RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/02/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA 4 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de perindopril tert-butylamine (équivalent à 3,34 mg de perindopril) et 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à pratiquement blanc, oblong, biconvexe, avec une barre de cassure.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec perindopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.

L'association à dose fixe n'est pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L'élimination de perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ 60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.

Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

La nécessité d'un ajustement posologique chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA doit donc être administré avec prudence.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance de perindopril et amlodipine, seuls ou en association, n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril

· hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC.

· antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et 4.6).

Liées à l'amlodipine

· hypotension sévère.

· hypersensibilité à l'amlodipine ou à tout autre dihydropyridine.

· état de choc, incluant choc cardiogénique.

· obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche (ex: degré élevé de sténose aortique).

· insuffisance cardiaque instable au plan hémodynamique après un infarctus du myocarde en phase aiguë.

Liées à PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA.

· hypersensibilité à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA doit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie, jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical.

Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie:

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale.

Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA. Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d'éjection, du ventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Un risqué majoré d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale peut subvenir en cas d'hypertension rénovasculaire.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé.

Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Race

Un taux plus important d'angio-œdème a été observé chez les patients de race noire sous IEC. Comme les autres IEC, l'efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type de population.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex: spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par ex: héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l'amlodipine

Précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients ayant une dégradation de la fonction hépatique. L'amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence et un contrôle étroit des enzymes hépatiques doit être réalisé.

Insuffisance cardiaque

L'amlodipine doit être utilisée avec prudence chez les patients insuffisants cardiaques.

Dans une étude à long terme (PRAISE-2), contrôlée versus placebo, réalisée avec l'amlodipine, chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe (Classification NYHA, New York Heart Association Classification), des cas rapportés d'œdème pulmonaire ont été observés avec l'amlodipine; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative (voir rubrique 5.1).

Liées à PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA

Précautions d'emploi

Interactions

L'utilisation concomitante de PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec le dantrolène n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Liées au périndopril

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4.). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'association de périndopril avec le lithium n'est pas recommandée. Si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d'augmentation des effets indésirables tels que œdèmes angioneurotiques (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'aspirine ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une dépletion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après l'initiation d'un traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'initier le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Liées à l'amlodipine

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole)

L'utilisation concomitante avec l'érythromycine chez les jeunes patients et le dilatiazem chez les patients âgés peut augmenter la concentration plasmatique de l'amlodipine de 22 % et 50 % respectivement. Cependant, le retentissement clinique de cette observation n'est pas connu. Il n'est pas exclu que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir) puissent augmenter les concentrations plasmatiques d'amlodipine de façon plus importante que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution en cas d'association avec les inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, aucun effet indésirable attribuable à une telle interaction n'a été rapporté.

+ Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, Hypericum perforatum, agents anticonvulsivants comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne et la primidone)

L'utilisation concomitante peut conduire à une diminution de la concentration plasmatique d'amlodipine par augmentation de son métabolisme hépatique. Des précautions doivent être prises en cas d'association de l'amlodipine avec les inducteurs du CYP3A4 et la posologie de l'amlodipine doit être adaptée si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)

Risque d'hypotension, de défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition d'effets inotropes négatifs). Un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Autres associations

En monothérapie, l'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêta-bloquants, des IEC, des dérivés nitrés d'action prolongée, la nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine, l'atorvastatine, le sildénafil, des anti-acides (gel d'hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméthicone), la cimétidine, des AINS, des antibiotiques et des hypoglycémiants oraux.

En effet, des études d'interaction conduites avec certains médicaments, ont montré qu'ils ne modifiaient pas la pharmacocinétique de l'amlodipine:

· l'utilisation concomitante de l'amlodipine et de la cimétidine ne modifie pas la pharmacocinétique de l'amlodipine.

· quand le sildénafil et l'amlodipine sont utilisés en association, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre.

· jus de pamplemousse: l'utilisation concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse avec l'administration d'une dose orale unique de 10 mg d'amlodipine chez 20 volontaires sains n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

De plus, des études d'interaction conduites avec certains médicaments ont montré que l'amlodipine n'avait pas d'influence sur leurs paramètres pharmacocinétiques:

· atorvastatine: l'utilisation concomitante de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg d'atorvastatine n'entraîne pas de variation significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.

· digoxine: l'utilisation concomitante d'amlodipine et de digoxine ne modifie pas les taux plasmatiques ou la clairance rénale de la digoxine chez le volontaire sain.

· warfarine: chez des volontaires sains de sexe masculin, l'utilisation concomitante de l'amlodipine ne modifie pas significativement l'effet de la warfarine sur les temps de prothrombine. L'utilisation concomitante d'amlodipine et de warfarine ne modifie pas les temps de prothrombine et de warfarine.

· ciclosporine: des études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont démontré que l'amlodipine n'altérait pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

+ Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.

+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation de PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA est contre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA est déconseillé pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liées au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'amlodipine

La sécurité de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses n'indiquent pas que l'amlodipine et les autres inhibiteurs calciques présentent un effet nocif sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque de prolongation de l'accouchement. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (voir rubrique 5.3).

L'utilisation d'amlodipine pendant la grossesse est recommandée uniquement quand il n'y a pas d'alternative plus sûre et quand la maladie elle-même entraîne un risque plus important pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'amlodipine

L'excrétion d'amlodipine dans le lait maternel n'est pas démontrée. Les inhibiteurs calciques similaires, de type dihydropyridine, sont excrétés dans le lait maternel.

