RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/03/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine ................................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de lévofloxacine hémihydratée

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé orange clair-rosé, octogonal, biconvexe, avec une barre de cassure sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles sont limitées chez l'adulte au traitement des infections bactériennes légères ou modérées dues aux microorganismes sensibles à la lévofloxacine telles que:

· Sinusite bactérienne aiguë (correctement diagnostiquée conformément aux recommandations officielles concernant le traitement des infections des voies respiratoires, et lorsqu'il semble inadapté d'utiliser des agents antibactériens qui sont usuellement recommandés pour le traitement initial de cette infection ou lorsque ces agents ont échoué à traiter l'infection),

· Exacerbations aiguës bactériennes de bronchite chronique (correctement diagnostiquée conformément aux recommandations officielles concernant le traitement des infections des voies respiratoires et lorsqu'il semble inadapté d'utiliser des agents antibactériens qui sont usuellement recommandés pour le traitement initial de cette infection ou lorsque ces agents ont échoué à traiter l'infection),

· Pneumonie communautaire (lorsque les agents antibactériens, usuellement recommandés pour le traitement initial de cette infection, ne peuvent pas être utilisés),

· Infections des voies urinaires avec complications, y compris pyélonéphrite,

· Prostatite bactérienne chronique,

· Infections de la peau et des tissus mous.

Avant de prescrire LEVOFLOXACINE SANDOZ, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des fluoroquinolones.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés sont administrés en une ou deux prises quotidiennes. La posologie est fonction du type et de la gravité de l'infection, ainsi que de la sensibilité du germe en cause.

Durée du traitement

La durée du traitement est fonction de l'évolution de la pathologie (cf. tableau ci-dessous). Comme pour tout traitement antibiotique, l'administration de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au minimum 48 à 72 heures après la disparition de la fièvre ou jusqu'à preuve de l'éradication bactérienne.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés suivant la barre de cassure afin d'adapter la posologie. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINE SANDOZ doivent être pris au moins deux heures avant ou après l'administration de sels de fer, d'antiacides et de sucralfate, car ces produits peuvent diminuer l'absorption du médicament (voir rubrique 4.5).

Les recommandations posologiques suivantes peuvent être données pour la LEVOFLOXACINE SANDOZ:

Adulte à fonction rénale normale

(Clairance de la créatinine > 50 ml/min)

^{1, 2}Il convient d'augmenter les doses dans le cas d'infection grave et de prêter une attention particulière aux informations disponibles sur la résistance à la lévofloxacine avant d'initier un traitement.¹ Une dose de 500 mg / jour doit être envisagée en raison de l'augmentation de la résistance d'E. coli.. ² Une dose de 500 mg deux fois/jour doit être envisagée en raison de l'augmentation de la résistance des Staphylococcus.

Insuffisant rénal

(Clairance de la créatinine ≤50 ml/min)

* Aucune administration supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPAC).

Insuffisant hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire, car la lévofloxacine n'est pas métabolisée de manière significative dans le foie et est principalement éliminée par voie rénale.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire, hormis celles imposées par la prise en considération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans):

L'utilisation de la lévofloxacine est contre-indiquée chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

La lévofloxacine ne doit pas être utilisée dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la lévofloxacine ou aux autres quinolones, ou à l'un quelconque des excipients,

· épilepsie,

· antécédents de tendinopathies liées à l'administration d'une fluoroquinolone,

· enfants ou adolescents en période de croissance,

· grossesse,

· allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La lévofloxacine n'est pas nécessairement le traitement optimal dans les cas les plus graves de pneumonie à pneumocoques.

Une association thérapeutique peut être nécessaire en cas d'infections nosocomiales à P. aeruginosa.

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

La lévofloxacine n'est pas active contre les infections dues au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (voir rubrique 5.1). Dans les infections pour lesquelles on suspecte un S. aureus méti-R, la lévofloxacine doit être utilisée en association avec un agent efficace dans le traitement de ces infections.

Tendinite et rupture tendineuse

De rares cas de tendinite peuvent survenir. Elles intéressent plus particulièrement le tendon d'Achille et peuvent conduire à une rupture tendineuse. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse est accru chez le sujet âgé et en cas d'utilisation de corticoïdes. Une étroite surveillance de ces patients est donc nécessaire s'ils reçoivent de la lévofloxacine. Tous les patients doivent consulter leur médecin s'ils ressentent des symptômes de tendinite. Si une tendinite est suspectée, le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu immédiatement, et un traitement approprié (par exemple l'immobilisation) du tendon affecté doit être mis en place.

