RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/01/2012
ANASTROZOLE QUALIMED 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Anastrozole ......................................................................................................................................... 1 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient: chaque comprimé contient 93 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l'inscription «ANA» et «1» sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement du cancer du sein évolué chez les femmes ménopausées. L'efficacité n'est pas démontrée chez les femmes dont la tumeur ne porte pas de récepteurs des estrogènes, sauf si elles ont précédemment présenté une réponse clinique favorable au tamoxifène.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes, y compris personnes âgées
Un comprimé (1 mg) à prendre par voie orale une fois par jour.
Enfants
L'usage de l'anastrozole est déconseillé chez l'enfant.
Insuffisance rénale
Aucune modification de la dose n'est recommandée en cas de perturbation légère ou modérée de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la dose n'est recommandée en cas de maladie hépatique légère.
Pour la maladie au stade initial, la durée de traitement recommandée est de 5 ans.
L'usage de l'anastrozole est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· femmes non ménopausées,
· grossesse ou allaitement,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min),
· maladie hépatique modérée ou sévère,
· hypersensibilité connue à l'anastrozole ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Il ne faut pas utiliser de traitements estrogéniques en même temps que l'anastrozole car cela annihilerait l'effet pharmacologique de ce dernier.
Traitement concomitant par le tamoxifène (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'usage de l'anastrozole n'est pas recommandé chez l'enfant car ni son innocuité ni son efficacité ne sont établies en pédiatrie (voir rubrique 5.1.).
Anastrozole ne doit pas être utilisé en plus d'un traitement par l'hormone de croissance, chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance. Dans l'étude clinique pivot, l'efficacité n'a pas été démontrée et la sécurité n'a pas été établie (voir rubrique 5.1.). Comme l'anastrozole diminue le taux d'œstradiol, il ne doit pas être utilisé en plus d'un traitement par l'hormone de croissance chez les jeunes filles présentant un déficit en hormone de croissance. Des données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.
S'il y a un doute sur le statut hormonal d'une patiente, il faut confirmer la ménopause par des examens biochimiques.
L'innocuité de l'anastrozole en cas de perturbation modérée ou sévère de la fonction hépatique ou en cas de perturbation sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) n'est pas établie.
Chez les femmes souffrant d'ostéoporose ou exposées à l'ostéoporose, il faut évaluer systématiquement la densité minérale osseuse par densitométrie (par exemple par absorptiométrie biphotonique [DEXA]) au début du traitement et ensuite régulièrement sous traitement. Au besoin, il faut instaurer un traitement curatif ou préventif de l'ostéoporose, en assurant une surveillance soigneuse.
Il n'y a pas d'informations concernant l'emploi de l'anastrozole avec des analogues de la LH-RH. Il ne faut pas utiliser cette association en dehors du cadre d'essais cliniques.
Comme l'anastrozole induit une diminution des taux d'estrogènes circulants, il peut provoquer une réduction de la densité minérale osseuse avec comme conséquence possible, une augmentation du risque de fracture. L'utilisation de biphosphonates pourrait enrayer la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'anastrozole chez les femmes ménopausées et leur utilisation doit être considérée.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patient(e)s présentant une insuffisance au galactose, un déficit en lactase de Lapp et un syndrome de malabsorption au glucose ou au galactose (maladies héreditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'anastrozole inhibe les iso-enzymes 1A2, 2C8/9 et 3A4 du cytochrome P450 in vitro, mais une étude clinique concernant l'interaction avec la warfarine montre qu'à la dose de 1 mg l'anastrozole n'inhibe pas significativement le métabolisme des substances métabolisées par l'intermédiaire du cytochrome P450.
Les études cliniques d'interaction conduites avec l'antipyrine et la cimétidine indiquent qu'il est peu probable que l'administration concomitante d'anastrozole et d'autres produits entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine le cytochrome P450.
