RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/02/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 60 mg d'orlistat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule avec une tête et un corps bleus clairs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule est indiqué en association à un régime modérément hypocalorique et pauvre en graisses, dans le traitement du surpoids (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 28 kg/m²) chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée de ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule est de 1 gélule à 60 mg à prendre trois fois par jour. Ne pas prendre plus de 3 gélules à 60 mg par 24 heures.

Le traitement ne doit pas dépasser 6 mois.

Les patients n'ayant pas perdu de poids au bout de 12 semaines de traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule doivent consulter leur médecin ou un pharmacien. Il peut être nécessaire d'arrêter le traitement.

Le régime alimentaire et l'exercice physique sont des parties importantes d'un programme de perte de poids. Il est recommandé d'instaurer un régime alimentaire et un programme d'exercices physiques avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule.

Lors du traitement par l'orlistat, le patient doit suivre un régime alimentaire bien équilibré sur le plan nutritionnel, modérément hypocalorique, contenant environ 30 % de calories provenant des lipides (cette proportion correspond à moins de 67 g de lipides dans un régime à 2000 kcal/jour). L'apport journalier en lipides, glucides et protéines doit être réparti sur les trois principaux repas.

Le patient doit continuer à suivre le régime alimentaire et le programme d'exercices physiques après l'arrêt du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule.

Population spéciale

Population pédiatrique

ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule ne doit pas être administré à l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.

Sujets âgés (> 65 ans)

Les données sur l'utilisation de l'orlistat chez les personnes âgées sont limitées.

Toutefois, l'absorption de l'orlistat étant minime, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les personnes âgées.

Insuffisants hépatiques et rénaux

L'effet de l'orlistat n'a pas été étudié chez des insuffisants hépatiques et/ou rénaux.

Toutefois, l'absorption de l'orlistat étant minime, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les insuffisants hépatiques et/ou rénaux.

Mode d'administration

La gélule doit être prise avec de l'eau immédiatement avant chacun des principaux repas, pendant ceux-ci ou jusqu'à une heure après chacun. L'orlistat ne doit pas être pris si un repas est omis ou ne contient pas de graisses.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

· Traitement concomitant par la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

· Syndrome de malabsorption chronique.

· Cholestase.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Traitement concomitant par la warfarine ou un autre anticoagulant oral (voir rubriques 4.5 et 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il faut conseiller aux patients de suivre les recommandations diététiques qui leur sont données (voir rubrique 4.2).

La possibilité de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.8) peut être plus élevée si l'orlistat est pris avec un repas riche en graisses ou si le régime alimentaire est hyperlipidique

Le traitement par l'orlistat peut altérer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K) (voir rubrique 4.5). Un complément multivitaminique doit donc être pris au coucher.

Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration du contrôle métabolique chez les diabétiques et, de ce fait, les patients sous traitement antidiabétique doivent donc consulter un médecin avant de débuter un traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il pourrait être nécessaire d'adapter la posologie du ou des médicaments antidiabétiques.

Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration de la pression artérielle et de la cholestérolémie.

Les patients prenant un médicament antihypertenseur ou hypocholestérolémiant doivent consulter un médecin ou un pharmacien lors du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il pourrait être nécessaire d'adapter la posologie de ce médicament.

Les patients traités par l'amiodarone doivent consulter un médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule (voir rubrique 4.5).

Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés chez des patients traités par l'orlistat. Dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.

L'utilisation d'une méthode de contraception additionnelle est recommandée afin d'éviter l'éventuel échec d'une contraception orale qui pourrait survenir en cas de diarrhée sévère (voir rubrique 4.5).

Les patients présentant une néphropathie doivent consulter un médecin avant le début de leur traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car l'orlistat peut dans de rares cas être associé à une hyperoxalurie et à une néphropathie à l'oxalate (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par la lévothyroxine doivent consulter leur médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il peut être nécessaire de prendre l'orlistat et la lévothyroxine à des moments différents et d'adapter la dose de lévothyroxine. Une hypothyroïdie et/ou une réduction du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir en cas de traitement concomitant par l'orlistat et de la lévothyroxine (voir rubrique 4.5).

