Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 21/12/2006

TERBINAFINE DCI PHARMA 250 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Terbinafine ....................................................................................................................................... 250 mg

Sous forme de chlorhydrate de terbinafine.

Pour un comprimé.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'onychomycose causée par des dermatophytes sensibles à la terbinafine.

Traitement des infections fongiques de la peau causée par des dermatophytes sensibles à la terbinafine en cas de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis lorsque le traitement oral est estimé approprié du fait du site, de la sévérité ou l'étendue de l'infection.

Il convient de suivre les recommandations officielles, concernant l'utilisation et la prescription appropriées de médicaments antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Un comprimé par jour de préférence au cours du repas.

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de l'indication et de la sévérité de l'infection.

Les durées probables de traitement sont les suivants:

· Tinea pedis (interdigital, plantaire/de type mocassin): 2 - 6 semaines.

· Tinea corporis ou tinea cruris: 2 - 4 semaines.

· Onychomycoses: La durée du traitement varie généralement entre 6 semaines et 3 mois. Dans la plupart des cas, un traitement de 6 semaines suffit pour l'onychomycose des ongles des doigts. En ce qui concerne l'onychomycose des ongles des orteils, 12 semaines de traitement suffisent généralement. Toutefois, les patients dont les ongles poussent lentement peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). Il se peut que la résolution clinique complète n'intervienne que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ce délai correspond au temps nécessaire pour la croissance d'un ongle sain.

Sujets âgés

Rien n'indique que la posologie des patients âgés soit différente de celles des patients plus jeunes. Il convient de considérer le risque d'insuffisance rénale ou hépatique dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Insuffisance hépatique

La terbinafine n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active. Dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, initier le traitement à dose plus faible en cas d'insuffisance hépatique. Pour les patients présentant une maladie hépatique modérée ou sévère, la clearance de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2). Voir aussi les rubriques 4.3 et 4.4 à propos des patients ayant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une fonction rénale réduite (clearance à la créatinine < 50 ml/mn ou créatinine sérique > 300 µmol/l) devront prendre la moitié de la dose habituelle (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients contenus dans le comprimé (voir rubrique 6.1 « Liste des excipients »).

Insuffisance rénale sévère

Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La terbinafine administrée per os n'est pas efficace contre le pityriasis versicolor et la candidose vaginale.

Les comprimés de terbinafine ne sont pas recommandés chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.2). Dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, initier le traitement à dose plus faible en cas d'insuffisance hépatique. Avant de prescrire des comprimés de terbinafine, il convient de rechercher une éventuelle pathologie hépatique. Une hépato-toxicité peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique pré-existante.

Les patients devront être avertis d'arrêter le traitement et de rapporter immédiatement tout symptôme de nausée persistante inexpliquée, d'anorexie, de fatigue, de vomissement, de douleur abdominale supérieure droite, d'ictère, d'urine foncée ou des selles décolorées. Les patients présentant ces symptômes devront interrompre la prise orale de terbinafine et la fonction hépatique des patients devra être immédiatement évaluée.

Les études pharmacocinétiques en dose unique chez des patients présentant une affection hépatique légère ou sévère préexistante ont montré que la clairance de la terbinafine pouvait être réduite d'environ 50 %. L'usage thérapeutique de la terbinafine chez les patients atteints d'une affection hépatique active ou chronique n'a pas été étudié dans des études cliniques prospectives. Il n'est dès lors pas recommandé.

Il convient d'administrer la moitié de la dose habituelle aux patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatinine sérique > 300 µmol/l).

Très rarement, une agranulocytose et une nécrose épidermique toxique peuvent survenir chez les patients traités oralement par la terbinafine. Les patients devront donc interrompre immédiatement leur traitement et consulter un médecin si les symptômes suivants apparaissent: fièvre élevée, maux de gorge ou autres infections, prurit, atteintes cutanées disséminées ou atteintes cutanées impliquant la muqueuse (voir rubrique 4.8).

Due à l'inhibition de métabolisme médié par le CYP2D6 par la terbinafine, il y a un risque d'interaction avec les médicaments métabolisés principalement par cet enzyme, tels que les antidépresseurs tricycliques (ADT), les β-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine oxidase de type B (IMAO-B). Les patients devront être suivis si le médicament coadministré possède une fenêtre thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

En cas d'érythème fébrile généralisé associé à des pustules (pustulose généralisée) le traitement devra être arrêté et toute nouvelle administration est contre-indiquée.