Une revue de la base de données des études cliniques de sécurité, n'a pas mis en évidence de phénomène interaction médicamenteuse cliniquement significatif chez les patients traités concomitamment par l'anastrozole et des médicaments de prescription courante.
Il n'y as pas d'interactions cliniquement notables entre l'anastrozole et les biphosphonates (voir rubrique 5.1.).
Il ne faut pas utiliser du tamoxifène en même temps que l'anastrozole, car cela risquerait de diminuer l'effet pharmacologique de ce dernier (voir rubrique 4.3).
Il n'y a pas d'informations concernant l'emploi de l'anastrozole chez les femmes enceintes. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu. L'usage de l'anastrozole est contre-indiqué chez les femmes enceintes.
On ignore si l'anastrozole est excrété dans le lait maternel. L'usage de l'anastrozole est contre-indiqué pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il est peu probable que l'anastrozole perturbe l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Toutefois, on a signalé une asthénie et une somnolence sous traitement par l'anastrozole et il faut être prudent lors de la conduite ou de l'utilisation de machines si de tels symptômes persistent.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous peuvent être très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000 à ≤ 1/100), rares (≥ 1/10.000 à ≤ 1/1,000), très rares (≤1/10,000) ou survenir à une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Sauf mention contraire, les catégories de fréquence suivantes ont été calculées à partir du nombre d'effets indésirables rapportés dans une étude de phase III conduite chez 9366 femmes ménopausées présentant un cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans (Etude ATAC).
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Classes de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Anorexie, le plus souvent légère |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Céphalées, le plus souvent légères ou modérées. |
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Fréquent |
Somnolence, le plus souvent légère ou modérée. |
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Affections vasculaires |
Très fréquent |
Bouffées de chaleur, le plus souvent légères ou modérées. |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Nausées, le plus souvent légères ou modérées. |
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Fréquent |
Diarrhées, le plus souvent légères ou modérées. |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Augmentation des taux de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase. |
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Peu fréquent |
Augmentation des taux de gamma-GT et de la bilirubine. Hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Rash, le plus souvent légers ou modérés. |
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Fréquent |
Perte de cheveux (alopécie), le plus souvent légers ou modérés. |
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Peu fréquent |
Urticaire |
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Rare |
Erythème multiforme |
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Indéterminée |
Syndrome de Stevens-Johnson** |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Douleur/raideur articulaire, le plus souvent légère ou modérée. |
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Fréquent |
Douleur osseuse |
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Peu fréquent |
Doigt à ressort |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Sécheresse vaginale, le plus souvent légère ou modérée. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Asthénie, le plus souvent légère ou modérée. |
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* Des hémorragies vaginales ont été rapportées fréquemment, essentiellement chez des femmes souffrant de cancer du sein évolué, pendant les premières semaines suivant le remplacement d'un traitement hormonal antérieur par l'anastrozole. Si les hémorragies persistent, un bilan approfondi s'impose.
** Ne peut pas être estimé à partir des données disponibles.
Comme l'anastrozole diminue les taux d'œstrogènes circulants, cela peut induire une réduction de la densité minérale osseuse entraînant un risque de fracture plus important chez la patiente (voir rubrique 4.4.).
Le tableau ci-dessous indique la fréquence des événements indésirables préspécifiés dans l'étude ATAC, indépendamment du lien de causalité, chez les femmes traitées par le médicament étudié et jusqu'à 14 jours après la fin du traitement étudié.
