RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/12/2011
RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue préremplie contient 1500 UI (300 microgrammes) d'immunoglobuline humaine anti-D.
Un ml contient 750 UI (150 microgrammes) d'immunoglobuline humaine anti-D.
Le produit contient des protéines plasmatiques humaines à la concentration maximale de 30 mg/ml, dont 10 mg/ml correspondant à de l'albumine humaine comme agent stabilisant. 95 % au moins des autres protéines plasmatiques sont des IgG. La teneur en IgA ne dépasse pas 5 microgrammes/ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
La solution est limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle.
Rhophylac a une osmolalité d'au moins 240 mOsmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention de l'allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif
· Prophylaxie antepartum
o Prophylaxie antepartum planifiée
o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse incluant:
§ Avortement/risque d'avortement, grossesse extra-utérine ou môle hydatiforme, mort fœtale intra-utérine (MFIU), hémorragie transplacentaire (HTP) secondaire à une hémorragie ante-partum (HAP), amniocentèse, biopsie chorionique, manœuvres obstétricales telles que version par manœuvre externe, interventions invasives, cordocentèse, traumatisme abdominal brusque ou intervention thérapeutique fœtale.
· Prophylaxie postpartum
o Accouchement d'un bébé Rh(D) positif (D, Dfaible, Dpartiel)
Traitement des sujets Rh(D) négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D) positif ou d'autres produits contenant des globules rouges, par exemple des concentrés plaquettaires.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose d'immunoglobuline anti-D doit être déterminée en fonction du niveau d'exposition aux globules rouges Rh(D) positif sachant que 0,5 ml de concentré de globules rouges Rh(D) positif ou 1 ml de sang Rh(D) positif est neutralisé par approximativement 10 microgrammes (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.
Les schémas posologiques suivants sont recommandés sur la base des études cliniques réalisées avec RHOPHYLAC. Pour les données cliniques spécifiques, voir rubrique 5.1.
Il convient de respecter les doses et les schémas posologiques d'une immunoglobuline humaine anti-D par voie intramusculaire ou intraveineuse recommandés dans les autres directives officielles.
Prévention de l'allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif
· Prophylaxie antepartum: la dose recommandée est une dose unique de 300 microgrammes (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire.
o Prophylaxie antepartum planifiée:
Une dose unique de 300 microgrammes à 28-30 semaines de grossesse
o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse:
Une dose unique de 300 microgrammes doit être administrée dès que possible dans les 72 heures et, si nécessaire, répétée à des intervalles de 6-12 semaines tout au long de la grossesse.
· Prophylaxie postpartum: en cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 microgrammes (1000 UI) est suffisante. Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 microgrammes (1000 UI) à 300 microgrammes (1500 UI) est recommandée.
Pour une utilisation postpartum, le produit doit être administré à la mère dès que possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement d'un enfant Rh positif (D, Dfaible, Dpartiel). Si le délai de 72 heures est écoulé, le produit ne doit pas être écarté mais administré sans attendre.
La dose postpartum doit être également administrée même si une prophylaxie antepartum a été administrée et qu'une activité résiduelle de la prophylaxie antepartum peut être démontrée par l'analyse du sérum maternel.
Si une hémorragie fœtomaternelle importante (>4 ml (0,7 % - 0,8 % des femmes)) est soupçonnée, par exemple lors d'une anémie fœtale/néonatale ou lors d'une mort fœtale intra-utérine, son intensité peut être estimée par une méthode adéquate tel que le test d'élution acide de Kleihauer-Betke qui détecte l'hémoglobine fœtale (HbF) ou par la technique de la cytométrie de flux qui identifie de manière spécifique les cellules RhD positif. Des doses complémentaires d'immunoglobulines anti-D doivent être administrées en conséquence (10 microgrammes ou 50 UI) par 0,5 ml de globules rouges fœtaux.
Transfusions incompatibles de globules rouges (GR).
La dose recommandée est de 20 microgrammes (100 UI) d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang Rh(D) positif transfusés ou par 1 ml de concentré de GR. La dose appropriée doit être déterminée en concertation avec un spécialiste de la transfusion sanguine. Des tests de suivi des GR Rh(D) positif doivent être réalisés toutes les 48 heures et des anti-D doivent être à nouveau administrés jusqu'à ce que tous les GR Rh(D) positif aient disparu de la circulation sanguine. Une dose maximale de 3000 microgrammes (15000 UI) est suffisante dans le cas d'importantes transfusions incompatibles, indépendamment du fait que le volume de transfusion soit supérieur à 300 ml de sang Rh(D) positif.
La voie intraveineuse est recommandée pour obtenir immédiatement les niveaux plasmatiques adéquats. En cas d'injection intramusculaire, il convient d'administrer la dose élevée sur une période de plusieurs jours.
