RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/02/2012
ISOVOL 6%, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Hydroxyéthylamidon 130 000/0,4* ...................................................................................................... 60,00 g
Chlorure de sodium .......................................................................................................................... 6,252 g
Chlorure de potassium ...................................................................................................................... 0,298 g
Chlorure de calcium dihydraté ........................................................................................................... 0,367 g
Chlorure de magnésium hexahydraté ................................................................................................. 0,203 g
Acétate de sodium trihydraté ............................................................................................................. 3,266 g
Acide malique .................................................................................................................................. 0,671 g
Pour 1000 ml de solution pour perfusion.
*Taux de substitution molaire (TSM): 0,42
Poids moléculaire moyen: 130 000 Da
Concentration en électrolytes:
Sodium.................................................................................................................................................. 140 mmol/l
Potassium ............................................................................................................................................. 4,0 mmol/l
Calcium ................................................................................................................................................. 2,5 mmol/l
Magnésium ............................................................................................................................................ 1,0 mmol/l
Chlorure ................................................................................................................................................ 118 mmol/l
Acétate................................................................................................................................................... 24 mmol/l
Malate ........................................................................................................................................................5 mmol/l
pH: 5,6 - 6,4
Osmolarité théorique 296 mOsmol/l
Titration acide < 2,0 mmol NaOH/l.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Prophylaxie et traitement des hypovolémies notamment quand des apports itératifs sont nécessaires, en maintenant l'homéostasie électrolytique et acidobasique.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie quotidienne est fonction de l'importance de l'hypovolémie, de l'âge, du poids du malade ainsi que de l'état hémodynamique du patient.
Posologie journalière maximale:
Le premier jour de traitement, la dose d'hydroxyéthylamidon à administrer ne doit pas dépasser 33 ml/kg/24 heures soit 2500 ml de solution pour un patient de 70 kg. La dose sera ramenée à 20 ml/kg/24 heures les deux jours suivants. ISOVOL 6% peut être administré de façon réitérée pendant plusieurs jours, en fonction des besoins.
La durée du traitement dépend de la durée et de la sévérité de l'hypovolémie, de l'état hémodynamique et du degré d'hémodilution.
L'efficacité et la sécurité d'ISOVOL 6% n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte, en perfusion.
La quantité et le débit de perfusion dépendent de l'intensité de la déperdition volumique et doivent être adaptés à l'état clinique et cardiovasculaire du patient.
Les premiers 10 - 20 ml doivent être administrés lentement avec un suivi attentif du patient afin de déceler une éventuelle réaction anaphylactoïde.
Une surveillance de la tension artérielle et éventuellement hémodynamique sera effectuée afin d'éviter tout risque de surcharge vasculaire. L'équilibre hydrique et les concentrations plasmatiques en électrolytes (sodium, potassium, calcium et chlorure) doivent être surveillés pendant l'administration.
ISOVOL 6% ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
· Hypersensibilité connue aux hydroxyéthylamidons.
· Surcharge circulatoire.
· Patient insuffisant rénal chronique en cours d'hémodialyse.
· Troubles de l'hémostase constitutionnels ou acquis, en particulier hémophilie ou maladie de Willebrand connue ou suspectée.
· Insuffisance cardiaque décompensée.
· Hypercalcémie.
· Hyperkaliémie.
· Alcalose métabolique.
· et en association avec les digitaliques (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'utilisation systématique à titre préventif des amidons n'est pas recommandée en cours de grossesse.
Le malade doit être surveillé attentivement lors de la perfusion car, comme avec tous les substituts colloïdaux, il existe un risque de réactions anaphylactoïdes, dont le mécanisme pathogénique est inconnu à ce jour. Cependant, l'administration des hydroxyéthylamidons chez l'Homme ne fait pas apparaître d'anticorps spécifiques.
Perfuser lentement les premiers millilitres de solution afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité (voir la rubrique 4.8), et surveiller de façon appropriée les patients. L'apparition de tout signe anormal tel que frissons, urticaire, érythème, rougeur subite de la face et chute de la pression artérielle dans les premières minutes du traitement doit faire arrêter immédiatement la perfusion et débuter un traitement approprié.