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Effet indésirable |
Anastrozole |
Tamoxifène |
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Bouffées de chaleur |
1104 (35.7 %) |
1264 (40.9 %) |
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Douleur/raideur articulaire |
1100 (35.6 %) |
911 (29.4 %) |
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Troubles de l'humeur |
597 (19.3 %) |
554 (17.9 %) |
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Fatigue/asthénie |
575 (18.6 %) |
544 (17.6 %) |
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Nausées et vomissements |
393 (12.7 %) |
384 (12.4 %) |
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Fractures |
315 (10.2 %) |
209 (6.8 %) |
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Fractures des vertèbres, de la hanche ou du poignet/de Pouteau-Colles |
133 (4.3 %) |
91 (2.9 %) |
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Fractures du poignet/de Pouteau-Colles |
67 (2.2 %) |
50 (1.6 %) |
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Fractures vertébrales |
43 (1.4 %) |
22 (0.7 %) |
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Fractures de la hanche |
28 (0.9 %) |
26 (0.8 %) |
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Cataracte |
182 (5.9 %) |
213 (6.9 %) |
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Hémorragie vaginale |
167 (5.4 %) |
317 (10.2 %) |
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Maladie cardio-vasculaire ischémique |
127 (4.1 %) |
104 (3.4 %) |
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Angine de poitrine |
71 (2.3 %) |
51 (1.6 %) |
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Infarctus du myocarde |
37 (1.2 %) |
34 (1.1 %) |
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Maladie coronarienne |
25 (0.8 %) |
23 (0.7 %) |
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Ischémie myocardique |
22 (0.7 %) |
14 (0.5 %) |
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Ecoulement vaginal |
109 (3.5 %) |
408 (13.2 %) |
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Evénement thrombo-embolique veineux quelconque |
87 (2.8 %) |
140 (4.5 %) |
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Thrombo-embolies veineuses profondes, y compris embolies pulmonaires |
48 (1.6 %) |
74 (2.4 %) |
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Evénements vasculaires cérébraux ischémiques |
62 (2.0 %) |
88 (2.8 %) |
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Cancer de l'endomètre |
4 (0.2 %) |
13 (0.6 %) |
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Après une durée médiane de suivi de 68 mois, l'incidence des fractures a été de 22 pour 1000 patientes-années dans le groupe anastrozole et de 15 pour 1000 patientes-années dans le groupe tamoxifène. L'incidence des fractures observée avec l'anastrozole est comparable à celle constatée chez des femmes ménopausées de même âge. On ignore si l'incidence des fractures et de l'ostéoporose constatée sous traitement par l'anastrozole dans l'étude ATAC reflète un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l'anastrozole, ou les deux.
L'incidence de l'ostéoporose a été de 10,5 % chez les femmes traitées par l'anastrozole et de 7,3 % chez les femmes traitées par le tamoxifène.
On n'a qu'une expérience clinique limitée en matière de surdosage accidentel.
Dans les études animales, la toxicité aiguë de l'anastrozole a été faible.
Des études cliniques ont été menées avec diverses doses d'anastrozole: jusqu'à 60 mg en une seule fois chez des volontaires sains de sexe masculin et jusqu'à 10 mg par jour chez des femmes ménopausées souffrant de cancer du sein évolué; ces doses ont été bien tolérées. La dose unitaire d'anastrozole susceptible de provoquer des symptômes engageant le pronostic vital n'a pas été établie.
Il n'existe pas d'antidote spécifique utilisable en cas de surdosage. Le traitement doit être symptomatique.
Lors du traitement d'un surdosage, il faut tenir compte de l'éventualité de la prise de multiples médicaments.
Des vomissements peuvent être provoqués si la patiente est consciente.
On peut éviter la résorption par un lavage d'estomac suivi de l'administration de charbon activé (un adsorbant) ou par l'utilisation isolée de charbon activé.
La dialyse peut être efficace car le taux de liaison de l'anastrozole aux protéines est faible.
Il faut mettre en œuvre des mesures générales de soutien, y compris contrôle fréquent des signes vitaux et observation soigneuse de la patiente, si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs enzymatiques, Code ATC: L02BG03.
L'anastrozole est un inhibiteur de l'aromatase, non stéroïdien, puissant et très sélectif. Chez les femmes ménopausées, l'estradiol est essentiellement formé par la transformation de l'androstènedione en estrone, sous l'effet du complexe enzymatique de l'aromatase, dans les tissus périphériques. L'estrone est ensuite transformée en estradiol. Il est établi qu'une réduction des taux d'estradiol circulant a des effets bénéfiques chez les femmes souffrant de cancer du sein.