Les patients sous traitement antiépileptique doivent consulter leur médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car ils doivent être surveillés à la recherche d'éventuelles modifications de la fréquence et de la sévérité des convulsions. Si cela se produit, l'administration de l'orlistat et des antiépileptiques à des moments différents de la journée pourra être envisagée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Ciclosporine

Une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, et a été également rapportée dans plusieurs cas lorsque orlistat est administré en association à la ciclosporine. Cela peut conduire à une diminution de l'efficacité immunosuppressive. En conséquence, cette association est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Anticoagulants oraux

L'administration concomitante de la warfarine ou d'un autre anticoagulant oral et de l'orlistat peut affecter la valeur de l'international normalised ratio (INR) (voir rubrique 4.8). L'administration concomitante de ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule et de la warfarine ou d'un autre anticoagulant oral est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Contraceptifs oraux

Des études spécifiques d'interaction médicamenteuse ont démontré l'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat. L'orlistat peut cependant réduire indirectement la biodisponibilité d'un contraceptif oral, ce qui pourrait entraîner des grossesses inattendues dans certains cas. Une méthode de contraception additionnelle est recommandée en cas de diarrhée sévère (voir rubrique 4.4).

+ Lévothyroxine

Une hypothyroïdie et/ou une réduction du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir en cas de traitement concomitant par l'orlistat et de la lévothyroxine (voir rubrique 4.4). Cet effet pourrait être dû à une diminution de l'absorption des sels d'iode et/ou de la lévothyroxine.

+ Antiépileptiques

Des cas de convulsions ont été rapportés chez des patients conjointement traités par l'orlistat et un antiépileptique (par exemple valproate, lamotrigine), pour lesquels une relation de causalité avec une interaction n'a pu être exclue. L'orlistat peut diminuer l'absorption des antiépileptiques, ce qui peut entraîner la survenue de convulsions (voir rubrique 4.4).

+ Vitamines liposolubles

Le traitement par l'orlistat peut altérer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K).

Les concentrations plasmatiques des vitamines A, D, E et K et du bêtacarotène sont demeurées dans les limites de la normale chez la grande majorité des sujets traités par l'orlistat lors d'études cliniques pendant des durées allant jusqu'à quatre ans. Il faut cependant conseiller aux patients de prendre un complément multivitaminique au coucher afin d'assurer des apports vitaminiques adéquats (voir rubrique 4.4).

+ Acarbose

En l'absence d'études d'interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante de ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule et d'acarbose n'est pas recommandée.

+ Amiodarone

Une diminution de la concentration plasmatique de l'amiodarone administrée à raison d'une dose unique a été observée chez un nombre restreint de volontaires sains à la suite de la prise concomitante d'orlistat. La pertinence clinique de cet effet chez les patients traités par l'amiodarone demeure inconnue. Les patients traités par l'amiodarone doivent consulter un médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'amiodarone pendant le traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation d'une méthode de contraception additionnelle est recommandée afin d'éviter l'éventuel échec d'une contraception orale, qui pourrait survenir en cas de diarrhée sévère (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l'orlistat chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3.).

ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'étant pas connu. L'orlistat est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Fécondité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets nocifs sur la fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'orlistat n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement d'ordre gastro-intestinal et liés à l'effet pharmacologique du médicament, qui s'oppose à l'absorption des graisses ingérées.

Les effets indésirables gastro-intestinaux identifiés lors d'essais cliniques de l'orlistat 60 mg d'une durée de 18 mois à 2 ans ont été généralement légers et transitoires. Ils sont généralement survenus au début du traitement (au cours des trois premiers mois) et la plupart des patients n'ont présenté qu'un seul épisode. Le suivi d'un régime alimentaire pauvre en graisses diminue la probabilité de survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables sont mentionnés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).

Les fréquences des effets indésirables identifiés après la commercialisation de l'orlistat sont inconnues, car ces effets ont été spontanément notifiés à partir d'une population dont l'effectif est incertain.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Le traitement par l'orlistat est susceptible d'entraîner une anxiété par anticipation d'effets indésirables gastro-intestinaux ou à la suite de ceux-ci.

