ml contient 1 000 mg de paracétamol.

Une poche de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

Excipients: contient du sodium 126 mg/50 ml et 252 mg/100 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution claire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL MACOSOL est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs d'intensité modérée, en particulier en période post-opératoire et dans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l'urgence de traiter la douleur ou l'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont pas possibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse.

Poche de 100 ml: réservée à l'adulte, à l'adolescent et à l'enfant de plus de 33 kg.

Poche de 50 ml: réservée aux nouveau-nés, aux nourrissons et à l'enfant de moins de 33 kg.

Posologie

La dose journalière maximale doit être ajustée chez les patients recevant d'autres produits contenant du paracétamol.

Chez le patient adulte, en cas d'insuffisance hépatocellulaire, d'alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ou de déshydratation, la dose maximale journalière ne doit pas dépasser 3 g (voir rubrique 4.4).

Il n'y a pas de données d'efficacité et de tolérance disponibles chez les nouveau-nés prématurés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale sévère

Il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre 2 administrations à 6 heures au moins lors de l'administration du paracétamol chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes.

La solution de paracétamol peut éventuellement être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 % jusqu'à un facteur 10. Dans ce cas, la solution diluée doit être utilisée dans les 2 heures qui suivent sa préparation (incluant le temps de perfusion).

4.3. Contre-indications

PARACETAMOL MACOSOL est contre-indiqué:

· en cas d'hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l'un des excipients,

· en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Il est recommandé d'avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d'administration est possible.

Pour éviter tout risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol ou de propacétamol dans la composition des traitements concomitants.

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d'atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniques de l'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement par antidote doit être administré dès que possible (voir rubrique 4.9).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 5.5 mmol (ou 126 mg) de sodium par 50 ml ou 11 mmol (ou 252 mg) de sodium par 100 ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d'emploi

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas:

· d'insuffisance hépato-cellulaire,

· d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

· d'alcoolisme chronique,

· de malnutrition chronique (réserves basses en gluthation hépatique),

· de déshydratation.

· de patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l'acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d'association au probénécide.

Le salicylamide peut allonger la demi-vie d'élimination du paracétamol.

Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d'inducteurs enzymatiques (voir rubrique 4.9).

L'utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d'anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations de l'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l'INR est nécessaire pendant la période d'utilisation concomitante et 1 semaine après l'arrêt du paracétamol.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'expérience clinique de l'administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.

Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation.

Chez l'animal, les études sur la reproduction n'ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voie orale n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique.

Néanmoins, PARACETAMOL MACOSOL ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement respectées.

Allaitement

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n'a été rapporté. En conséquence, PARACETAMOL MACOSOL peut être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000), elles sont décrites ci-dessous:

De très rares cas de réaction d'hypersensibilité allant du simple rash cutané ou urticaire au choc anaphylactique ont été rapportés et nécessitent l'arrêt du traitement.

Des cas d'érythème, bouffées vasomotrices, prurit et tachycardie ont été rapportés.

4.9. Surdosage

Le risque d'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent: nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.

Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 140 mg/kg de poids corporel en 1 seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépato-cellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu'une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après administration.

Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralement observés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d'urgence

· Hospitalisation immédiate.

· Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

· Le traitement du surdosage comprend l'administration de l'antidote N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la dixième heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection même après 10 heures, mais dans ce cas un traitement prolongé est donné.

· Traitement symptomatique.

· Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures.

· Habituellement les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES, Code ATC: N02BE01.

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales et périphériques.

PARACETAMOL MACOSOL permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de l'administration. Le pic de l'effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures.

PARACETAMOL MACOSOL réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée d'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

ADULTES

Absorption

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 h.

La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g de PARACETAMOL MACOSOL est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et 2 g de propacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamol respectivement).

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de PARACETAMOL MACOSOL est de l'ordre de 15 µg/ml et 30 µg/ml respectivement.

Distribution

· Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien dès la 20^ème minute après la perfusion.

Métabolisme

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Elimination

L'élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d'environ 18 l/h.

NOUVEAU-NES A TERME, NOURRISSONS ET ENFANTS

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte.

Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l'âge (clairance standardisée*CL_std/F_orale (l.h^-1 70 kg^-1) sont présentées ci-dessous.

*CL_std est l'estimation de la CL pour la population.

