RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/03/2012
LERCANIDIPINE TEVA SANTE 10 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de lercanidipine........................................................................................................... 10,00 mg
Equivalent à lercanidipine.................................................................................................................... 9,4 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Excipients : chaque comprimé contient 30 mg de lactose monohydraté (équivalent à 28,5 mg de lactose anhydre) et 0,27 mg de laque aluminique de tartrazine (E102).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé rond convexe jaune à jaune foncé, gravé « 10 » sur une face et avec une barre de sécabilité sur l’autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).
Posologie
La posologie recommandée est de 10 mg par voie orale une fois par jour au moins 15 minutes avant les repas. La dose peut être augmentée si nécessaire jusqu'à 20 mg selon la réponse individuelle du patient.
L’adaptation posologique doit être progressive car l’effet antihypertenseur maximal peut apparaitre après environ 2 semaines.
En cas de contrôle tensionnel insuffisant en monothérapie, la lercanidipine pourra être associée à un bétabloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (captopril ou énalapril).
La courbe dose-réponse se termine en plateau aux doses comprises entre 20 et 30 mg. Par conséquent, il est peu probable que des doses plus fortes augmentent l’efficacité, alors qu’il existe un risque d’effets indésirables augmenté.
Sujets âgés :
Bien que les données pharmacocinétique et l’expérience clinique indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses, une surveillance particulière à l’instauration du traitement doit être effectuée.
Enfants et adolescents :
En l’absence d’expérience clinique chez les patients de moins de 18 ans, l’utilisation chez l’enfant n’est pas recommandée.
Insuffisance rénale ou hépatique :
Une attention particulière est requise à l’instauration du traitement chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que la dose usuelle recommandée puisse être tolérée par ces patients, une augmentation de la dose quotidienne jusqu’à 20 mg doit être envisagée avec prudence. L’effet antihypertenseur peut être accentué chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie doit être envisagé en conséquence.
La lercanidipine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale sévère (filtration glomérulaire < 30ml/min) (voir rubrique 4.3).
· hypersensibilité à la lercanidipine, aux dihydropyridines ou à l'un des excipients du comprimé.
· grossesse et allaitement.
· femme en âge de procréer en l’absence de contraception efficace.
· obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche.
· insuffisance cardiaque congestive non traitée.
· angor instable.
· insuffisance rénale ou hépatique sévère.
· infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.
· en association avec :
o les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
o la ciclosporine (voir rubrique 4.5).
o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Certaines dihydropyridines pourraient entrainer rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d’angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8)
La consommation d’alcool doit être évitée car l’alcool peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs.
Les inducteurs du CYP3A4 tels que les antiépileptiques (par exemple phénitoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de lercanidipine et en diminuer ainsi l’efficacité (voir rubrique 4.5).
Excipients
Ce médicament contient de la laque aluminique de tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La prescription de lercanidipine et d’inhibiteur du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole) doit être évitée (voir rubrique 4.3).
Une étude d’interaction avec un inhibiteur puissant du CYP2A4 (kétoconazole) a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation de 15 fois l’aire sous la courbe (ASC) et de 8 fois le pic de concentration plasmatique (Cmax) de l’eutomer S-lercanidipine).
La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées ensemble (voir rubrique 4.3). Des augmentations des taux plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine ont été observées après administration concomitante. Une étude chez le volontaire sain jeune a montré que lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après une prise de lercanidipine, les taux plasmatique de lercanidipine ne changeaient pas alors que l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Néanmoins, l’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entrainé un triplement des taux plasmatiques de lercanidipine et une augmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.
La lercanidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3). Les dihydropiridines y compris la lercanidipine sont sensibles à l’inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse avec une augmentation consécutive de leur disponibilité systémique et de l’effet hypotenseur.
