RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/03/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemfibrozil ...................................................................................................................................... 450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, ovale et biconvexe

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:

· Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hypercholestérolémie primaire lorsque une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

Prévention primaire

· Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les hommes ayant un taux élevé de non-HDL cholestérol et étant à haut risque de survenue d'un premier évènement cardiovasculaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant l'instauration d'un traitement par gemfibrozil, les patients ayant une hypothyroïdie ou un diabète, doivent être équilibrés le mieux possible et placés sous un régime hypolipémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale.

Adulte

La posologie est de 900 mg à 1200 mg par jour.

La seule dose dont l'effet sur la morbidité a été documenté est de 1200 mg par jour.

La dose de 1200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois par jour, une demi-heure avant le petit déjeuner et une demi-heure avant le dîner.

La dose de 900 mg doit être prise en une seule fois une demi-heure avant le dîner.

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Posologie et mode d'administration identiques à ceux de l'adulte.

Enfants et adolescents

Le traitement par gemfibrozil n'a pas été étudié chez l'enfant. En raison du manque de données, l'utilisation de LIPUR n'est pas recommandée chez l'enfant.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 50-80 et 30-<50 ml/min/1,73 m² respectivement), le traitement doit débuter à la posologie de 900 mg par jour et la fonction rénale doit être contrôlée avant d'augmenter la posologie. LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le gemfibrozil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au gemfibrozil ou à l'un des excipients,

· Insuffisance hépatique,

· Insuffisance rénale sévère,

· Antécédents ou présence d'une atteinte de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire,

· Administration concomitante de répaglinide (voir rubrique 4.5),

· Antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique pendant un traitement par des fibrates.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteintes musculaires (myopathie / rhabdomyolyse)

Des cas de myosite, de myopathie et d'élévation importante de la créatine phosphokinase ont été rapportés avec le gemfibrozil. De rares cas de rhabdomyolyse ont également été mentionnés.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale); dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Des interactions pharmacocinétiques peuvent également se produire (voir également rubrique 4.5) et des ajustements posologiques peuvent être nécessaires.

Le bénéfice d'une diminution supplémentaire des taux de lipides par l'association de gemfibrozil à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être évalué soigneusement par rapport aux risques potentiels d'une telle association et la surveillance clinique est recommandée.

Un dosage de la créatinine phosphokinase (CPK) doit être pratiqué avant le début d'un traitement associant le gemfibrozil et des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse, à savoir:

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· alcoolisme,

· âge supérieur à 70 ans,

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Chez la plupart des patients insuffisamment contrôlés par un hypolipémiant en monothérapie, quel qu'il soit, une évaluation du bénéfice/risque d'un traitement associant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et du gemfibrozil, prenant en compte le risque de survenue de myopathie sévère, de rhabdomyolyse et d'insuffisance rénale aiguë doit être effectuée.

Administration chez les patients présentant une lithiase vésiculaire

Le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, en majorant le risque de formation de calculs biliaires.

Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés avec le gemfibrozil. En cas de suspicion de lithiase biliaire, des examens de la vésicule biliaire sont recommandés. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté en présence de calculs biliaires.

Contrôle de la lipidémie

Il est nécessaire de contrôler régulièrement la lipidémie pendant le traitement par gemfibrozil. Une augmentation paradoxale du cholestérol (total et du LDL) peut parfois être observée chez les patients présentant une hypertriglycéridémie. Si la réponse est insuffisante après trois mois de traitement aux doses recommandées, le traitement doit être arrêté et des moyens thérapeutiques différents doivent être envisagés.

Contrôle de la fonction hépatique

Des élévations des ALAT et des ASAT, de la phosphatase alcaline, de la LDH, de la CK et de la bilirubine ont été rapportées.

Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement par gemfibrozil. Il est par conséquent nécessaire de contrôler régulièrement la fonction hépatique. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté si les anomalies persistent.

Surveillance de la numération sanguine

Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération sanguine pendant les douze premiers mois de traitement par gemfibrozil. De rares cas d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'éosinophilie et d'hypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d'autres médicaments (voir les rubriques 4.3 et 4.5).