Chez des femmes ménopausées, une dose de 1 mg d'anastrozole par jour a induit une diminution de plus de 80 % de la synthèse d'estradiol, comme le montrait un test très sensible.
L'anastrozole est dénué d'activité progestative, androgénique ou estrogénique.
Des doses journalières d'anastrozole allant jusqu'à 10 mg n'ont pas d'effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou après un test de provocation standard par l'ACTH. Il est donc inutile d'assurer un apport supplétif de corticoïdes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez les femmes ménopausées.
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Absorption
L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise (à jeun).
La prise concomitante d'aliments diminue légèrement la vitesse mais non le taux de résorption. On estime que la légère modification de la vitesse de résorption n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre pendant un traitement par les comprimés d'Anastrozole à 1 mg une fois par jour. Au bout de 7 prises quotidiennes, les concentrations plasmatiques représentent environ 90 % à 95 % des concentrations plasmatiques d'anastrozole à l'état d'équilibre. Rien n'indique l'existence d'une relation entre le temps ou la dose, d'une part, et les paramètres pharmacocinétiques de l'anastrozole, d'autre part.
Distribution
Le taux de liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques n'est que de 40 %.
Métabolisme
Chez les femmes ménopausées, l'anastrozole est largement métabolisé et moins de 10 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme inchangée dans les 72 heures suivant la prise. Le métabolisme de l'anastrozole repose sur une N-désalkylation, une hydroxylation et une glucuronidation. Les métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Le triazole, un métabolite plasmatique et urinaire majeur, n'inhibe pas l'aromatase.
Elimination
L'anastrozole est éliminé lentement, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures.
Chez des volontaires souffrant de cirrhose du foie stable ou d'insuffisance rénale, la clairance apparente de l'anastrozole après une prise orale a été comparable à celle observée chez des volontaires en bonne santé.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études animales, une toxicité en rapport avec l'effet pharmacodynamique n'a été observée qu'avec des doses fortes.
Des effets indésirables ont été observés dans les études concernant la toxicité sur la reproduction (réduction du nombre de fœtus viables et stérilité réversible). Ces effets sont liés à l'effet pharmacologique de la substance. La marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique utilisée en clinique est suffisante.
Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin.
Les études de toxicité génétique de l'anastrozole montrent que le produit n'est ni mutagène ni clastogène.
Une étude de cancérogénicité menée chez le rat a montré une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques et des polypes du stroma utérin chez les femelles et des adénomes thyroïdiens chez les mâles, à une dose représentant une exposition 100 fois supérieure à celle qui est obtenue aux doses thérapeutiques en clinique. Ces modifications sont considérées comme dénuées de pertinence clinique.
Une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris a montré l'induction de tumeurs ovariennes bénignes et des modifications de l'incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (diminution de la fréquence des sarcomes histiocytaires chez les femelles et augmentation de la mortalité par lymphome). Ces phénomènes sont imputés à des effets spécifiques de l'inhibition de l'aromatase chez la souris et sont jugés dénués de signification clinique.
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone (K31) (E1201), stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage du comprimé: macrogol 400, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
30 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 300 ou 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Aucune exigence particulière.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
QUALIMED
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 384 357-8 ou 34009 384 357 8 8: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 358-4 ou 34009 384 358 4 9: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 359-0 ou 34009 384 359 0 0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 360-9 ou 34009 384 360 9 9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 361-5 ou 34009 348 361 5 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 328-1 ou 34009 572 328 1 8: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 329-8 ou 34009 572 329 8 6: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 330-6 ou 34009 572 330 6 8: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 331-2 ou 34009 572 331 2 9: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 359 854-1 ou 34009 359 854 1 5: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 333-5 ou 34009 572 333 5 8: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 334-1 ou 34009 572 334 1 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 335-8 ou 34009 572 335 8 7: 300 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 336-4 ou 34009 572 336 4 8: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.