Précautions particulières

Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 h. La vitesse d'élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain.

En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n'est requis dans cette population.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent aucun autre risque particulier en dehors de l'information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP.

Des études de tolérance locale effectuées chez le rat et le lapin ont montré une bonne tolérance de PARACETAMOL MACOSOL 10 mg/ml, solution pour perfusion.

L'absence d'hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial et hydroxyde de sodium 1N (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

PARACETAMOL MACOSOL ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution: la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % a été démontrée pendant 2 heures (incluant le temps de perfusion).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Après ouverture du suremballage: une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité du produit en dehors du suremballage a été démontrée pendant 24 heures.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poches de 50 et 100 ml en polyoléfine suremballées, munies d'un site de perfusion.

Poches de 50 et 100 ml en polyoléfine suremballées, munies d'un site d'injection et d'un site de perfusion.

Poches de 50 ml: boîtes de 1, 5, 10, 40, 45, 50 ou 60 poches.

Poches de 100 ml: boîtes de 1, 5, 10, 40, 45, 50 ou 55 poches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule et jaunissement. A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

La solution diluée, dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %, doit être contrôlée visuellement et ne doit pas être utilisée en présence d'opalescence, de particules visibles ou de précipité.

Vérifier la date de péremption.

Retirer la poche du suremballage après avoir vérifié son intégrité. Utiliser immédiatement après ouverture.

Vérifier l'ouverture de l'anneau de suspension.

Vérifier que la poche ne présente pas de fuite, éliminer toute poche endommagée ou partiellement utilisée, ou dont l'anneau de suspension ne serait pas ouvert.

Ne pas utiliser de prise d'air, ne pas connecter en série.

Enlever le protecteur du site de perfusion.

Connecter le perfuseur à la poche.

En cas d'addition de médicament, réalisée par le site d'injection, vérifier la compatibilité entre la poche et le médicament. Il est préconisé d'utiliser soit un dispositif de transfert adapté, soit une aiguille de longueur inférieure ou égale à 1 inch 1/4 (32 mm). Dans le cas d'utilisation d'une seringue, vérifier la bonne insertion de l'aiguille dans le site, par l'aspiration de quelques millilitres de solution avant d'injecter tout médicament dans la poche

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MACO PHARMA

RUE LORTHIOIS

59420 MOUVAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 580 265-5 ou 34009 580 265 5 3: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 1.

· 580 266-1 ou 34009 580 266 1 4: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 5.

· 580 267-8 ou 34009 580 267 8 2: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 10.

· 580 268-4 ou 34009 580 268 4 3: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 40.

· 580 269-0 ou 34009 580 269 0 4: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 45.

· 580 270-9 ou 34009 580 270 9 3: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 50.

· 580 271-5 ou 34009 580 271 5 4: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 60.

· 580 272-1 ou 34009 580 272 1 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 1.

· 580 273-8 ou 34009 580 273 8 3: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 5.

· 580 274-4 ou 34009 580 274 4 4: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 10.

· 580 275-0 ou 34009 580 275 0 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 40.

· 580 276-7 ou 34009 580 276 7 3: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 45.

· 580 277-3 ou 34009 580 277 3 4: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 50.

· 580 279-6 ou 34009 580 279 6 3: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site de perfusion. Boîte de 55.

· 580 280-4 ou 34009 580 280 4 5: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 1.

· 580 281-0 ou 34009 580 281 0 6: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 5.

· 580 282-7 ou 34009 580 282 7 4: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 10.

· 580 283-3 ou 34009 580 283 3 5: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 40.

· 580 285-6 ou 34009 580 285 6 4: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 45.

· 580 286-2 ou 34009 580 286 2 5: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 50.

· 580 287-9 ou 34009 580 287 9 3: 50 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 60.

· 580 288-5 ou 34009 580 288 5 4: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 1.

· 580 289-1 ou 34009 580 289 1 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 5.

· 580 291-6 ou 34009 580 291 6 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 10.

· 580 292-2 ou 34009 580 292 2 6: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 40.

· 580 293-9 ou 34009 580 293 9 4: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 45.

· 580 294-5 ou 34009 580 294 5 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 50.

· 580 295-1 ou 34009 580 295 1 6: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée avec un site d'injection et un site de perfusion. Boîte de 55.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Réservé à l'usage hospitalier.