Administration concomitante avec des substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 et UGTA3.

Le profil d'interactions du gemfibrozil est complexe, et il se traduit par une exposition accrue à plusieurs médicaments s'ils sont administrés de manière concomitante avec le gemfibrozil.

Le gemfibrozil inhibe fortement les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 et UGTA3 (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec des hypoglycémiants

Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l'administration concomitante de gemfibrozil et d'agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.

Administration concomitante avec des anticoagulants oraux

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants oraux, et il faut donc contrôler attentivement la posologie de l'anticoagulant. La prudence est recommandée lorsque des anticoagulants sont administrés en même temps que le gemfibrozil. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'anticoagulant pour maintenir un taux de prothrombine acceptable (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe. Des études in vivo indiquent que le gemfibrozil est un inhibiteur puissant du CYP2C8 (une enzyme importante pour le métabolisme de substances telles que le répaglinide, la rosiglitazone et le paclitaxel). Des études in vitro ont montré que le gemfibrozil est un inhibiteur puissant de CYP2C9 (enzyme impliquée dans le métabolisme de la warfarine et du glimépiride, entre autres), mais également des CYP2C19, CYP1A2 et UGTA1 et UGTA3 (voir rubrique 4.4).

+ Répaglinide

L'association du gemfibrozil avec le répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante a entraîné une multiplication par 8 de la concentration plasmatique du répaglinide, probablement par inhibition de l'enzyme CYP2C8, avec pour résultat des réactions hypoglycémiques.

+ Rosiglitazone

L'administration du gemfibrozil avec la rosiglitazone doit être envisagée avec prudence. L'administration concomitante a provoqué une multiplication par 2,3 de l'exposition systémique à la rosiglitazone, probablement par inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

En règle générale, l'association de gemfibrozil et d'une statine doit être évitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Un risque accru d'évènements indésirables musculaires, dont une rhabdomyolyse, a été mentionné en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines.

Il a également été observé que le gemfibrozil a des effets sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine et de la rosuvastatine. Le gemfibrozil a provoqué une multiplication par trois environ de l'ASC de la forme acide de la simvastatine, peut-être en raison de l'inhibition de la glucoronidation par les UGTA1 et UGTA3, et une multiplication par trois de l'ASC de la pravastatine, qui peut être due à une interférence avec les protéines de transport. Une étude a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 80 mg de rosuvastatine à des volontaires sains prenant du gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) entraînait une multiplication par 2,2 de la C_max moyenne et par 1,9 de l'ASC moyenne de la rosuvastatine.

+ Anticoagulants oraux

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants oraux, ce qui nécessite un contrôle attentif de la posologie de l'anticoagulant (voir rubrique 4.4).

+ Bexarotène

L'administration concomitante de gemfibrozil et de bexarotène est déconseillée. Une analyse de population des concentrations plasmatiques de bexarotène chez des patients présentant un lymphome cutané à cellules T a montré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait une élévation substantielle des taux plasmatiques de bexarotène.

+ Acides biliaires - Résines

La biodisponibilité du gemfibrozil peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des résines en granulés telles que le colestipol. Il est recommandé de respecter un intervalle de deux heures ou plus entre la prise des deux produits.

Le gemfibrozil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est possible qu'il entraîne une interaction en déplaçant d'autres médicaments.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de LIPUR chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pour permettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement du fœtus (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. LIPUR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité évidente.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le lait maternel. LIPUR ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans des cas isolés, des étourdissements et des troubles visuels ayant une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type digestif et sont observés chez approximativement 7 % des patients. En général, ces effets indésirables ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, en utilisant la convention qui suit: Très fréquent (>1/10), Fréquent (>1/100, <1/10), Peu fréquent (>1/1000, <1/100), Rare (>1/10000, <1/1000), Très rare (<1/10000), en incluant les notifications isolées:

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes observés lors d'un surdosage ont été des crampes abdominales, des augmentations anormales des enzymes hépatiques, des diarrhées, une augmentation du taux de CPK, des douleurs musculaires et des articulations, des nausées et des vomissements. Les patients ont complètement guéri. Un traitement symptomatique doit être instauré en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipémiant/Fibrates,

Code ATC: C10AB04.

Le gemfibrozil est un acide phénoxypentanoïque non halogéné. C'est un agent hypolipémiant qui régule les fractions lipidiques.

Le mécanisme d'action du gemfibrozil n'a pas été démontré de manière définitive. Chez l'homme, le gemfibrozil stimule la lipolyse périphérique des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons (par stimulation de la lipoprotéine lipase - LPL). Le gemfibrozil inhibe également la synthèse hépatique des VLDL. Le gemfibrozil augmente les sous-fractions HDL2 et HDL3 et les apolipoprotéines A-l et A-II.

Les études chez l'animal semblent indiquer que le gemfibrozil augmente le catabolisme (turnover) et l'élimination du cholestérol par le foie.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

Dans l'étude Helsinki Heart Study, étude contrôlée contre placebo menée chez 4081 hommes âgés de 40 à 55 ans présentant une dyslipidémie primaire (avec essentiellement une élévation du cholestérol non HDL accompagnée ou non d'hypertriglycéridémie), mais sans antécédents de coronaropathie, le gemfibrozil, administré à raison de 600 mg deux fois par jour, a induit une réduction significative des taux plasmatiques de triglycérides totaux, de cholestérol total et de cholestérol LDL et une augmentation significative du cholestérol HDL. Le taux cumulé des critères cardiaques (décès d'origine cardiaque et infarctus du myocarde non fatal) pendant un suivi de cinq ans a été de 27,3/1000 dans le groupe gemfibrozil (56 sujets) et de 41,4 /1000 dans le groupe placebo (84 sujets), soit une réduction du risque relatif de 34 % (intervalle de confiance à 95 %: 8,2-52,6; p < 0,02) et une réduction du risque absolu de 1,4 % dans le groupe gemfibrozil, comparativement au placebo. Les réductions d'infarctus du myocarde non fatals et de décès cardiaques ont été de 37 % et 26 % respectivement. Le nombre de décès toutes causes confondues n'a cependant pas été modifié (44 dans le groupe gemfibrozil et 43 dans le groupe placebo). Il y a eu une réduction de 68 % et 71 % respectivement des critères coronariens chez les patients diabétiques et chez ceux qui présentaient des modifications sévères de la fraction lipidique.

L'étude VA-HIT est une étude réalisée en double aveugle, comparant le gemfibrozil (1200 mg par jour) à un placebo chez 2531 hommes ayant des antécédents de maladie coronarienne, un taux de HDL-cholestérol inférieur à 40mg/dL (1.0 mmol/L) et un taux normal de LDL-cholestérol. Après un an de traitement, le taux moyen de HDL-cholestérol était 6 % plus élevé, et le taux moyen de triglycérides était 31 % plus bas dans le groupe traité par le gemfibrozil par rapport au groupe recevant un placebo. Le critère principal incluant la survenue d'infarctus du myocarde non fatal ou des décès d'origine cardiaque est survenu chez 17,3 % des patients traités par le gemfibrozil et chez 21,7 % des patients recevant un placebo (réduction de 22 % du risque relatif; IC à 95 %; 7 à 35 %; p=0.006). Parmi les critères secondaires, il a été observé chez les patients traités par le gemfibrozil, une réduction du risque relatif de 25 % (IC à 95 %; 6-47 %; p=0.10) pour les accidents vasculaires cérébraux, de 24 % (IC à 95 %; 11-36 %; p< 0.001) pour le critère combiné incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux confirmés, de 59 % (IC à 95 %; 33-75 %; p< 0.001) les accidents ischémiques transitoires, et de 65 % (IC à 95 %; 37-80 %; p< 0.001) pour l'endartérectomie carotidienne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le gemfibrozil est bien absorbé par le tube digestif et sa biodisponibilité est proche de 100 %. Comme la présence d'aliments peut altérer légèrement sa biodisponibilité, le gemfibrozil doit être pris 30 minutes avant un repas. Le pic plasmatique est atteint en une à deux heures. Une C_max de l'ordre de 15 à 25 mg/l est observée après administration de deux doses quotidiennes de 600 mg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9 à 13 litres. La liaison aux protéines plasmatiques du gemfibrozil et de son principal métabolite est d'au moins 97 %.

Métabolisme

Le gemfibrozil subit une oxydation d'un groupement méthyle pour former successivement un hydroxyméthyle et un métabolite carboxyle (le principal métabolite). Ce métabolite du gemfibrozil possède une faible activité comparativement à son composé mère et sa demi-vie d'élimination est d'environ 20 heures.

On ne connaît pas les enzymes impliquées dans le métabolisme du gemfibrozil. Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Des études in vitro et in vivo ont montré que le gemfibrozil inhibe les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 et UGTA3.

Elimination

Le gemfibrozil est éliminé essentiellement par voie métabolique. Près de 70 % de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine, essentiellement sous forme conjuguée et de métabolites. Moins de 6 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. On retrouve 6 % de la dose dans les fèces. La clairance totale du gemfibrozil est de l'ordre de 100 à 160 ml/mn et sa demi-vie d'élimination est de 1,3 à 1,5 heure. La pharmacocinétique est linéaire dans la fenêtre thérapeutique.

Groupes de patients particuliers

Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques. Il existe des données limitées chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et chez des insuffisants rénaux sévères non dialysés.

Des données limitées étayent l'administration de doses pouvant aller jusqu'à 1200 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée qui ne reçoivent pas un autre hypolipémiant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de deux ans sur le gemfibrozil, des cataractes sous-capsulaires se sont développées chez 10 % (cataracte bilatérale) et 6,3 % (cataracte unilatérale) des rats traités à dix fois la dose humaine.

Dans une étude de carcinogénicité chez la souris à des posologies correspondant à 0,1 et 0,7 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de tumeurs comparativement aux témoins. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat à des doses correspondant à 0,2 et 1,3 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), l'incidence de nodules hépatiques bénins et de carcinomes hépatiques a été significativement plus élevée chez les mâles recevant une dose élevée, et l'incidence de carcinomes hépatiques a également augmenté chez les mâles traités par une dose faible, mais cette augmentation n'était pas statistiquement significative.

Les tumeurs hépatiques induites par le gemfibrozil et par les autres fibrates chez les petits rongeurs sont généralement considérées comme liées à la prolifération extensive des peroxysomes chez ces espèces et donc, de pertinence clinique mineure.

Chez le rat mâle, le gemfibrozil a également induit des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. La pertinence clinique de cette observation est minime.

Dans des études de toxicité de reproduction, l'administration de gemfibrozil pendant dix semaines à des rats mâles, à des posologies correspondant à deux fois environ la dose humaine (sur la base de la surface corporelle), a provoqué une baisse de la fertilité. La fertilité a été restaurée après une période de sevrage de huit semaines. Aucun effet tératogène du gemfibrozil n'a été observé chez le rat ou le lapin. L'administration de doses représentant une fois et trois fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) à des lapines pendant l'organogenèse a induit une diminution dose-dépendante de la taille de la portée. L'administration de 0,6 et 2 fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) de gemfibrozil à des rates du 15^ème jour de gestation jusqu'au sevrage a provoqué des diminutions dose-dépendantes du poids à la naissance et l'absence de croissance des petits pendant l'allaitement. Une toxicité maternelle a été observée dans les deux espèces et la pertinence clinique de la diminution de la taille de la portée chez le lapin et du poids des petits chez le rat est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, polysorbate 80 (E433), glycollate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polydiméthyl siloxane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Boîtes de 30, 60 100 et 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 326 063-5 ou 34009 326 063 5 1: 60 comprimé(s) sous plaquette(s) thermoformée(s) (PVC/Aluminium).

· 326 341-5 ou 34009 326 341 5 6: 30 comprimé(s) sous plaquette(s) thermoformée(s) (PVC/Aluminium).

· 221 857-1 ou 34009 221 857 1 2: 100 comprimé(s) sous plaquette(s) thermoformée(s) (PVC/Aluminium).

· 373 889-3 ou 34009 373 889 3 1: 180 comprimé(s) sous plaquette(s) thermoformée(s) (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.