Chez les patients présentant un psoriasis, la terbinafine devra être administrée avec précaution car une aggravation du psoriasis a été rapportée très rarement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par le CYP2D6. Les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments métabolisés principalement par cet enzyme et qui ont une marge thérapeutique étroite, comme le métoprolol dans l'insuffisance cardiaque chronique, les agents antiarythmiques (par exemple flécaïnide, propafénone) devront être suivis si la fenêtre thérapeutique du médicament administré simultanément est étroite.

Toutefois, les études in vitro ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme médié par le CYP2D6. Cette observation in vitro peut revêtir une signification clinique pour les médicaments métabolisés principalement par cet enzyme, comme les antidépresseurs tricycliques (ATD), les β-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) de type B si les médicaments administrés simultanément ont également une fenêtre thérapeutique étroite (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

De plus, la clearance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par les médicaments induisant le métabolisme et réduit par des médicaments inhibant le cytochrome P450. Quand une prise simultanée de ces médicaments est requise, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de la terbinafine conjointement.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de toxicité fœtale et de fertilité chez l'animal ne suggèrent pas d'effets indésirables. Cependant, il n'y a pas suffisamment d'informations disponibles sur l'utilisation de la terbinafine pendant la grossesse pour évaluer sa nocivité.

Une précaution particulière devra donc être prise concernant la femme enceinte.

Allaitement

La terbinafine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, la terbinafine ne doit pas être administrée aux femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La terbinafine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

10 % des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents concernent le tractus gastro-intestinal (5 %).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

· Très rare, y compris cas isolés (< 1/10 000): troubles hématologiques tels que neutropénie, agranulocytose et thrombocytopénie.

Système Immunitaire

· Très rare y compris cas isolés (< 1/10 000): réactions anaphylactiques. Si une éruption cutanée progressive se développe, le traitement doit être arrêté.

· Très rare, y compris cas isolés (< 1/10 000): manifestation ou aggravation de lupus érythémateux systémique et cutané; perte de cheveux.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Rare (> 1/10 000, <1/1 000): une perte de poids a été associée à l'utilisation de la terbinafine par voie orale dans les cas de pertes d'appétit sévères.

Désordres psychiatriques

· Très rare, y compris cas isolés (< 1/10 000): troubles psychiatriques tels que dépression et anxiété.

Troubles du système nerveux

· Fréquents (> 1/100, < 1/10): maux de tête.

· Rares (> 1/10 000, < 1/1 000): paresthésies, hypoesthésie, vertige, malaise et fatigue.

Troubles gastro-intestinaux

· Fréquents (> 1/100, < 1/10): pesanteur gastrique, perte d'appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales légères, diarrhée.

· Peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100): troubles ou perte du goût (particulièrement chez la femme âgée, maigre), généralement réversibles dans les semaines ou les mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Troubles hépato-biliaires

· Rares (> 1/10 000, < 1/1 000): dysfonctionnement hépatobiliaire, plus particulièrement cholestase et, dans certains cas rares, insuffisance hépatique, dont certains ont exceptionnellement conduit à la transplantation hépatique ou à la mort (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

· Fréquent (> 1/100, < 1/10): rash, urticaire.

· Rare (> 1/10 000, < 1/1 000): réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

· En cas de développement progressif d'une éruption cutanée, le traitement devra être arrêté.

· Syndrome de Lyell, urticaire large et angio-œdème, éruption de type pustulaire ou vésiculaire.

· Très rare, y compris cas isolés (< 1/10 000): aggravation du psoriasis, pustulose exanthématique aigüe.

Affections musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif

· Rare (> 1/10 000, < 1/1 000): arthralgies et myalgies. Ces effets indésirables peuvent faire partie d'une réaction d'hypersensibilité associée à des réactions cutanées allergiques.

Troubles des sens

· Peu fréquents (> 1/1 000, < 100): troubles du goût ou perte de la sensibilité gustative, généralement réversibles dans les semaines ou les mois qui suivent l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage à la terbinafine (prise allant jusqu'à 5 g) ont été rapportés. Les symptômes du surdosage sont les céphalées, les douleurs épigastriques, les vomissements et les vertiges.

Le traitement recommandé consiste à prévenir l'absorption du médicament par l'administration de charbon activé (absorbant) et, si nécessaire, par l'administration d'un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIFONGIQUES A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC: D01BA02.

La terbinafine est une allylamine possédant un large spectre d'activité antifongique. A de faibles concentrations, la terbinafine exerce un effet fongicide sur les dermatophytes et sur certains champignons dimorphiques.