Infections à Clostridium difficile

La présence de diarrhées, en particulier si elles sont sévères, persistantes et/ou sanglantes, pendant ou après le traitement par la lévofloxacine, peut être symptomatique d'une infection à Clostridium difficile, dont la forme la plus sévère est la colite pseudomembraneuse. Si une colite pseudomembraneuse est suspectée, il convient d'arrêter le traitement par la lévofloxacine immédiatement et les patients doivent être traités sans délai par des mesures de soutien et un traitement spécifique (par exemple vancomycine par voie orale). Dans ce cas, l'utilisation d'inhibiteurs de péristaltisme est contre-indiquée.

Sujets prédisposés aux convulsions

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients présentant des antécédents d'épilepsie et, comme avec les autres quinolones, elle doit être utilisée avec une extrême prudence chez les patients prédisposés aux convulsions, par exemple en cas de lésions préexistantes du système nerveux central, de traitement concomitant avec le fenbufène et d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens ou avec des médicaments abaissant le seuil cérébral de convulsions, tels que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de convulsions, le traitement avec la lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les sujets avec un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent présenter un risque accru d'accidents hémolytiques en cas de traitement par une quinolone; la lévofloxacine doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Insuffisant rénal

Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Réactions d'hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves, mettant en jeu le pronostic vital (par exemple angio-œdème pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique), parfois suite à la première administration (voir rubrique 4.8). Les patients doivent interrompre le traitement immédiatement et contacter leur médecin ou un service d'urgence, qui prendra les mesures d'urgence appropriées.

Hypoglycémie

Comme avec toutes les quinolones, des cas d'hypoglycémie ont été rapportés, habituellement chez les patients diabétiques recevant un traitement concomitant avec un hypoglycémiant oral (par exemple le glibenclamide) ou avec de l'insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance attentive de la glycémie est recommandée (Voir rubrique 4.8).

Prévention de la photosensibilisation

Même si les cas de photosensibilisation avec la lévofloxacine sont très rares, il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer sans nécessité à un fort ensoleillement ou aux rayons UV artificiels (par exemple lampes de bronzage, solarium), afin d'éviter toute photosensibilisation.

Patients traités par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux)

En raison d'une élévation possible des résultats des tests de coagulation (TP/INR) et/ou des saignements chez les patients recevant la lévofloxacine associée à un anticoagulant oral (par exemple warfarine), les tests de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance en cas d'administration concomitante de ces deux médicaments (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des cas de réactions psychotiques ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont évolué jusqu'à des pensées suicidaires et des comportements à risque pour le patient - parfois après une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développe ces réactions, l'administration de lévofloxacine doit être interrompue et des mesures adaptées doivent être instaurées. Il est recommandé d'utiliser la lévofloxacine avec précaution chez les patients psychotiques ou chez ceux présentant des antécédents de pathologie psychiatrique.

Prolongation de l'intervalle QT

La prudence est recommandée lors d'un traitement par fluoroquinolones y compris la lévofloxacine chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l'intervalle QT tels que:

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie),

· les patients âgés,

· des manifestations cardiaques (telles qu'une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde ou une bradycardie).

(Voir rubrique 4.2 chez le patient âgé, rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensorimotrice, dont la survenue peut être soudaine, ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, notamment la lévofloxacine. La lévofloxacine doit être interrompue si le patient ressent des symptômes de neuropathie, afin de prévenir le développement d'une pathologie irréversible.

Opiacés

Chez les patients traités par la lévofloxacine, la mise en évidence d'opiacés dans l'urine peut donner lieu à des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer un dépistage positif des d'opiacés par une méthode plus spécifique.

