Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2012

SELOZOK L.P. 190 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate de métoprolol ............................................................................................................... 190,00 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable, modérée à sévère, avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d'éjection ≤ 40%) en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et le plus souvent, des digitaliques.

Dans l'étude MERIT-HF menée chez des patients en insuffisance cardiaque modérée à sévère, le succinate de métoprolol a permis de réduire la mortalité à un an de 34%, IC95% [19%-47%] (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients doivent présenter une insuffisance cardiaque chronique stable, sans épisode aigu au cours des quatre dernières semaines. Ils doivent être traités par un IEC à dose optimale et un diurétique, et le plus souvent par des digitaliques, avant l'administration du succinate de métoprolol. Ce traitement ne doit pas avoir été significativement modifié au cours des deux dernières semaines.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant une expérience de la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Les comprimés de succinate de métoprolol doivent être administrés en une prise par jour. Ils doivent être avalés avec un peu de liquide, et ne doivent être ni croqués, ni écrasés.

Le traitement par succinate de métoprolol doit être débuté par une période de titration, selon le schéma décrit ci-dessous.

L'initiation du traitement doit être instaurée en consultation, afin d'exercer une surveillance médicale particulière pendant au moins 3 heures (en particulier surveillance de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des troubles de conduction, des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque), (voir rubrique 5.1).

Au cours des deux premières semaines, la posologie initiale recommandée est d'un comprimé de Selozok 23,75 mg par jour (dose de départ pour les patients en classe II de la NYHA).

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, il est préconisé d'initier le traitement par un demi comprimé à 23,75 mg par jour au cours de la première semaine, puis d'augmenter à un comprimé à 23,75 mg en cas de bonne tolérance.

Si le médicament est bien toléré, la posologie sera par la suite doublée toutes les deux semaines (après évaluation de la tolérance du palier précédent), jusqu'à une dose cible maximale de 190 mg en une prise par jour (ou la plus forte dose tolérée).

La posologie maximale recommandée est de 190 mg une fois par jour.

L'apparition d'effets indésirables chez certains patients peut empêcher l'administration de la dose maximale recommandée. Si nécessaire, la dose atteinte peut être diminuée progressivement. En cas de nécessité, le traitement peut être interrompu, et réinstauré éventuellement.

Pendant la phase de titration, en cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou d'intolérance au médicament, il est recommandé de diminuer la dose de succinate de métoprolol voire d'arrêter immédiatement le traitement si nécessaire (en cas d'hypotension sévère, de décompensation de l'insuffisance cardiaque accompagnée d'œdème pulmonaire aigu, de choc cardiogénique, de bradycardie symptomatique ou de bloc auriculo-ventriculaire). Adapter également si nécessaire les doses des autres thérapeutiques de l'insuffisance cardiaque.

Le renouvellement pourra être effectué en consultation non spécialisée, lorsque la dose maximale tolérée aura été établie et si le patient ne se déstabilise pas.

Le traitement d'entretien après la phase de titration nécessite une surveillance identique à celle de tout patient souffrant d'insuffisance cardiaque. Le traitement doit être prolongé en situation stable. L'aggravation de l'état justifie le recours au médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique du succinate de métoprolol chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux présentant une insuffisance cardiaque chronique. Il faut donc augmenter la posologie avec la plus grande prudence chez ces patients.

Sujets âgés

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le traitement de l'insuffisance cardiaque par le succinate de métoprolol chez les patients âgés de plus de 80 ans.

Enfants

Aucune donnée n'étant disponible avec le succinate de métoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut donc être recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des 2^ème et 3^ème degrés (non appareillés),

· maladie du sinus,

· bloc sino-auriculaire,

· bradycardie définie par une fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute avant le début du traitement,

· hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg),

· asthme sévère, ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères,

· troubles artériels périphériques et phénomène de Raynaud dans leurs formes sévères,

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4),

· hypersensibilité au métoprolol ou à l'un des excipients,

· antécédent de réaction anaphylactique,

· en cas d'association à la floctafénine, au flécaïnide, au cibenzoline, à la propafénone, au sultopride, à la paroxétine, à la fluoxétine, à la quinidine, à l'hydroquinidine, au disopyramide, à la thioridazine, à la mexilétine, à la lidocaïne (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à posologie optimale (inhibiteur de l'enzyme de conversion, diurétique et le plus souvent digitalique) est indispensable avant de commencer le traitement par succinate de métoprolol.