La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou de poursuivre ou non le traitement avec l'amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par l'amlodipine pour la mère.

Fertilité

Les données cliniques sur les effets potentiels de l'amlodipine sur la fertilité sont insuffisantes. Dans une étude chez le rat, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence:

Très fréquent ((≥1/10); fréquent ((≥1/100, <1/10); peu fréquent ((≥1/1000, <1/100), rare ((≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Information supplémentaire liée à l'amlodipine

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec les inhibiteurs calciques.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique entraînant une hypotension systémique marquée et probablement prolongée.

Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë par amlodipine nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

L'amlodipine n'est pas dialysable.

Les données de surdosage en périndopril chez l'homme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) ET INHIBITEURS CALCIQUES, Code ATC: C09BB04.

Périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 - 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Patients avec maladie coronarienne stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] - p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Amlodipine

L'amlodipine est un antagoniste calcique qui inhibe l'entrée des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement élucidé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'action suivants:

1. L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable,

2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d'obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L'action progressive de l'amlodipine permet d'éviter les accès d'hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d'amlodipine augmente la durée de l'exercice total, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryl.

L'amlodipine n'entraîne pas d'effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l'utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances (amlodipine ou inhibiteur de l'enzyme de conversion en traitement de première intention), à un diurétique thiazidique chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée. Aucune différence significative n'a été observée au plan de l'évolution cardiovasculaire entre le traitement basé sur l'amlodipine et celui basé sur le diurétique thiazidique.

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur 268 enfants de 6 à 17 ans avec essentiellement une hypertension secondaire, comparant des doses de 2.5 mg et 5 mg d'amlodipine à un placebo, les deux doses ont réduit significativement la pression artérielle systolique par rapport au placebo. La différence entre les 2 doses n'était pas statistiquement significative.

Les effets à long terme de l'amlodipine sur la croissance, la puberté et le développement global n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long terme sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez l'adulte, du traitement par l'amlodipine pendant l'enfance n'a pas été étudiée non plus.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenus dans PERINDOPRIL/AMLODIPINE KRKA ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais elle est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amlodipine

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l'amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg.

Sa biodisponibilité n'est pas influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne.

L'amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs. 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Utilisation chez le sujet âgé: le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale de l'amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d'élimination. La posologie recommandée pour le sujet âgé n'est pas modifiée, mais la prudence est requise lors de l'augmentation de la posologie.

Utilisation chez le patient insuffisant rénal: voir rubrique 4.2.

Utilisation chez le patient insuffisant hépatique: comme avec tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients insuffisants hépatiques.

Population pédiatrique:

Une étude de pharmacocinétique de population a été menée chez 74 enfants hypertendus âgés de 12 mois à 17 ans (avec 34 patients de 6 à 12 ans, et 28 patients de 13 à 17 ans), l'amlodipine a été administrée une ou 2 fois par jour à des doses quotidiennes allant de 1,25 mg à 20 mg. Chez les enfants de 6 à 12 ans et les adolescents de 13 à 17 ans, la clairance orale typique (CL/F) était de 22,5 et 27,4 L/h respectivement chez les garçons et 16,4 et 21,3 L/h respectivement chez les filles. Une large variabilité interindividuelle de l'exposition a été observée. Les données disponibles chez les enfants de moins de 6 ans sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri-et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine

Carcinogénicité, mutagénicité, effets sur la fertilité

Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans leur alimentation pendant 2 ans, à des concentrations calculées pour administrer 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/j n'ont pas révélé d'effet carcinogène. La plus forte dose (identique à dose maximale recommandée en clinique de 10 mg pour la souris sur une base de mg/m²*, et égale à 2 fois cette dose maximale pour le rat) était proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.

Les études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet au niveau des gènes ou des chromosomes.

Les études de reproduction ont montré que les antagonistes calciques ont des effets embryotoxiques et/ou tératogènes chez plusieurs espèces, notamment sous forme de malformations squelettiques distales.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par l'amlodipine (64 jours pour les males et 14 jours pour les femelles avant l'accouplement) à des doses atteignant 10 mg/kg/j (8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 10 mg sur une base de mg/m²). Dans une autre étude où les rats males ont reçu le bésilate d'amlodipine pendant 30 jours, à une dose comparable à la dose humaine en mg/kg, une baisse de la FSH et de la testostérone plasmatiques ont été observés, de même qu'une diminution de la densité du sperme, du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Les études de reproduction chez le rat et la souris ont montré un retard de la délivrance, un prolongement de la parturition et une baisse de la survie des petits à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme.

* sur la base d'un poids de 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pas de précaution particulière de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 217 315-3 ou 34009 217 315 3 8: 5 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 317-6 ou 34009 217 317 6 7: 7 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 318-2 ou 34009 217 318 2 8: 10 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 319-9 ou 34009 217 319 9 6: 14 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 320-7 ou 34009 217 320 7 8: 20 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 321-3 ou 34009 217 321 3 9: 28 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 323-6 ou 34009 217 323 6 8: 30 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 324-2 ou 34009 217 324 2 9: 50 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 325-9 ou 34009 217 325 9 7: 60 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 217 326-5 ou 34009 217 326 5 8: 90 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

· 580 890-7 ou 34009 580 890 7 7: 100 comprimés en plaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.