Lors de l’administration concomitante d’une dose de 20 mg de lercanidipine avec du midazolam par voie orale à des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine a augmenté (environ 40 %) et le taux d’absorption a été diminué (le Tmax (temps d’atteinte du pic plasmatique) a été retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam n’ont pas été modifiées.
La prudence s’impose lorsque la lercanidipine est prescrite avec d’autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III comme l’amiodarone, la quinidine.
L’administration concomitante de lercanidipine avec des inducteurs du CYP3A4 comme les antiépileptiques (par exemple phénitoïne, carbamazépine) et la rifampicine doit être envisagée avec prudence car l’effet antihypertenseur peut être réduit, et la pression sanguine doit être contrôlée plus fréquemment.
Lors de l’association de la lercanidipine au métoprolol, un bétabloquant essentiellement éliminé par le foie, la biodisponibilité du métoprolol n’a pas changé alors que celle de la lercanidipine était réduite de 50 %. Cet effet peut être du à la réduction du flux sanguin hépatique entrainée par les bétabloquants et peut donc survenir avec d’autres médicaments de cette classe. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée sans danger avec un bêtabloquant, mais un ajustement de la posologie peut être nécessaire.
Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) conduite chez des volontaires âgés de 65+7 ans (moyenne + déviation standard), n’a pas montré de modifications de la pharmacocinétique de la lercanidipine cliniquement significatives.
L’administration concomitante de cimétidine à la dose de 800 mg par jour n’a pas entrainé de modification significative de taux plasmatiques de lercanidipine, mais aux fortes doses la prudence s’impose car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.
L’administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients traités par de la beta-méthyldigoxine n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par de la digoxine après l’administration de 20 mg de lercanidipine à jeun, la Cmax de la digoxine a augmenté de 33 % alors que l’ASC et la clairance rénale n’étaient pas significativement modifiées. Les signes cliniques de toxicité de la digoxine doivent être attentivement surveillés chez les patients ayant un traitement concomitant par la digoxine.
Lorsqu’une dose de 20 mg de lercanidipine a été administrée de façon répétée avec 40mg de simvastatine, l’ASC de la lercanidipine n’a pas été significativement modifiée alors que l’ASC de la simvastatine a augmenté de 56% et celle de son métabolite actif le beta-hydroxy-acide de 28 %. Il est peut probable que ces modifications aient une significativité clinique. Aucune interaction n’est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir comme indiqué pour ce type de médicaments.
L’administration concomitante à des volontaires sains à jeun de 20 mg de lercanidipine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.
La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
La consommation d’alcool doit être évitée car l’alcool peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs (voir rubrique 4.4).
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fécondité ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs calciques.
Dans le cas de fécondation in vitro répétée sans succès et lorsque aucune autre explication ne peut être trouvée, la responsabilité des inhibiteurs calciques doit être envisagée.
Grossesse
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène de la lercanidipine, mais ces effets ont été observés avec d’autres dihydropyridines (voir rubrique 5.3).
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la lercanidipine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, la lercanidipine n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes qui envisagent une grossesse.
L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel n’est pas connue. En conséquence, la lercanidipine ne devrait pas être utilisée chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Environ 1,8 % des patients traités présentent des effets indésirables.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation.
Fréquences estimées :
Très fréquent : > 1/10.
Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.
Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.
Rares : > 1/10 000 à < 1/1 000.
Très rares : < 1/10 000.
Indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Comme indiqué dans le tableau, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études contrôlées sont des maux de tête, des vertiges, des œdèmes périphériques, de la tachycardie, des palpitations, des rougeurs du visage qui sont tous survenus chez moins de 1 % des patients.