L'état du patient doit être stable depuis au moins 4 semaines avant la première prise de succinate de métoprolol.

La surveillance du patient doit pendre en compte le fait que le traitement par succinate de métoprolol, comme tout traitement bêta-bloquant, peut entraîner une aggravation de l'insuffisance cardiaque par un effet inotrope négatif, notamment pendant la phase de titration des doses.

Ne pas interrompre brutalement le traitement particulièrement chez les coronariens (risque de troubles du rythme graves, d'infarctus du myocarde ou de mort subite), sauf en cas de nécessité (bradycardie symptomatique, hypotension sévère, choc cardiogénique ou BAV).

Précautions d'emploi

Modalités de surveillance du traitement:

· après la première administration: surveillance clinique toutes les heures pendant un minimum de 3 heures: pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique (signes d'intolérance: vertiges, malaise…), électrocardiogramme au cours de la 3^ème heure de surveillance.

· à chaque augmentation de dose: pouls, pression artérielle couchée et debout, état clinique, électrocardiogramme si nécessaire.

Une fois la dose efficace atteinte, une surveillance régulière de l'insuffisance cardiaque et de l'état hémodynamique doit être effectuée, ainsi qu'un contrôle régulier de la fonction rénale, si nécessaire.

Peu de données sont actuellement disponibles chez les patients en insuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA.

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le traitement de l'insuffisance cardiaque par le succinate de métoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants:

· diabète insulino-dépendant (type I)

· cardiomyopathie restrictive,

· cardiopathie congénitale,

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser des bronchodilatateurs bêta-mimétiques.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un bêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles.

Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le succinate de métoprolol ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.

Sujets diabétiques

Chez les patients présentant un diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômes d'hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Psoriasis

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par bêta-bloquants (dont le métoprolol) qu'après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

La prudence est recommandée en raison des effets inotropes négatifs synergiques du succinate de métoprolol et des produits anesthésiques (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance coronaire grave, tout comme chez les patients insuffisants cardiaques traités au long cours par succinate de métoprolol, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêtabloquants.

L'initiation en période péri-opératoire de métoprolol chez les patients subissant une intervention chirurgicale non cardiaque doit être évitée. En effet une augmentation du risque de bradycardies, d'hypotension et d'accident vasculaire cérébral incluant la mise en jeu du pronostic vital chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire a été observée dans des essais thérapeutiques.

Avant une intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste que le patient reçoit un bêtabloquant.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardio-vasculaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Interactions avec d'autres médicaments

Ce médicament est déconseillé avec les antagonistes du calcium (vérapamil, diltiazem, bépridil), les antihypertenseurs centraux (clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine) (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des anticholinestérasiques.

Associations contre-indiquées

+ Antiarythmiques de classe I: classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), classe IB (lidocaïne, mexilétine), classe IC (flécaïnide, cibenzoline, propafénone):

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

+ Floctafénine: En cas de choc ou d'hypotension à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.

+ Paroxétine, fluoxétine:

Risque de majoration des effets indésirables du métoprolol, avec notamment risque de bradycardie excessive, par inhibition de son métabolisme par la paroxétine ou la fluoxétine.

+ Sultopride:

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Thioridazine:

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol par inhibition de son métabolisme hépatique par la thioridazine, susceptible d'entraîner une aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Associations déconseillées

+ Antagonistes du calcium: diltiazem, vérapamil et bépridil.

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

+ Antihypertenseurs centraux: clonidine, méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine.

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction cardiaque (synergie des effets) avec risque de bradycardie excessive. Surveillance clinique et ECG régulière.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter un arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Anticholinestérasiques: galantamine, donépézil, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium:

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Baclofène:

Majoration de l'effet antihypertenseur et risques d'hypotension majorés, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Bupropion:

Risque d'augmentation des effets indésirables du métoprolol par diminution de son métabolisme hépatique par le bupropion. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprolol pendant le traitement par le bupropion.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants:

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie. Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'auto surveillance sanguine.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride): antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments tels que: cisapride, diphémanil, érythromycine IV, vincamine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, moxifloxacine, véralipride, luméfantrine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Terbinafine:

Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirable du métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine. Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprolol pendant le traitement par la terbinafine.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon:

Diminution de l'absorption digestive du métoprolol. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance du métoprolol (plus de 2 heures si possible)

Associations à prendre en compte

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens:

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine:

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine:

Majoration de l'hypotension par addition des effets indésirables.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques:

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants:

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Digitaliques:

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).