En cas de déshydratation, une solution pour perfusion de cristalloïdes doit être administrée avant ISOVOL 6% ou de façon concomitante.
L'utilisation d'un hydroxyéthylamidon de poids moléculaire et de taux de substitution molaire plus élevé (200/0,62) a montré l'apparition d'une toxicité rénale chez les malades septiques sévères.
Lorsque cette solution est administrée en urgence chez les malades dont on ne connaît pas le groupe sanguin, le prélèvement destiné à la détermination des groupes ainsi qu'à la détermination des agglutinines irrégulières doit être effectué au préalable (risque de faux positifs).
L'administration itérative et prolongée expose à un risque d'accumulation d'hydroxyéthylamidon dans le foie, principalement dans les cellules du système macrophagique (cellules de Küpffer). L'accumulation d'hydroxyéthylamidon peut s'accompagner d'une altération de l'état général, d'un dysfonctionnement hépatique et/ou de l'apparition ou de l'aggravation d'une hypertension portale.
Néanmoins cet effet a été observé avec un amidon de masse moléculaire et de taux de substitution molaire beaucoup plus importants.
ISOVOL 6%, solution pour perfusion a une teneur résiduelle en éthylène glycol de 48 mg/l, soit 1,60 mg/kg, ce qui correspond pour un patient de 70 kg à une exposition journalière de 120 mg aux doses thérapeutiques préconisées.
Précautions d'emploi
En cas de traitement d'une durée supérieure à 4 jours et d'une dose cumulée supérieure à 80 ml/kg, la surveillance régulière de l'hémostase, une mesure du TCA et éventuellement du facteur VIII, seront pratiquées afin de dépister une maladie de Willebrand.
La surveillance régulière de l'hémostase est impérative, avec une mesure du TCA et éventuellement du facteur VIIIc afin de dépister une maladie de Willebrand.
La surveillance sera renforcée chez les patients recevant un traitement pouvant retentir sur l'hémostase (AINS, anticoagulants, valproate de sodium,...) et chez les patients de groupe sanguin O (dont les valeurs du complexe VIII/vWF sont spontanément plus faibles que celles des sujets des autres groupes sanguins).
Une attention particulière ainsi qu'une éventuelle réduction de la dose sont requises dans les cas suivants:
· insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire et lorsqu'il existe un risque de surcharge cardiovasculaire;
· fonction rénale altérée, comme pour tout produit à élimination urinaire;
· chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique;
· chez les sujets âgés hypovolémiques (des cas d'insuffisance rénale aiguë ayant été observés en présence d'hydroxyéthylamidon).
Les solutions contenant des sels de potassium doivent être administrées avec précaution chez les patients atteints de maladies cardiaques ou d'affections prédisposant à une hyperkaliémie telles qu'insuffisance rénale ou corticosurrénale, déshydratation aiguë, ou destruction tissulaire étendue.
Il importe de tenir compte des risques de complications liées au volume de solution et à la quantité d'électrolytes administrés:
· Risques d'œdème pulmonaire ou cérébral, de surcharge cardio-vasculaire, particulièrement chez les patients pré-disposés.
· Risques d'hyperkaliémie.
Ne pas administrer de sang dans le même nécessaire à perfusion en raison du risque de coagulation.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction avec d'autres médicaments ou produits nutritionnels n'est connue à ce jour.
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène avec les amidons.
En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier n'est apparu à ce jour lors d'une administration d'amidons en cours de grossesse.
L'utilisation systématique à titre préventif des amidons n'est pas recommandée en cours de grossesse, mais ils peuvent être prescrits si besoin, à titre curatif, quel que soit le terme de la grossesse
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Les effets indésirables ont été classés par fréquence selon les conventions suivantes:
Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000).
Affections du système sanguin et lymphatique
Très fréquent: Diminution de l'hématocrite et abaissement de la concentration des protéines plasmatiques résultant de l'hémodilution.
Fréquent (dose-dépendant): des troubles de l'hémostase à type de maladie de Willebrand (se traduisant par un allongement du TCA, du temps de saignement et une diminution des taux du complexe VIIIc/vWF). Voir rubrique 4.4.