Mode d'administration
Injecter lentement par voie intraveineuse.
Si un volume important (>2 ml pour les enfants ou >5 ml pour les adultes) est nécessaire et l'injection intramusculaire est choisie, il est conseillé d'injecter des doses fractionnées en différents sites.
Si la voie intramusculaire est contre-indiquée (troubles hémorragiques), Rhophylac doit être administré par voie intraveineuse.
Hypersensibilité à l'un des composants.
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
La voie intramusculaire est contre-indiquée chez les sujets présentant une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas d'utilisation postpartum, le produit est destiné à une administration maternelle. Il ne doit pas être administré au nouveau-né.
Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D) positif, ni chez les personnes déjà immunisées contre l'antigène Rh(D).
Les vraies réactions allergiques sont rares mais les réactions allergiques à l'immunoglobuline anti-D peuvent survenir.
RHOPHYLAC contient une faible quantité d'IgA. Bien que l'immunoglobuline anti-D ait été utilisée avec succès pour traiter les personnes présentant un déficit en IgA, celles-ci peuvent développer des anticorps anti-IgA et présenter une réaction anaphylactique après administration de médicaments dérivés du sang contenant des IgA. Le médecin traitant doit évaluer le bénéfice du traitement avec RHOPHYLAC par rapport aux risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.
Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine anti-D peut entraîner une chute de la pression artérielle avec une réaction anaphylactique, même chez des patientes ayant bien toléré un traitement antérieur à base d'immunoglobuline humaine.
La survenue de réactions de type allergique ou anaphylactique impose l'interruption immédiate de l'injection. En cas de choc, le traitement médical adéquat doit être instauré.
Les patients qui ont reçu une transfusion incompatible et à qui des doses très importantes d'immunoglobulines anti-D sont administrées, doivent être suivis sur le plan clinique et du point de vue des paramètres biologiques, en raison du risque de réaction hémolytique.
Informations sur la sécurité relative au risque de transmission d'agents infectieux
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Elles peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.
L'expérience clinique avec les immunoglobulines montre l'absence de transmission du VHA ou du parvovirus B19 et laisse également supposer que la présence d'anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.
Interférence avec les tests sérologiques
Après l'injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faux-positifs lors de tests sérologiques.
La transmission passive d'anticorps dirigés contre les antigènes érythrocytaires, tels que A, B et D, peut interférer avec certains tests sérologiques sur les anticorps des globules rouges, comme le test à l'antiglobuline (ou test de Coombs), en particulier chez les nouveau-nés Rh(D) positif dont la mère a reçu une prophylaxie antepartum.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Vaccins à base de virus vivants atténués
L'immunisation active avec des vaccins à virus vivant atténué (par exemple, le vaccin contre la rougeole, les oreillons ou la rubéole) doit être reportée de 3 mois après la dernière administration de l'immunoglobuline anti-D car l'efficacité du vaccin peut être altérée.
Si l'immunoglobuline anti-D doit être administrée dans les 2 à 4 semaines qui suivent l'administration d'un vaccin à virus vivant atténué, l'efficacité de cette vaccination peut être altérée.
Fécondité
Aucune étude de fécondité chez l'animal n'a été menée avec RHOPHYLAC. Cependant, l'expérience clinique avec l'immunoglobuline humaine anti-D suggère qu'aucun effet toxique sur la fécondité ne devrait être attendu.
Ce médicament est destiné à être utilisé pendant la grossesse.
Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants de 432 femmes ayant reçu une injection de RHOPHYLAC 300 microgrammes avant l'accouchement.
Ce médicament peut être utilisé pendant l'allaitement.
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants de 256 femmes ayant reçu une administration postpartum de RHOPHYLAC 200 microgrammes, ni chez les enfants de 139 femmes ayant reçu une administration postpartum de RHOPHYLAC 200 microgrammes
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RHOPHYLAC n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des études cliniques menées chez 592 patients et de l'expérience après commercialisation. Le tableau récapitulatif présenté ci-dessous est conforme à la classification du système d'organe MedDRA (catégories standard de fréquence).
La fréquence a été évaluée en utilisant les critères suivants: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000).