+ Dihydropyridines:

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole:

Avec le dipyridamole IV, majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Phénobarbital, rifampicine (inducteurs enzymatiques) (et par extrapolation primidone):

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.

En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence, l'allaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de vertiges ou de sensation de fatigue pouvant se produire occasionnellement.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Les plus fréquemment rapportés:

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, constipation),

· insomnie, cauchemars,

· impuissance

· hypotension orthostatique,

· palpitations,

· vertiges,

· dyspnée d'effort.

Beaucoup plus rarement:

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle,

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d'une claudication intermittente existante,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes ou exacerbation d'un psoriasis,

· élévation des enzymes hépatiques et hépatites,

· œdème,

· sécheresse buccale, troubles du goût,

· thrombocytopénie,

· prise de poids,

· confusion, hallucinations,

· arythmies cardiaques,

· paresthésies, crampes musculaires.

Exceptionnellement:

· fibrose rétropéritonéale,

· maladie de La Peyronie,

· arthralgies,

· gangrène chez des patients présentant des troubles circulatoires périphériques sévères pré-existants.

· Accidents vasculaires cérébraux.

Au plan biologique

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration par voie veineuse:

· d'atropine 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'une perfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire,
soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de 15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantité totale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANTS, SELECTIF,

Code ATC: C07AB02 (C: système cardiovasculaire).

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques:

· une activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· un effet anti-arythmique,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Une étude (MERIT-HF) multicentrique, randomisée en double insu versus placebo, a étudié une population présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère (3,6% des patients présentaient une insuffisance cardiaque sévère), stable (fraction d'éjection ≤ 40%), d'origine ischémique ou non ischémique. 3991 patients (âge moyen de 64 ans) ont été randomisés (1990 patients sous succinate de métoprolol, 2001 sous placebo). Le traitement conventionnel associé comportait dans la majorité des cas un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un diurétique et un digitalique.

Le critère principal était la mortalité totale. L'étude a été prématurément arrêtée au vu des résultats d'une analyse intermédiaire qui a mis en évidence un effet bénéfique du traitement par succinate de métoprolol après un an de suivi. 217 décès (11%) ont été observés dans le groupe placebo et 145 décès (7,2%) dans le groupe succinate de métoprolol (diminution du risque de 34%, IC95% [19% - 47%], p = 0,0062).

Le critère combiné mortalité et hospitalisations toutes causes a également été diminué de 19% dans le groupe succinate de métoprolol (641 événements) par rapport au groupe placebo (767 événements), IC95% [10% - 27%], p = 0,00012. La dose moyenne utilisée dans l'étude a été de 159 mg/jour; cette dose a été atteinte par paliers d'au moins 15 jours en débutant par une posologie de 12,5 mg ou 25 mg/jour.

Parmi les événements indésirables rapportés, les vertiges (1,8%), bradycardies (1,5%) et hypotensions (1,1%) ont été plus fréquents dans le groupe succinate de métoprolol par rapport au groupe placebo (1,0%, 0,4% et 0,6% respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

SELOZOK, comprimé pelliculé à libération prolongée est complètement résorbé après administration par voie orale. La biodisponibilité systémique du succinate de métoprolol, en dose unique est de l'ordre de 50% en raison d'un effet de premier passage important.

La fixation du succinate de métoprolol aux protéines plasmatiques est faible (5 à 10%).

Métabolisme et élimination

Le succinate de métoprolol subit un métabolisme oxydatif au niveau hépatique. Il est excrété en quasi totalité par le rein, essentiellement sous forme de métabolites. Environ 5% de la dose reçue sont excrétés par voie urinaire sous forme inchangée.

Sa demi-vie d'élimination plasmatique est de 3,5 heures en moyenne. La clairance totale est de l'ordre de 1 litre/minute.

La pharmacocinétique du succinate de métoprolol n'est pas significativement modifiée chez le sujet âgé.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion des métabolites est réduite. Une accumulation significative de métabolites a été constatée chez des patients ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 5 ml/minute. Toutefois, ceci ne renforce pas l'effet bêta-bloquant.

La pharmacocinétique du succinate de métoprolol est peu modifiée en cas d'altération de la fonction hépatique. Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie sévère ou d'une anastomose porto-cave, la biodisponibilité du succinate de métoprolol peut cependant augmenter et la clairance totale être réduite.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylcellulose, hydroxypropycellulose, cellulose microcristalline, silice, stéarylfumarate de sodium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000, paraffine solide, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.