Affections du système immunitaire
Rare: Des réactions anaphylactoïdes sont connues avec les hydroxyéthylamidons en général. Ces réactions peuvent aller d'un simple érythème cutané jusqu'à l'apparition de désordres circulatoires, état de choc, bronchospasme et arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
En cas de réaction d'intolérance, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié sera administré aussitôt.
Affections hépato-biliaires
Fréquent: Avec d'autres hydroxyéthylamidons il a été observé, en cas d'accumulation, un dysfonctionnement hépatique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: Le prurit est un effet indésirable occasionnel et connu des hydroxyéthylamidons après administration prolongée de doses élevées.
Investigations
Très fréquent: La perfusion d'hydroxyéthylamidon induit une augmentation de la concentration d'α-amylase sérique. Cet effet résulte de la formation d'un complexe entre l'hydroxyéthylamidon et l'amylase dont l'élimination est retardée. Il ne doit pas être faussement interprété comme la mise en évidence d'un trouble pancréatique; celui-ci sera plus spécifiquement diagnostiqué par un dosage de la lipasémie.
Un surdosage peut entraîner une surcharge du système cardio-vasculaire. Une administration excessive ou trop rapide peut conduire à une surcharge en eau et en sodium avec un risque d'œdème, notamment en cas de défaillance de l'excrétion rénale du sodium.
Dans de tels cas, interrompre immédiatement la perfusion et, si nécessaire, administrer un diurétique. Il est possible d'avoir recours à une dialyse rénale.
De plus, des doses supérieures à celles recommandées peuvent avoir une influence sur la coagulation ainsi que sur le taux de protéines plasmatiques.
Une administration excessive de potassium peut conduire à une hyperkaliémie, notamment chez les patients insuffisants rénaux. Les symptômes comprennent paresthésie des extrémités, faiblesse musculaire, paralysie, arythmies cardiaques, bloc cardiaque, arrêt cardiaque et confusion mentale.
Le traitement de l'hyperkaliémie implique l'administration de calcium, d'insuline (avec du glucose), de bicarbonate de sodium, ainsi que de résines échangeuses d'ions ou une mise sous dialyse.
L'administration excessive de sels de calcium peut conduire à une hypercalcémie. Les symptômes d'hypercalcémie peuvent comprendre anorexie, nausée, vomissements, constipation, douleur abdominale, faiblesse musculaire, désordre mental, polydipsie, polyurie, néphrocalcinose, calculs rénaux, et, dans les cas sévères, arythmies cardiaques et coma. Une injection trop rapide de sels de calcium par voie intraveineuse peut également conduire à de nombreux symptômes d'hypercalcémie ainsi qu'une sensation de goût crayeux, des bouffées de chaleur, et une vasodilatation périphérique. L'hypercalcémie asymptomatique légère se dissipe généralement à l'arrêt de l'administration de calcium et des autres médications contributives telles que la vitamine D. Si l'hypercalcémie est sévère, un traitement urgent (tel que diurétiques de l'anse, hémodialyse, calcitonine, bisphosphonates, EDTA trisodique) est nécessaire.
L'administration excessive de sels de chlorure peut provoquer une perte de bicarbonate avec un effet acidifiant.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: SUBSTITUT DU SANG ET FRACTIONS PROTEIQUES PLASMATIQUES, AMIDON . Code ATC: B05AA07.
ISOVOL 6% est un agent de remplissage vasculaire colloïdal et contient 6 % d'hydroxyéthylamidon dans une solution dont les concentrations électrolytiques sont proches de celles du plasma. Son poids moléculaire moyen est de 130 000 Daltons, son taux de substitution molaire (TSM) est de 0,42 et son rapport C2/C6 est de 6:1.
ISOVOL 6% est une solution iso-oncotique, c'est-à-dire que le volume plasmatique intravasculaire est équivalent au volume perfusé.
La durée de l'expansion volémique dépend d'abord du taux de substitution molaire et dans une moindre mesure du poids moléculaire moyen. L'hydrolyse intravasculaire des polymères d'hydroxyéthylamidon résulte d'une libération continue de molécules plus petites qui sont également oncotiquement actives avant d'être excrétées par voie rénale.