4.9. Surdosage

Aucun événement indésirable significatif n'a été mis en évidence lors d'études chez des sujets de poids normal et des sujets obèses exposés à des doses uniques de 800 mg d'orlistat ou des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours. De plus, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. Dans la majorité des cas de surdosage avec orlistat notifiés depuis la commercialisation, il n'a été rapporté soit aucun événement indésirable, soit des événements indésirables similaires à ceux observés à la dose recommandée.

Un avis médical doit être demandé en cas de surdosage. En cas de surdosage important en orlistat, il est recommandé de surveiller le patient pendant 24 heures. D'après les études réalisées chez l'animal et chez l'homme, tout effet systémique attribuable aux propriétés d'inhibition des lipases de l'orlistat devrait être rapidement réversible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: Préparations anti-obésité, à l'exclusion des produits de régime, agent anti-obésité d'action périphérique, Code ATC A08AB01.

L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l'estomac et de l'intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. Les enzymes inactivées ne peuvent donc plus hydrolyser les lipides d'origine alimentaire, sous forme de triglycérides, en acides gras libres et en monoglycérides absorbables.

Les résultats des études cliniques ont permis d'estimer que la prise d'orlistat à raison de 60 mg trois fois par jour bloquait l'absorption d'environ 25 % des graisses alimentaires. L'orlistat augmente la quantité de graisses fécales dès la 24^ème à la 48^ème heure suivant la prise. A la suite de l'arrêt du traitement, la teneur des selles en graisses revient habituellement à sa valeur initiale en 48 à 72 heures.

Deux études en double aveugle, randomisées et contrôlées contre placebo menées chez des adultes présentant un IMC ≥ 28 kg/m² sont en faveur de l'efficacité de l'orlistat 60 mg à raison de trois prises par jour en association à un régime hypocalorique et pauvre en graisses.

Le critère principal, la modification du poids corporel par rapport à sa valeur initiale (au moment de la randomisation), a été évalué par la modification du poids corporel au cours du temps (tableau 1) et par le pourcentage de sujets ayant perdu ≥ 5 % ou ≥ 10 % de leur poids corporel initial (tableau 2). Bien que la perte de poids ait été évaluée pendant 12 mois de traitement dans les deux études, elle a été le plus souvent observée au cours des six premiers mois.

^a p<0,001 par rapport au placebo

Comparaison au placebo: ^a p<0,001; ^b p<0,01.

La perte de poids induite par l'orlistat 60 mg a conféré d'autres bénéfices importants pour la santé au bout de six mois de traitement. La modification relative moyenne de la cholestérolémie totale a été de - 2,4 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 5,20 mmol/l) et de + 2,8 % pour le placebo (valeur initiale 5,26 mmol/l). La modification relative moyenne du taux de cholestérol des LDL a été de - 3,5 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 3,30 mmol/l et de + 3,8 % pour le placebo (valeur initiale 3,41 mmol/l). La modification moyenne du tour de taille a été de - 4,5 cm pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 103,7 cm) et de - 3,6 cm pour le placebo (valeur initiale 103,5 cm). Toutes les comparaisons au placebo ont été statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Des études réalisées chez des volontaires sains et obèses ont montré que l'absorption de l'orlistat est très faible. Huit heures après l'administration orale d'orlistat, les concentrations plasmatiques d'orlistat sous forme inchangée ne sont pas mesurables (< 5 ng/ml).

En général, aux doses thérapeutiques, la détection plasmatique d'orlistat sous forme inchangée est sporadique et les concentrations extrêmement faibles (< 10 ng/ml ou 0,02 µmol), sans signe d'accumulation, ce qui est compatible avec une absorption très faible.

Distribution

Le volume de distribution n'a pas été mesuré, le médicament étant très peu absorbé et n'ayant pas de pharmacocinétique systémique définie. In vitro, le pourcentage de fixation de l'orlistat aux protéines plasmatiques (les lipoprotéines et l'albumine sont les principales protéines de liaison) est supérieur à 99 %. La distribution de l'orlistat dans les érythrocytes est négligeable.