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Classement par systèmes d’organes |
Effets indésirables |
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Troubles du système immunitaire |
Très rare |
Hypersensibilité |
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Troubles psychiatriques |
Rare |
Somnolence |
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Troubles du système nerveux |
Peu fréquent |
Maux de tête, vertiges |
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Indéterminée |
Un syndrome extra-pyramidal a été rapporté avec certains inhibiteurs calciques |
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Troubles cardiaques |
Peu fréquent |
Tachycardie, palpitations, œdèmes périphériques |
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Rare |
Angor |
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Très rare |
Douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, hypotension |
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Certaines dihydropyridines pourraient entrainer rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d’angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée. |
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Troubles vasculaires |
Peu fréquent |
Rougeurs du visage |
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Très rare |
Syncope |
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Troubles gastro-intestinaux |
Rare |
Dyspepsie, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements |
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Très rare |
Hyperplasie gingivale |
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Troubles de la peau et du tissu sous cutané |
Rare |
Rash |
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Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Rare |
Myalgie |
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Troubles urinaires et rénaux |
Rare |
Polyurie |
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Très rare |
Mictions fréquentes |
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Troubles généraux et du site d’administration |
Peu fréquent |
Œdème périphérique |
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Rare |
Asthénie, fatigue |
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Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement de façon spontanée : hyperplasie gingivale, augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, hypotension, miction fréquente et douleurs thoracique.
Certaines dihydropyridines peuvent rarement entrainer des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. De très rares patients ayant une angine de poitrine peuvent subir une augmentation de fréquence, durée ou sévérité des crises.
Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés.
La lercanidipine ne semble pas avoir d’influence négative sur les taux sanguin de sucre ou de lipides.
Un surdosage peut entrainer une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une tachycardie reflexe.
Depuis la commercialisation, 3 cas de surdosages ont été rapportés. Le premier patient a développé une somnolence. Le second a développé un choc cardiogénique avec une ischémie myocardique sévère et une insuffisance rénale légère. Le troisième patient a présenté des vomissements et une hypotension. Tous les patients ont récupéré sans séquelle.
Traitement
Dans les cas décrits précédemment, le traitement a consisté en un lavage gastrique, de fortes doses de catécholamine, du furosémide, des digitaliques et une expansion plasmatique parentérale, l’administration de charbon actif, des laxatifs et de la dopamine par voie intraveineuse.
En raison de l'effet pharmacologique prolongé de la lercanidipine en cas de surdosage, il est important de surveiller l'état cardiovasculaire des patients pendant au moins 24 heures. Il n'existe pas d'information sur l'utilité d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne sont pas un indicateur de la durée de la période de risque et la dialyse pourrait être inefficace.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs calciques sélectifs à effets vasculaires
Code ACT : C08CA13
La lercanidipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille des dihydropyridines. Elle bloque le passage transmembranaire du calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses. Son action antihypertensive est liée à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses. Les résistances périphériques totales sont donc diminuées.
Malgré sa courte demi-vie plasmatique, la lercanidipine possède une activité antihypertensive prolongée, ceci peut être lié à un coefficient de partage membranaire élevé. La lercanidipine est dépourvue d'effet inotrope négatif.
La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant progressivement, les cas d'hypotension aiguë avec tachycardie réflexe ont rarement été observés chez les patients hypertendus.
Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'activité antihypertensive de la lercanidipine est due principalement à son énantiomère (S).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les deux énantiomères de la lercanidipine présentent un profile plasmatique similaire : le pic de concentration plasmatique est atteint au même moment et les ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevée pour le S-énantiomère et les demi-vies d’élimination des deux énantiomères sont essentiellement les mêmes. In vivo, il n’est pas observé d’interconversion des énantiomères.
En raison d'un métabolisme de premier passage élevé, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine administrée par voie orale à des patients non à jeun est d’environ 10%, cependant elle est réduite de 1/3 lors d’une administration à des volontaires sains à jeun.
La biodisponibilité de la lercanidipine administrée par voie orale est quadruplée lorsqu’elle est ingérée dans les 2 heures qui suivent un repas riche en lipides. En conséquence, la lercanidipine doit être prise avant les repas.
La distribution tissulaire est rapide et généralisée.