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Classe de système d'organe MedDRA |
Effets indésirables |
Fréquence |
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Affections du système immunitaire |
Hypersensibilité, choc anaphylactique |
rare |
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Affections du système nerveux |
Maux de tête |
peu fréquent |
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Affections cardiaques |
Tachycardie |
rare |
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Affections vasculaires |
Hypotension |
rare |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée |
rare |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées, vomissements |
rare |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Réaction cutanée, érythème, prurit |
peu fréquent |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Arthralgie |
rare |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fièvre, malaise, frissons |
peu fréquent |
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Réaction au site d'injection: gonflement, douleur, érythème, induration, chaleur, prurit, éruption cutanée |
rare |
Il y a eu des cas spontanés d'hémolyse intravasculaire sévère quand l'anti-D a été administrée par voie intraveineuse à des patients Rh(D) positif atteints de purpura thrombopénique immunologique (PTI). Une hémolyse accompagnée de décès a été rapportée. L'exacte fréquence de cet effet indésirable n'est pas connue.
Pour l'information sur la sécurité virale, voir rubrique 4.4.
Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Immunsérums et immunoglobulines, Immunoglobuline anti-D (Rh), Code ATC: J06BB01.
RHOPHYLAC contient des anticorps spécifiques de type IgG, dirigés contre l'antigène Rh(D) des érythrocytes humains. Il peut également contenir des anticorps contre d'autres antigènes Rh par exemple anticorps anti-Rh C.
Pendant la grossesse et surtout au moment de l'accouchement, des hématies fœtales peuvent passer dans la circulation maternelle. Si la femme est Rh(D) négatif et que le fœtus est Rh(D) positif, elle peut s'immuniser contre l'antigène Rh(D) et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta pouvant provoquer une maladie hémolytique du nouveau-né. L'immunisation passive avec l'immunoglobuline anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99 % des cas, à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soit administrée suffisamment tôt après l'exposition aux hématies fœtales Rh(D) positif.
Le mécanisme par lequel l'immunoglobuline anti-D supprime l'immunisation contre les hématies Rh(D) positif n'a pas été élucidé. Cette suppression peut être liée à l'élimination des hématies de la circulation avant qu'elles n'aient atteint des sites immunocompétents, ou à des mécanismes plus complexes impliquant la reconnaissance de l'antigène étranger et la présentation de cet antigène par les cellules appropriées aux sites compétents, en présence ou absence d'anticorps.
Chez des volontaires sains, Rh(D) négatif, de sexe masculin, l'administration intraveineuse et intramusculaire de 200 microgrammes (1000 UI) de RHOPHYLAC, 48 heures après l'injection de 5 ml d'hématies Rh(D) positif, a entraîné l'élimination quasi-complète de ces cellules en 24 heures. Alors que l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC a déclenché instantanément le début de l'élimination des hématies, celui observé après l'administration intramusculaire a été retardé, les IgG anti-D devant d'abord être absorbées à partir du point d'injection. Soixante dix pour cent, en moyenne, des hématies injectées ont été éliminés 2 heures après l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC. Après une administration intramusculaire, un pourcentage comparable d'élimination des hématies a été mesuré après 12 heures.
De plus, l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de RHOPHYLAC sont confirmées par les résultats de trois études cliniques réalisées chez des patientes. RHOPHYLAC 200 (1000 UI) a été administré après l'accouchement à 139 patientes "per-protocole". RHOPHYLAC 200 (1500 UI) a été administré avant et après l'accouchement respectivement à 446 et 256 patientes "per-protocole". Aucune des patientes enrôlées dans ces études n'a développé d'anticorps dirigés contre l'antigène Rh(D).
Des études cliniques avec un dosage inférieur à 200 microgrammes (1000 UI) de RHOPHYLAC n'ont pas été réalisées.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité de l'immunoglobuline humaine anti-D par voie intraveineuse est complète et immédiate. L'IgG est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extravasculaire.
L'immunoglobuline humaine anti-D pour administration intramusculaire est lentement absorbée dans la circulation des compartiments et atteint un maximum après un délai de 2-3 jours.
L'immunoglobuline humaine anti-D a une demi-vie d'environ 3-4 semaines. Cette demi-vie peut varier d'un patient à un autre.
Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune donnée préclinique pertinente n'est disponible sur l'immunoglobuline anti-D. Les études de toxicité par administrations répétées et de toxicité embryo-fœtale n'ont pas été effectuées et sont irréalisables, en raison de l'induction d'anticorps et de leur interférence. Le potentiel mutagène des immunoglobulines n'a pas été étudié.
Glycine.
Chlorure de sodium.
Eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue (conditionnement primaire) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 ml de solution en seringue pré-remplie (verre de type I) avec 1 aiguille pour injection dans une boîte unitaire.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
RHOPHYLAC doit être amené à la température ambiante ou à la température corporelle avant usage.
Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.
Usage unique (une seringue - un patient).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CSL BEHRING GMBH
EMIL VON BEHRING STRASSE 76
35041 MARBURG
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 363 971-9 ou 34009 363 971 9 4: 2 ml (300 microgrammes) de solution en seringue préremplie - boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.