Métabolisme

D'après les études effectuées chez l'animal, il semble que le métabolisme de l'orlistat ait lieu principalement dans la paroi gastro-intestinale. D'après une étude chez des patients obèses, pour la très faible fraction de la dose absorbée au niveau systémique, les deux métabolites principaux, M1 (hydrolysation du cycle lactone à 4 atomes) et M3 (M1 avec clivage de la fraction N-formyl de la leucine) représentent au total environ 42 % de la concentration plasmatique totale.

M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité d'inhibition des lipases extrêmement faible (respectivement 1 000 à 2 500 fois inférieures à celle de l'orlistat). Compte-tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne, 26 ng/ml et 108 ng/ml, respectivement), ces métabolites sont considérés comme dépourvus d'effet pharmacologique.

Elimination

Les études réalisées chez des sujets de poids normal et obèses ont montré que la principale voie d'élimination du produit non absorbé se fait par voie fécale. Environ 97 % de la dose administrée est excrétée dans les selles, dont 83 % sous forme inchangée.

L'excrétion rénale totale de l'orlistat et de ses métabolites est inférieure à 2 % de la dose administrée. L'élimination totale (fécale et urinaire) se fait en 3 à 5 jours. L'élimination de l'orlistat semble similaire chez les volontaires sains et obèses. L'orlistat et ses métabolites M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule: Cellulose microcristalline, ccarboxyméthylamidon sodique de type A, silice colloïdale anhydre, laurilsulfate de sodium.

Enveloppe de la gélule: Gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette thermoformée: 3 ans

Flacon: 2 ans.

Après première ouverture: 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

42, 60, 84, 90 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

42, 60, 84, 90 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PCTFE).

Flacon en PEHD avec système visible d'inviolabilité, fermé hermétiquement par un film de papier-cire-Aluminium- Polyéthylène téréphthalate- Polyéthylène et munis d'un bouchon en PE avec bague d'inviolabilité contenant 42, 60 ou 84 gélules.

Flacon en PEHD avec système visible d'inviolabilité, muni d'un bouchon en PE avec bague d'inviolabilité comprenant un déshydratant (tamis moléculaire, gel de silice) contenant 42 et 84 gélules.

Flacon en PEHD avec système visible d'inviolabilité, muni d'un bouchon en PE avec bague d'inviolabilité comprenant un déshydratant (gel de silice macroporeux) contenant 42 et 84 gélules.

Flacon en PEHD avec système visible d'inviolabilité, muni d'un bouchon en PE avec bague d'inviolabilité comprenant un déshydratant (gel de silice microporeux) contenant 42 et 84 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 219 334-5 ou 34009 219 334 5 1: 42 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 219 335-1 ou 34009 219 335 1 2: 60 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 219 336-8 ou 34009 219 336 8 0: 84 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 219 337-4 ou 34009 219 337 4 1: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

· 219 338-0 ou 34009 219 338 0 2: Flacon PEHD de 42 gélules muni d'un film de papier-cire-Aluminium-Polyéthylène téréphtalate-Polyéthylène.

· 219 339-7 ou 34009 219 339 7 0: Flacon PEHD de 84 gélules muni d'un film de papier-cire-Aluminium-Polyéthylène téréphtalate-Polyéthylène.

· 219 340-5 ou 34009 219 340 5 2: Flacon PEHD de 42 gélules muni d'un bouchon PE comprenant un deshydratant (tamis moléculaire-gel de silice).

· 219 341-1 ou 34009 219 341 1 3: Flacon PEHD de 84 gélules muni d'un bouchon PE comprenant un deshydratant (tamis moléculaire-gel de silice).

· 219 342-8 ou 34009 219 342 8 1: Flacon PEHD de 42 gélules muni d'un bouchon PE comprenant un deshydratant (gel de silice macroporeux).

· 219 343-4 ou 34009 219 343 4 2: Flacon PEHD de 84 gélules muni d'un bouchon PE comprenant un deshydratant (gel de silice macroporeux).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament non soumis à prescription médicale.