Le taux de fixation de la lercanidipine aux protéines sériques est supérieur à 98%. La teneur en protéines plasmatiques étant réduite chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, la fraction libre du médicament peut être augmentée dans ces cas.
La métabolisation de la lercanidipine par le CYP3A4 est importante. La lercanidipine n’est pas retrouvée dans les urines ou dans les fèces. Elle est essentiellement transformée en métabolites inactif et environ 50% de la dose sont excrétés dans les urines.
Les études in-vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine présentait un certain degré d’inhibition des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 aux concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures à celles atteintes par le pic plasmatique après une dose de 20 mg.
De plus, les études d’interaction chez l’homme ont montré que la lercanidipine ne modifiait pas les taux plasmatiques du midazolam, un substrat type du CYP3A4, ou du métoprolol, un substrat type du CYP2D6. L’inhibition de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 et CYP2D6 par la lercanidipine n’est donc pas attendue aux doses thérapeutiques.
L'élimination se produit essentiellement par biotransformation.
La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures et l’activité thérapeutique se prolonge 24 heures en raison de sa forte liaison aux membranes lipidiques. Aucune accumulation n'a été observée à la suite d'une administration répétée.
L'administration de lercanidipine par voie orale conduit à des concentrations plasmatiques de lercanidipine qui ne sont pas directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans un ratio de 1 :3 :8 et l’aire sous la courbe dans le ratio 1 :4 :18, suggérant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. En conséquence, la biodisponibilité augmente avec la dose.
Chez les patients âgés et chez ceux atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique légère à modérée, le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine s'est avéré similaire à celui qui a été observé pour l'ensemble de la population de patients étudiés; ceux atteints d'insuffisance rénale sévère ou les patients sous dialyse avaient des concentrations du médicament plus élevées (environ 70%). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine devrait être augmentée, étant donné que le médicament est essentiellement métabolisé par le foie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets significatifs observés dans les études long terme chez le rat et le chien étaient reliés directement ou indirectement aux effets connus des inhibiteurs calciques aux fortes doses reflétant essentiellement une exagération de l’activité pharmacodynamique.
La lercanidipine n’était pas génotoxique et n’a pas montré de risque carcinogène.
La fertilité et les capacités de reproduction générale du rat n’ont pas été affectées par la lercanidipine. Aucune preuve d’effet tératogène chez le rat et le lapin n’a été mis en évidence, néanmoins, chez le rat, la lercanidipine aux fortes doses induit des pertes pré et post-implantatoires et un retard du développement fœtal.
Administré pendant le travail à forte dose (12mg/kg/jour) le chlorhydrate de lercanidipine a entrainé une dystocie.
La distribution de lercanidipine et/ou de ses métabolites chez l’animal gravide et leur excrétion dans le lait maternel n’ont pas été étudiés.
Les métabolites n’ont pas fait l’objet d’études de toxicités séparées.
Pelliculage : Opadry 03F32418 jaune : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), laque aluminique de tartrazine (E102), macrogol 6000, talc, oxyde de fer jaune (E172).
Sous plaquette thermoformée : 3 ans.
En flacon : Avant ouverture 2 ans, après ouverture du flacon 30 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
En flacon : A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés en flacon blanc (PEBD ) de 40ml avec bouchon de 33 mm avec protection enfant en polypropylène blanc et 1g de dessiccant gel de silice.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 221 006-1 ou 34009 221 006 1 6 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 007-8 ou 34009 221 007 8 4 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 008-4 ou 34009 221 008 4 5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 009-0 ou 34009 221 009 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 010-9 ou 34009 221 010 9 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 011-5 ou 34009 221 011 5 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 012-1 ou 34009 221 012 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 013-8 ou 34009 221 013 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 014-4 ou 34009 221 014 4 6 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 015-0 ou 34009 221 015 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 221 035-1 ou 34009 221 035 1 8 : 30 comprimés en flacon (PEBD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.