La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérols fongiques à un stade précoce. Ce phénomène entraîne une déficience en ergostérol et une accumulation intracellulaire de squalène, induisant la mort des cellules fongiques. La terbinafine agit par inhibition de la squalène-époxydase dans la membrane cellulaire fongique.

L'enzyme squalène-époxydase n'est pas liée au système du cytochrome P450. La terbinafine n'influence pas le métabolisme des hormones ou des autres médicaments.

Lorsqu'il est administré oralement, le médicament se concentre dans la peau à des taux où l'accumulation de squalène peut être associée à une activité fongicide.

Comme des tests de sensibilité des dermatophytes ne sont pas standardisés, l'information donnée ci-dessous n'est rien d'autre qu'une tentative de fournir des indications concernant les probabilités des micro-organismes à être sensibles ou non à la terbinafine.

Les sensibilités à la terbinafine de différentes espèces de champignons basées sur des cultures fongiques standard sont les suivants (CIM₉₀ en µg/ml):

Micro-organisme	CIM 90 (µg/ml)
Trichophyum rubrum	0.006
T. mentagrophytes	0.003
T. verrucosum	0.003
Microsporum canis	0.006
Pityrosporup spp.	0.78*

*La terbinafine, administrée oralement, est inactive contre le Pityriasis versicolor.

Il n'y a aucun rapport de résistance développée chez l'homme à une mycose pathogène associée à l'utilisation de la terbinafine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Une dose orale unique de 250 mg de terbinafine entraîne un pic moyen de concentration plasmatique de 0,97 µg/ml dans les 2 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité de la terbinafine est modérément influencée par la prise de nourriture et ne nécessite pas d'ajustement de posologie.

La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %).

La terbinafine diffuse rapidement à travers le derme et se concentre dans la couche cornée lipophile.

La terbinafine est également excrétée dans le sébum, et atteint donc des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux et la peau riche en sébum.

Il existe aussi des preuves selon lesquelles la terbinafine est distribuée dans les ongles dans les premières semaines du traitement.

Il a été démontré que la terbinafine in vitro est métabolisée par au moins 7 iso-enzymes CYP, et que la plus grande contribution revient aux iso-enzymes CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. In vivo, la terbinafine est métabolisée rapidement et largement en métabolites dépourvus d'activité antifongique. La terbinafine et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. La demi-vie d'élimination est de 17 heures. Il n'existe aucune indication d'accumulation.

Les propriétés pharmacocinétiques de la terbinafine à l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques ne semblent pas dépendre de l'âge du patient. Toutefois, la vitesse d'élimination peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, des études de pharmacocinétique à dose unique ont montré que la clearance de la terbinafine peut être réduite de 50%.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à long terme (jusqu'à 1 an) sur les rats et les chiens n'ont pas révélé d'effet toxique établi sur l'une ou l'autre espèce avec des doses orales allant jusqu'à environ 100 mg/kg par jour. Lorsque les doses orales étaient plus élevées, le foie a été identifié comme un organe cible potentiel, de même que les reins.

Une étude de cancérogenèse en administration orale, menée pendant deux ans sur des souris, n'a révélé ni néoplasmes ni autres anomalies pouvant être attribués au traitement appliqué à des posologies jusqu'à 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg par jour. Une étude de cancérogenèse, menée pendant deux ans sur des rats, a révélé une incidence accrue de tumeurs hépatiques parmi les rats mâles qui prenaient une dose maximale de 69 mg/kg par jour. Les altérations pouvant être associées à la prolifération de peroxysomes semblent être spécifiques à l'espèce étant donné qu'elles n'ont pas été observées dans les études de cancérogenèse sur les souris, les chiens ou les singes.

Au cours des études utilisant des fortes doses chez les singes, des troubles réfractifs de la rétine ont été observés aux doses plus élevées (effet non toxique à 50 mg/kg). Ces troubles étaient associés à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire et disparaissaient une fois que le médicament n'était plus administré. Ils n'étaient pas associés à des altérations histologiques.

Une série standard d'études in vitro et in vivo de génotoxicité n'a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène.

Aucun effet secondaire n'a été observé dans les études des fonctions de reproduction et de fertilité menées chez les rats ou les lapins.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Cellulose microcristalline (E460).

· Hydroxypropylcellulose (E463).

· Carboxyméthylamidon sodique.

· Dioxyde de silice colloïdale (E551).

· Talc (E553b).

· Stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.