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique, pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique d'issue potentiellement fatale, ont été rapportés avec la lévofloxacine, pour l'essentiel chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes sévères, par exemple une septicémie (voir rubrique 4.8). Il convient d'informer les patients qu'ils doivent mettre fin à leur traitement et contacter leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes d'une maladie hépatique, tels que anorexie, jaunisse, urine foncée, prurit ou douleur de l'abdomen à la palpation.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares, notamment intolérance au galactose, déficit en lactase (Lapp) ou malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Myasthénie

La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les sujets atteints de myasténie (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sels de fer, antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium

L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite en cas d'administration concomitante de sels de fer ou d'antiacides contenants du magnésium ou de l'aluminium. Il est recommandé de ne pas prendre de préparations contenant des cations divalents ou trivalents, telles que les sels de fer ou les antiacides contenants du magnésium ou de l'aluminium dans les deux heures qui précèdent ou qui suivent l'administration de comprimés de lévofloxacine. Aucune interaction avec le carbonate de calcium n'a été mise en évidence.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite en cas d'administration concomitante de sucralfate. Si le patient doit recevoir à la fois du sucralfate et de la lévofloxacine, il est préférable d'administrer le sucralfate 2 heures après la prise de lévofloxacine.

Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non-stéroïdiens similaires

Aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline n'a été démontrée lors d'une étude clinique. Toutefois, une diminution prononcée du seuil épileptogène cérébral peut se produire en cas d'administration concomitante de quinolones avec de la théophylline, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, ou d'autres produits abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations plasmatiques de lévofloxacine étaient d'environ 13 % supérieures en présence de fenbufène par rapport à une administration de la lévofloxacine seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l'élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été réduite par la cimétidine (24 %) et par le probénécide (34 %). Ce phénomène est dû à la capacité des deux médicaments de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, aux doses testées dans l'étude, il est peu probable que les différences de cinétique statistiquement significatives aient une incidence au plan clinique.

La prudence est requise en cas d'administration concomitante de lévofloxacine avec des médicaments affectant la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Ciclosporine

La demi-vie plasmatique de la ciclosporine a été augmentée de 33 % en cas d'administration concomitante avec la lévofloxacine.

Anticoagulants oraux

Une élévation des paramètres de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements, pouvant être sévères, ont été observés chez des patients traités avec la lévofloxacine associée à un anticoagulant oral (par exemple warfarine). Les paramètres de coagulation doivent par conséquent être surveillés chez les patients recevant des anticoagulants oraux (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

Comme avec d'autres fluoroquinolones, la lévofloxacine, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de Classes IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (Voir rubrique 4.4).

Repas

L'alimentation est sans conséquence clinique sur l'absorption de la lévofloxacine. La lévofloxacine peut donc être administrée indépendamment des repas.

Autres informations pertinentes

Des études de pharmacologie clinique ont été menées afin d'évaluer les éventuelles interactions pharmacocinétiques entre la lévofloxacine et des médicaments fréquemment prescrits. La pharmacocinétique de la lévofloxacine n'a pas été modifiée de manière cliniquement significative lorsqu'elle a été administrée simultanément avec les médicaments suivants:

· carbonate de calcium,

· glibenclamide,

· ranitidine,

· digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Des études de reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, en l'absence de données chez l'être humain et en raison du risque, connu par expérience, d'atteinte par les fluoroquinolones du cartilage porteur dans l'organisme en croissance, la lévofloxacine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte.

Allaitement

En l'absence de données chez l'être humain et en raison du risque, connu par expérience, d'atteinte par les fluoroquinolones du cartilage porteur dans l'organisme en croissance, la lévofloxacine ne doit pas être administrée chez la femme allaitante.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La lévofloxacine n'a qu'une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Certains effets indésirables (par exemple sensations vertigineuses/vertiges, somnolence, troubles visuels) peuvent altérer les capacités de concentration et de réaction du patient, et peuvent donc constituer un risque dans les situations où ces facultés sont essentielles.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les informations présentées ci-dessous proviennent des études chez plus de 5000 patients et sur des données de surveillance post-marketing complètes.

Les réactions indésirables sont décrites conformément aux classes de systèmes d'organes MedDRA ci-dessous.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent: Infection fongique (et prolifération d'autres micro-organismes résistants).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: Leucopénie, éosinophilie

Rare: Thrombocytopénie, neutropénie

Très rare: Agranulocytose

Fréquence indéterminée: Pancytopénie, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Très rare: Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4)

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir même après la première prise

Fréquence indéterminée: Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Anorexie

Très rare: Hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4)

Affections psychiatriques

Peu fréquent: Insomnie, nervosité

Rare: Troubles psychotiques, dépression, état de confusion, agitation, anxiété

Très rare: Réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, y compris des pensées ou actes suicidaires (voir rubrique 4.4), hallucinations

Affections du système nerveux

Peu fréquent: sensations vertigineuses, céphalée, somnolence

Rare: Convulsion, tremblement, paresthésie

Très rare: neuropathie périphérique sensorielle ou sensorimotrice, dysgueusie, y compris agueusie, parosmie, y compris anosmie

Affections oculaires

Très rare: troubles visuels

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: Vertige

Très rare: Troubles de l'audition

Fréquence indéterminée: Acouphènes

Affections cardiaques

Rare: tachycardie.

Fréquence indéterminée: arythmie ventriculaire, torsades de pointes (événements observés majoritairement chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT), allongement de l'intervalle QT confirmé par l'ECG (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Affections vasculaires

Rare: Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Bronchospasme, dyspnée

Très rare: Pneumopathie allergique

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Diarrhée, nausée

Peu fréquent: Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation

Rare: Diarrhée hémorragique, qui dans de très rares cas, peut être symptomatique d'une entérocolite, notamment colite pseudomembraneuse

Affections hépatobiliaires

Fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT)

Peu fréquent: Augmentation de la bilirubinémie

Très rare: Hépatite

Fréquence indéterminée: Des cas d'ictère et de lésions hépatiques sévères, dont des cas d'insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes sévères (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Eruption cutanée, prurit

Rare: Urticaire

Très rare: Œdème de Quincke, réactions de photosensibilité

Fréquence indéterminée: Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, hyperhidrose

Des réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir même après la première prise.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: Affections tendineuses (voir rubrique 4.4), notamment tendinite (par exemple au tendon d'Achille), arthralgie, myalgie

Très rare: Rupture tendineuse (voir rubrique 4.4). Cet effet indésirable peut se produire dans les 48 heures suivant le début du traitement et peut être bilatéral; faiblesse musculaire, qui peut être particulièrement importante chez les patients atteints de myasthénie grave

Fréquence indéterminée: Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: Augmentation de la créatinine sérique

Très rare: Insuffisance rénale aiguë (notamment due à une néphrite interstitielle)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: Asthénie

Très rare: Pyrexie

Fréquence indéterminée: Douleur (notamment douleurs du dos, de la poitrine et des extrémités)

Autres effets indésirables ayant été associés à l'administration de fluoroquinolones:

Symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,

Vascularite liée à une hypersensibilité,

Crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

4.9. Surdosage

Selon les études toxicologiques menées chez l'animal et les études de pharmacologie clinique réalisées à doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus suite à un surdosage de lévofloxacine sont des troubles neurologiques tels que confusion, vertiges, troubles de la conscience et crises convulsives, un allongement de l'intervalle QT ainsi que des troubles digestifs tels que nausées et érosion des muqueuses.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Un suivi électrocardiographique (ECG) doit être effectué en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT. Des antiacides peuvent être administrés pour protéger la muqueuse gastrique. L'hémodialyse, incluant la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire, n'est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine. Il n'existe pas d'antidote spécifique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBACTERIEN DE LA FAMILLE DES QUINOLONES, FLUOROQUINOLONES,

Code ATC: J01MA12.

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse à large spectre, appartenant au groupe des fluoroquinolones. La lévofloxacine est l'énantiomère S (-) (forme lévogyre) du racémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

Comme les autres antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topoisomérase IV.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie

Le niveau de l’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) ou l’aire sous la courbe (AUC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI).

Mécanisme de résistance

Le principal mécanisme de résistance est dû à une mutation du gène gyr-A. Il existe une résistance croisée in vitro entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.

Valeurs critiques

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine, qui séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières des résistantes, sont présentées dans le tableau ci-dessous pour les tests de CMI (mg/l).

Les Concentrations Maximales Inhibitrices (CMI) cliniques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine (07/04/2009) sont les suivantes :

¹ Streptococcus pneumoniae – S. pneumoniae de souche sauvage ne sont pas considérés comme sensibles à la ciprofloxacine ou à l’ofloxacine et sont donc classés comme intermédiaires. Pour l’ofloxacine le seuil de la résistance intermédiaire a été élevé de 1.0 à 4.0 mg/L et pour la lévofloxacine, le seuil de la sensibilité intermédiaire a été élevé de 1,0 à 2,0, pour éviter de devoir diviser la répartition des CMI des souches sauvages. Les seuils font référence à un traitement à forte dose.

² Les souches dont la CMI est supérieure au seuil de sensibilité intermédiaire sont très rares, voire non encore décelées. L’identification et les antibiogrammes de ces isolats doivent être réitérés et, en cas de confirmation du résultat, l’isolat doit être dirigé vers un laboratoire de référence. Les isolats avec une CMI au-dessus de l’actuel seuil de résistance (en italique) doivent être considérés comme résistants jusqu’à ce qu’une réponse clinique soit mise en évidence. Haemophilus/ Moraxella – un faible niveau de résistance aux fluoroquinolones (ciprofloxacine CMI de 0.125 -0.5 mg/L) peut se produire avec H.influenzae. Il n’a pas été démontré qu’un faible niveau de résistance ait une signification clinique sur les infections des voies respiratoires avec H.influenzae.

³ Les seuils non dépendants de l’espèce ont été essentiellement déterminés sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendants de la répartition des CMI des espèces spécifiques. Ils sont valables seulement pour les espèces n’ayant pas de concentrations critiques et ne sont pas valables pour les espèces pour lesquelles il n’est pas recommandé de tester la sensibilité et pour lesquelles on ne dispose pas de données mettant en évidence leur bonne sensibilité (Enterococcus, Neisseria, bactéries anaérobies Gram négative), non mentionnée dans le tableau ou dans les notes en bas de tableau.

Spectre d’activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé, principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Bactéries aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus* sensible à la méticilline

Staphylococcus coagulase négative sensible à la méthicilline y compris Staphylococcus saprophyticus

Streptocoques, groupe C et G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Bactéries aérobies à Gram négatif

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae^*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bactéries anaérobies

Clostridium perfringens

Fusobacterium

Prevotella ($)

Propionibacterium

Autres

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

Staphylococcus spp. coagulase négative sensible à la méticilline

Bactéries aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bactéries anaérobies

Peptostreptococcus

Organismes résistants par nature

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

Bactéries aérobies à Gram négatif

Burkholderia cepacia

Bactéries anaérobies

Bacteroides

Clostridium difficile

* : L’efficacité clinique a été démontrée pour les isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.

$ : Sensibilité naturelle intermédiaire.

Autres informations

Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa et à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline peuvent nécessiter un traitement combiné.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lévofloxacine administrée par voie orale est absorbée rapidement et presque entièrement, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en une heure. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour des doses allant de 50 à 600 mg.

La prise d'aliments a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 % pour la lévofloxacine. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour entraîne une très faible accumulation plasmatique du médicament. Pour des doses de 500 mg deux fois par jour, il existe une accumulation faible, mais prévisible. L'état d'équilibre est atteint en 3 jours.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme

Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire

Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire atteignaient respectivement 8,3 µg/g et 10,8 µg/ml. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après l'administration.

Pénétration dans le parenchyme pulmonaire

Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales de lévofloxacine dans le parenchyme pulmonaire sont de 11,3 µg/g et sont atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations pulmonaires sont systématiquement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Pénétration dans le liquide interstitiel

Les concentrations maximales sont obtenues 2 à 4 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour pendant 3 jours, et sont respectivement de 4,0 µg/ml et de 6,7 µg/ml.

Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien

La lévofloxacine pénètre peu dans le liquide céphalo-rachidien.

Pénétration dans le tissu prostatique

Après administration de 500 mg une fois par jour pendant 3 jours, les moyennes des concentrations obtenues 2 heures, 6 heures et 24 heures après la prise sont respectivement de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g avec un rapport de concentration moyen prostate/plasma de 1,84.

Concentration dans les urines

Après administration de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine per os en une prise unique, les concentrations urinaires moyennes obtenues après 8 à 12 heures sont respectivement de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l.

Métabolisme

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.

Elimination

Après administration orale et intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lévofloxacine est relativement longue (t_1/2: 6 - 8 h). Son excrétion est essentiellement rénale (plus de 85 % de la dose administrée).

Il n'existe pas de différences majeures entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, ce qui indique que ces deux voies d'administration sont interchangeables.

Insuffisant rénal

L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination rénale et la clairance rénale de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies d'élimination augmentent, comme le montre le tableau ci-dessous:

Sujets âgés

Il n'existe pas de différence majeure entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences sexuelles

Une analyse séparée chez les sujets de sexe masculin et féminin a montré des différences minimes à marginales entre les sexes pour la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Il n'existe aucun élément indiquant que ces différences aient une signification au plan clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les doses létales 50 (DL50) observées chez la souris et le rat après administration orale de lévofloxacine se situent entre 1500 et 2000 mg/kg.

L'administration de 500 mg/kg par voie orale chez le singe a induit très peu d'effets, en dehors de vomissements.

Toxicité chronique

Des études de un et six mois ont été réalisées par gavage chez le rat et le singe. Chez le rat, les doses étaient respectivement 50, 200, 800 mg/kg/jour et 20, 80, 320 mg/kg/jour pour 1 et 6 mois; chez le singe, les doses étaient respectivement 10, 30, 100 mg/kg/jour et 10, 25, 62,5 mg/kg/jour pour 1 et 6 mois.

Les signes de réaction au traitement étaient mineurs chez le rat, avec des effets minimes, principalement à partir de 200 mg/kg/jour, avec baisse de la prise alimentaire et une légère altération des paramètres hématologiques et biochimiques. Les « doses sans effets toxiques » (No Observed Adverse Effect Levels « NOELs ») observées dans ces études sont respectivement 200 et 20 mg/kg/jour pour 1 et 6 mois.

La toxicité après administration orale chez le singe est minimale, avec diminution du poids corporel à 100 mg/kg/jour, ainsi qu'une salivation, des diarrhées et une baisse du pH urinaire chez certains animaux à cette dose. Aucune toxicité n'a été observée dans l'étude de 6 mois.

Les doses sans effets toxiques observées sont respectivement de 30 et 62,5 mg/kg/jour pour 1 et 6 mois.

Les doses sans effets toxiques, observées dans les études de six mois, sont donc respectivement de 20 et 62,5 mg/kg/jour chez le rat et le singe.

Effets sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité et la reproduction n'a été observé chez le rat après administration de doses pouvant atteindre 360 mg/kg/jour par voie orale ou 100 mg/kg/jour par voie IV.

La lévofloxacine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat après administration de doses pouvant atteindre 810 mg/kg/jour par voie orale ou 160 mg/kg/jour par voie IV. De même, aucun effet malformatif n'a été observé chez le lapin avec des doses pouvant atteindre 50 mg/kg/jour par voie orale ou 25 mg/kg/jour par voie IV.

La lévofloxacine n'a pas eu d'impact sur la fertilité et son seul effet sur le fœtus a été un retard de développement en raison de la toxicité chez la mère.

Génotoxicité

La lévofloxacine n'a pas provoqué de mutations génétiques dans les cellules bactériennes ni dans les cellules de mammifères. Par contre, elle a induit des aberrations chromosomiques en l'absence d'activation métabolique, à partir de la concentration de 100 µg/ml, chez des cellules pulmonaires de hamster chinois. Les essais in vivo (micronoyau, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN, dominant létal) n'ont mis en évidence aucun pouvoir génotoxique.

Phototoxicité

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique seulement avec des doses très élevées de lévofloxacine administrée par voie orale ou intraveineuse. Dans un essai de photomutagénicité, la lévofloxacine n'a montré aucun pouvoir génotoxique, et elle a réduit le développement tumoral dans un essai de photocarcinogénicité.

Pouvoir carcinogène

L'administration orale de lévofloxacine dans l'alimentation (0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour) chez le rat n'a montré aucun pouvoir carcinogène au cours d'une étude de 2 ans.

Toxicité articulaire

De même que les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage (formation de cloques et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats ont été plus prononcés chez le jeune animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, Povidone K30, carboxymethylamidon sodique (type A), Talc, Silice colloïdale anhydre, Croscarmellose sodique, Dibéhénate de glycérol.

Enrobage du comprimé: Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Macrogol 6000, Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer jaune (E172), Oxyde de fer rouge (E172), Talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/TE/PVDC/Alu.

Boîtes de 1, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100, 200 et 500 comprimés pelliculés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 397 964-5 ou 34009 397 964 5 1: 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 965-1 ou 34009 397 965 1 2: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 966-8 ou 34009 397 966 8 0: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 967-4 ou 34009 397 967 4 1: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 968-0 ou 34009 397 968 0 2: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 969-7 ou 34009 397 969 7 0: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 970-5 ou 34009 397 970 5 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

· 397 971-1 ou 34009 397 971 1 3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/TE/PVDC//Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.