La perfusion d'ISOVOL 6% permet le maintien ou la reconstitution de la volémie pendant au moins 6 heures.
L'hémodilution avec ISOVOL 6% peut réduire l'hématocrite et la viscosité plasmatique.
Les propriétés pharmacologiques de la fraction cristalloïde d'ISOVOL 6% sont celles de ces composants (sodium, potassium, calcium, magnésium, chlorure, acétate et malate).
La composition d'ISOVOL 6% peut contribuer à corriger les pertes de liquides extra-cellulaires et maintenir les conditions osmotiques normales.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'élimination d'un hydroxyéthylamidon dépend du poids moléculaire et du degré de substitution. Les molécules d'hydroxyéthylamidon de haut poids moléculaire sont continuellement clivées par l'alpha-amylase pour former des molécules de bas poids moléculaires oncotiquement actives. Lorsque leur poids moléculaire ou leur taille sont inférieurs au seuil rénal, ces particules sont éliminées au niveau du rein par filtration glomérulaire.
Après perfusion unique de 1 000 ml d'ISOVOL 6%, la clairance plasmatique est de 19 ml/min et l'aire sous la courbe est de 57,9 mg/ml x hr. Dans les conditions posologiques décrites en section 4.2, la demi-vie sérique terminale est de 11,7 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Comme tous les hydroxyéthylamidons (HEA), l'HEA contenu dans ISOVOL 6%, solution pour perfusion, a une teneur résiduelle en éthylène glycol de 0,08 % (Exposition quotidienne autorisée = 6,2 mg).
Cette teneur correspond à environ 19 fois la dose sans effet toxique.
Toxicité subchronique
La perfusion intraveineuse de 9 g/kg/jour de l'hydroxyéthylamidon contenu dans ISOVOL 6%, solution pour perfusion pendant 3 mois chez le rat et le chien n'a entraîné aucun signe de toxicité, à l'exception de celle associée à une surcharge métabolique du rein, du foie, du système réticulo-endothélial et d'autres tissus en relation avec le stockage et le catabolisme de l'HEA.
Ces effets étaient liés à l'état non physiologique des animaux pendant l'étude.
La plus faible dose toxique d'hydroxyéthylamidon contenu dans ISOVOL 6%, solution pour perfusion est supérieure à 9 g/kg/jour, soit au moins quatre fois supérieure à la dose thérapeutique maximale utilisée chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Le type d'hydroxyéthylamidon contenu dans ISOVOL 6%, solution pour perfusion n'a aucun potentiel tératogène chez le rat ou le lapin. Des effets embryo-léthaux ont été observés chez le lapin à la dose de 50 ml/kg/j.
Chez le rat, des injections en bolus de cette dose pendant la gestation et l'allaitement ont entraîné une diminution du poids des petits et des retards de développement. Des signes de surcharge liquidienne ont été constates chez les mères.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez des animaux directement exposés au produit.
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
2 ans.
A utiliser immédiatement après 1ère ouverture de la poche.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poche en polyéthylène (PE) (ECOFLAC).
10 X 500 ml.
Poche en polypropylène/polyéthylène/polyester (ECOBAG) surpochée.
20 X 250 ml; 20 X 500 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
A utiliser immédiatement après l'ouverture de la poche.
Toute portion de la solution restant après usage doit être éliminée.
Utiliser seulement si la solution est limpide et si le conditionnement est intact.
Opérer aseptiquement.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B BRAUN MELSUNGEN AG
CARL BRAUN STRASSE 1
34212 MELSUNGEN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 218 426-3 ou 34009 218 426 3 0: 500 ml de solution en poche ECOFLAC (PE), boîte de 10.
· 218 428-6 ou 34009 218 428 6 9: 250 ml de solution en poche ECOBAG (Polypropylène/PE/Polyester), boîte de 20.
· 218 429-2 ou 34009 218 429 2 0: 500 ml de solution en poche ECOBAG (Polypropylène/PE/Polyester), boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale.